Rôle du FXR dans la physiologie rénale et les maladies rénales

Résumé : LeLe récepteur farnésoïde X, également connu sous le nom de récepteur des acides biliaires, appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires (NR) de facteurs de transcription régulés par des ligands, qui remplit ses fonctions en régulant la transcription des gènes cibles. FXR est fortement exprimé dans le foie, l'intestin grêle,reinet la glande surrénale, maintenant l'homéostasie des acides biliaires, du glucose et des lipides en régulant un large éventail de gènes cibles. Il participe également à plusieurs processus physiopathologiques, tels queinflammation, réponses immunitaireset la fibrose. Le rein est un organe clé qui gère l’homéostasie de l’eau et des solutés pour l’ensemble du corps, et les lésions ou dysfonctionnements rénaux sont associés à une morbidité et une mortalité élevées. Dans le rein, le FXR joue un rôle important dans la réabsorption rénale de l'eau et on pense qu'il remplit des fonctions protectrices dans les maladies rénales aiguës et les maladies rénales chroniques, en particulier la maladie rénale diabétique. Dans cette revue, nous résumons les progrès récents dans la compréhension des aspects physiologiques etfonction physiopathologique du FXR dans le rein. 

Mots clés : Récepteur farnésoïde X ; physiologie rénale;maladie rénale aiguë; maladie rénale chronique

CLIQUEZ ICI POUR OBTENIR CISTANCHE POUR LE TRAITEMENT DE LA MRC

1. Introduction

Les récepteurs nucléaires constituent une superfamille de facteurs de transcription dépendants du ligand, avec des structures de domaine typiques et des séquences conservées. Il existe 48 membres de la superfamille des récepteurs nucléaires humains qui jouent un rôle crucial dans divers processus physiologiques et physiopathologiques, tels quehoméostasie, la reproduction, développement, métabolisme,obésité, diabète, hypertensionetcancer. Par conséquent, ils attirent toujours l’attention des scientifiques fondamentalistes, des cliniciens et de l’industrie pharmaceutique, et représentent jusqu’à présent 3 % de toutes les cibles de médicaments humains [1].

Le récepteur nucléaire farnésoïde X (FXR) a été isolé pour la première fois à partir d'une bibliothèque d'ADNc de foie de rat et nommé d'après sa faible activation via le farnésol supraphysiologique, un intermédiaire dans la voie de biosynthèse du mévalonate, en 1995 [2,3]. Par la suite, les acides biliaires ont été identifiés comme ligands endogènes du FXR et ont reçu un autre nom : récepteurs des acides biliaires. En tant que capteur d'acides biliaires, FXR est un modulateur clé de la circulation entérohépatique des acides biliaires, contrôlant la transcription des gènes régulateurs clés dans la synthèse des acides biliaires, la sécrétion biliaire des acides biliaires et le transport transintestinal des acides biliaires vers le foie via la circulation sanguine porte. FXR sert également de régulateur métabolique du métabolisme du glucose, des lipides et de l’énergie. En raison de ses fonctions principales dans le métabolisme des acides biliaires et des lipides, le FXR est considéré comme une cible médicamenteuse prometteuse pour le traitement des maladies hépatiques liées aux acides biliaires. En 2016, l'acide obéticholique (OCA), un agoniste hautement sélectif du FXR, a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (PBC), une maladie hépatique cholestatique chronique. Actuellement, les agonistes du FXR sont testés dans le cadre d'essais cliniques pour le traitement des troubles métaboliques etmaladies gastro-intestinales, y comprisdiabète de type 2(DT2),syndrome métaboliqueetStéatohépatite non alcoolique(NASH).

Le rein est un organe clé, gérant l’homéostasie de l’eau et des solutés pour l’ensemble du corps, et les lésions ou dysfonctionnements rénaux sont associés à une morbidité et une mortalité élevées. FXR présente une expression élevée dans les reins, mais on sait peu de choses sur son rôle dans les reins. Récemment, nous et d'autres groupes avons signalé que FXR participe à la réabsorption rénale de l'eau et est impliqué dans les maladies rénales, notamment les lésions rénales aiguës et les maladies rénales chroniques. Cette revue résume la structure et l'expression de FXR, avec un accent particulier sur les progrès récents de FXR dans la régulation de la physiologie rénale et des maladies rénales.

2. La structure et l'expression de FXR

Deux familles de protéines FXR ont été identifiées chez les animaux. Dérivés des gènes de la sous-famille 1 des récepteurs nucléaires, groupe H, membre (NR1H) 4 et NR1H5, ils sont nommés respectivement FXR et FXR. Du poisson aux humains, FXR est conservé au cours de l’évolution parmi les espèces. En raison de l’activation de deux promoteurs différents et de l’utilisation d’épissages alternatifs, le gène FXR code pour quatre isoformes (FXR 1‑4) [4,5]. Une étude récente a identifié quatre nouvelles variantes d'épissage (FXR 5–8) dans les hépatocytes humains, résultant d'événements de saut d'exon non détectés auparavant. Les rôles possibles de ces nouvelles isoformes dans le foie humain nécessitent des recherches plus approfondies [6]. Cependant, le gène codant FXR est un pseudogène chez l’homme et les primates [7]. FXR est fortement exprimé dans le foie, l’intestin, les reins et la glande surrénale, avec de faibles niveaux d’expression dans le tissu adipeux et le cœur. L'expression de FXR 1 à 4 dans différents tissus reste floue. En utilisant l'analyse par transfert de Southern, Zhang et al. ont découvert que FXR 1 à 4 de souris avait l'expression la plus élevée dans le foie et que les niveaux d'expression de chaque isoforme étaient similaires. De plus, FXR 1 et FXR 2 sont modérément exprimés dans l'iléon et la glande surrénale ; FXR 3 et FXR 4 sont fortement exprimés dans l'iléon et modérément exprimés dans le rein [8]. Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour analyser la distribution tissulaire des différentes isoformes de FXR à l'avenir afin d'aider à élucider leurs fonctions (Tableau 1).

Tableau 1. Isoformes FXR

FXR possède une structure de domaine typique d'un récepteur nucléaire (NR), comprenant un domaine N-terminal (NTD), un domaine de liaison à l'ADN (DBD), une région charnière et un domaine de liaison au ligand (LBD). Le domaine N-terminal (NTD) contient un domaine d'activation transcriptionnelle (AF1) indépendant du ligand qui peut interagir avec d'autres protéines corégulatrices telles que le coactivateur 1-alpha du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) (PGC1), la protéine de liaison E1A p300. (P300) et le co-répresseur du récepteur nucléaire 2 (NCOR2/SMRT) [9], et de nombreuses modifications post-traductionnelles (PTM), notamment la phosphorylation, la SUMOylation, la GlcNAcylation, l'acétylation et la méthylation, peuvent se produire dans cette région [10]. PGC-1 fonctionne comme un coactivateur transcriptionnel de FXR qui interagit directement avec FXR et améliore son activité de transactivation (11). La phosphorylation de FXR par la protéine kinase C favorise son activité transcriptionnelle [12]. La FXR O‑GlcNAcylation à S62 entraîne une augmentation de l’activité du FXR [13]. Certains coactivateurs ont une activité enzymatique intrinsèque et peuvent modifier eux-mêmes les NR. L'acétylation de FXR par P300 augmente sa stabilité mais réduit l'hétérodimérisation de FXR‑RXR, conduisant à une réduction de l'expression du gène cible de FXR [14]. Le domaine de liaison à l'ADN du doigt de zinc (DBD) est le domaine le plus conservé, contenant deux motifs en doigt de zinc qui reconnaissent des séquences d'ADN spécifiques (15). La région charnière flexible est un lien entre le DBD et le LBD, qui est également un site de régulation des PTM tels que le NTD [10]. Le domaine de liaison au ligand (LBD) est composé de 11 hélices et de quatre brins qui se replient en trois couches parallèles pour former un sandwich alpha-hélicoïdal. Ce pli forme une poche de liaison au ligand C-terminal hydrophobe (LBP) et AF-2. Le LBD peut se lier à des ligands et l'AF-2 peut recruter des coactivateurs [16-18]. Lorsque des ligands sont présents, FXR se lie à des séquences d'ADN spécifiques dans le promoteur des gènes cibles sous la forme d'un monomère ou d'un hétérodimère avec le récepteur du rétinoïde X (RXR), le partenaire commun des NR, pour réguler la transcription des gènes (19).

3. Les ligands de FXR

Les acides biliaires sont d’importants agonistes endogènes du FXR. L'acide cholique (CA) et l'acide chénodésoxycholique (CDCA) sont deux acides biliaires primaires synthétisés dans le foie. Les acides biliaires secondaires, l'acide lithocholique (LCA) et l'acide désoxycholique (DCA), sont générés à partir du CA et du CDCA. La puissance des acides biliaires dans l’activation du FXR est classée comme suit : CDCA > DCA > LCA > CA [20]. L'OCA est un dérivé semi-synthétique du CDCA, également connu sous le nom de 6‑éthyl‑CDCA et INT‑747, qui est le premier agoniste du FXR à entrer en recherche clinique [21]. Cependant, l’OCA entraîne des effets secondaires tels qu’un prurit dose-dépendant, qui peut conduire à l’arrêt du traitement chez environ 1 à 10 % des patients. L’EDP‑305 est un autre agoniste stéroïde du FXR étudié pour le traitement de la NASH et de la PBC [22]. Afin de réduire les effets secondaires et d’améliorer l’effet thérapeutique, des agonistes non stéroïdiens du FXR ont été progressivement synthétisés. Ceux-ci incluent GW4064 [23], Cilofexor [24], Tropifexor [25], Nidufexor [26] et d'autres [27-34]. Par conséquent, les agonistes du FXR sont activement utilisés pour traiter diverses maladies métaboliques en clinique [35] (Tableau 2).

Tableau 2. Essais cliniques sur les agonistes du FXR.

Certains acides biliaires sont considérés comme des antagonistes du FXR. Il a été rapporté que l’acide tauro‑‑muricolique (T‑‑MCA), un antagoniste endogène du FXR, inhibe l’activation du FXR [36]. Il a été rapporté que l'acide glycine‑‑muricolique (Gly‑MCA) inhibait la signalisation FXR exclusivement dans l'intestin, entraînant une diminution du taux de céramides sériques et intestinaux et une amélioration du dysfonctionnement métabolique chez les souris obèses [37]. L'acide ursodésoxycholique (UDCA) exerce des effets antagonistes de FXR-FXR sur le métabolisme des acides biliaires et des lipides dans l'obésité morbide, bien qu'il soit un agent thérapeutique couramment utilisé dans la maladie cholestatique du foie (38). Plus récemment, Brevini et al. ont découvert que l'UDCA réduit l'expression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) en inhibant l'activité du FXR, ce qui entraîne une sensibilité réduite à l'infection par le SRAS-CoV-2 (39). Par conséquent, les antagonistes du FXR sont également activement utilisés pour traiter plusieurs maladies en clinique (Tableau 3).

Tableau 3. Essais cliniques sur les antagonistes du FXR

4. La fonction générale de FXR

4.1. FXR et métabolisme des acides biliaires

FXR joue un rôle essentiel dans l’homéostasie des acides biliaires (46). FXR inhibe la synthèse des acides biliaires : dans le foie, FXR diminue l'expression du cytochrome P450 (CYP)7A1 et du CYP8A1, qui sont des enzymes limitant la biosynthèse des acides biliaires du cholestérol [47,48]. Dans les entérocytes intestinaux, FXR induit l'expression du facteur de croissance fibrotique 15 (FGF15 ; FGF19, l'orthologue humain du FGF15), qui voyage à travers la veine porte jusqu'au foie et active le complexe récepteur FGF 4 (FGFR4)/-Klotho, inhibant la transcription du CYP7A1 et du CYP8A1 (49). FXR réduit l'accumulation d'acide biliaire dans les hépatocytes et les entérocytes : dans le foie, FXR peut inhiber l'expression du polypeptide de cotransportage du Na+-taurocholate (NTCP) et des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) au niveau de la membrane sinusoïdale afin de réduire la réabsorption par les hépatocytes de acides biliaires dans la veine porte [50]. FXR favorise l'excrétion des acides biliaires dans la bile en activant les transporteurs à la surface de la membrane apicale, notamment la protéine associée à la multirésistance aux médicaments (MRP) 2/3 [51], la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) [52] et la multirésistance aux médicaments (MDR). )2/3 [53]. FXR favorise également l'efflux des acides biliaires dans la circulation sanguine en induisant l'expression de MRP4 et du transporteur de soluté organique (OST) /OST dans la membrane basolatérale (54). Dans l’intestin, FXR inhibe le transporteur apical des acides biliaires dépendant du sodium (ASBT) à la surface de la membrane apicale [55], réduisant ainsi la réabsorption des acides biliaires dans l’épithélium intestinal, régulant positivement la protéine liant les acides biliaires iléaux (IBABP) et favorisant sa mouvement de la membrane apicale vers la membrane basolatérale [56]. De plus, FXR favorise le transport des acides biliaires vers la veine porte et leur retour ultérieur vers le foie via une régulation positive de l'expression de l'OST et de l'OST sur la surface de la membrane basolatérale de l'entérocyte (57).

4.2. FXR et métabolisme du glucose

FXR joue divers rôles dans le métabolisme du glucose. L'activation de FXR augmente la synthèse du glycogène en inhibant l'expression du gène de la glycogène synthase kinase‑3 bêta (GSK3), qui phosphoryle puis inactive la glycogène synthase [58,59], réduit la glycolyse en supprimant l'activité transcriptionnelle de ChREBP [60] et diminue l'expression. de plusieurs gènes gluconéogènes, notamment la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) et la glucose 6‑phosphatase (G‑6‑Pase) [58,61], entraînant une diminution de la gluconéogenèse et de la glycémie. Cependant, plusieurs études ont montré que les antagonistes du FXR présentaient un effet bénéfique sur le métabolisme du glucose chez les souris DT2, bien que le mécanisme exact reste flou (62). De plus, FXR augmente la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose dans les îlots [63] en induisant l'expression du facteur de transcription régulé par le glucose Krueppel-like factor 11 (KLF11) [64], de l'adénylyl cyclase 8 (ADCY8) [65] et du potentiel de récepteur transitoire. canal ankyrine 1 (TRPA1) [66].

4.3. FXR et métabolisme lipidique

FXR réduit le taux plasmatique de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) [67] en induisant l'internalisation et la dégradation de la particule LDL [68]. De plus, il a été constaté que les souris knock-out FXR présentaient un taux plasmatique élevé de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) en raison de l'expression réduite du gène de transport inverse du cholestérol, du membre 1 du récepteur scavenger de classe B (SCARB1) et de la cassette de liaison à l'ATP (ABC). ) les transporteurs G5 (ABCG5) et G8 (ABCG8), qui facilitent l'élimination du HDL-C du sang [69,70].

Enfin, FXR peut également réduire l’accumulation de cholestérol dans les hépatocytes et les cellules épithéliales rénales. Ceci peut être réalisé en diminuant la synthèse du cholestérol via l'inhibition de l'expression de la protéine 2 de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP-2) et de la ‑Hydroxy ‑méthylglutaryl‑CoA (HMG‑CoA) [71] et en favorisant l'efflux de cholestérol via l'augmentation de l'expression de Transporteur de cassette de liaison ATPA1 (ABCA1) [72]. D’autre part, FXR a réduit l’accumulation de triglycérides hépatiques et rénaux ainsi que les taux plasmatiques de triglycérides dans les modèles de résistance à l’insuline, tels que les souris ob/ob et KK-Ay [59], en réduisant l’expression de l’acide gras synthase (FAS) et de l’acétyl CoA carboxylase. (ACC). Ceci a été réalisé en inhibant SREBP-1c et la protéine de liaison aux éléments de réponse aux glucides (ChREBP) [73-75], favorisant la clairance des triglycérides en augmentant l'oxydation des acides gras via l'axe PPAR/-carnitine palmitoyltransférase I (CPT1) [76,77] et réduire l'absorption des acides gras en réduisant l'expression du CD36 (78). Dans les adipocytes, FXR induit un blanchiment du tissu adipeux brun (BAT), se traduisant par de grosses gouttelettes lipidiques intracellulaires et un dépôt de collagène extracellulaire résultant de l'activation de l'expression de la stéaroyl-coenzyme A désaturase (SCD) via l'activation du PPAR [79–82] (Figure 1).

Figure 1. La fonction générale de FXR. ㊉ indique une stimulation ; ㊀ indique une inhibition

Service de soutien :

E-mail :wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tél :+86 15292862950

Boutique:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop