Rôle des biomarqueurs de stress rénal urinaire pour la reconnaissance précoce des lésions rénales aiguës subcliniques chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 Ⅲ

4. Discussion

Lors de leur admission à l'hôpital, une grande partie des patients présentaient des signes subcliniques dedysfonctionnements rénauxça n'a pas encore été le casconstitue AKI. Au cours des jours suivants, l'AKI est devenue une complication courante chez nos patients, touchant 49 % des patients hospitalisés. Cette fréquence était similaire à celle observée dans des études précédentes, rapportant une AKI chez 50 % des patients atteints de COVID-19 en USI [2]. Nous avons constaté que [TIMP-2] × [IGFBP7] supérieur ou égal à 0,2 (ng/mL)2/1 000 était un facteur de risque d'IRA. De plus, l'analyse de survie a indiqué que le délai d'obtention de l'AKI était significativement plus court chez les individus ayant un [TIMP-2] × [IGFBP7] plus élevé. À notre connaissance, peu d'études ont examiné les performances des biomarqueurs pour prédire l'apparition de l'AKI chez les patients gravement malades atteints de COVID-19. Une petite étude a rapporté que les patients atteints d'AKI associée au COVID-19-et des taux élevés de [TIMP-2] × [IGFBP7] étaient plus susceptibles de progresser vers un traitement de remplacement rénal que ceux atteints d'AKI mais avec un faible [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Nos résultats sont conformes aux rapports précédents, décrivant des niveaux élevés de [TIMP-2] × [IGFBP7] comme prédicteurs d'effets indésirables dans diverses conditions cliniques, par exemple le décès, la dialyse ou la progression vers une IRA sévère chez les patients présentant un choc septique. [17] ; AKI chez les patients après une intervention chirurgicale majeure [18] ; risque imminent d'IRA chez les patients gravement malades [7] ; et AKI chez les patients traités au platine en réanimation [19]. Le mécanisme proposé est qu'aprèsdégâts initiaux, IGFBP7 et TIMP-2 sont exprimés dans les cellules tubulaires. IGFBP7 augmente directement l'expression de p53 et p21, et TIMP-2 stimule l'expression de p27, conduisant à un arrêt transitoire du cycle cellulaire G1, empêchant la division des cellules endommagées [5]. Ainsi, puisque l’arrêt du cycle cellulaire G1 est une réponse courante aux dommages tubulaires, ces biomarqueurs pourraient mieux refléter les dommages quelle que soit leur étiologie. TIMP-2 est à la fois exprimé et sécrété préférentiellement par les cellules d'origine du tubule distal, tandis que IGFBP7 est également exprimé dans tous les types de cellules tubulaires mais sécrété préférentiellement par les cellules d'origine du tubule proximal. Dans le tissu rénal humain, une forte coloration de l'IGFBP7 a été observée dans la région de la bordure luminale en brosse d'un sous-ensemble de cellules des tubules proximaux, et une coloration TIMP-2 intracellulaire dans les tubules distaux (20). Le [TIMP-2] × [IGFBP7] urinaire induit par l'AKI a également été attribué à une filtration accrue, une diminution de la réabsorption tubulaire et une fuite urinaire des cellules du tubule proximal des deux molécules [21].

COMBIEN DE TEMPS FAUT-IL POUR CISTANCHE FONCTIONNE?

La combinaison de [TIMP-2] × [IGFBP7] a obtenu les meilleures performances pourPrédiction AKIà des valeurs supérieures à 0,2 (ng/mL)2/1000. Ce seuil était basé sur le comportement global des biomarqueurs chez les patients étudiés ici. Cependant, différents seuils pour ces biomarqueurs ont été rapportés dans d'autres études, de sorte que des groupes spécifiques de patients peuvent nécessiter l'identification de valeurs seuil optimales en fonction de leurs valeurs respectives d'ASC, de sensibilité, de spécificité, de VPP, de VPN et d'exactitude. Les valeurs seuils peuvent être affectées par la gravité de l’AKI. Autrement dit, des seuils plus élevés peuvent être trouvés chez les patients atteints d'IRA.étapes 2 et 3, et des seuils plus bas peuvent être trouvés chez les patients présentantAKI étape 1ouAKI subclinique.De plus, l’AKI est un syndrome complexe impliquant une série de voies cellulaires et moléculaires complexes, et les différents seuils peuvent refléter des différences mécanistiques entre les différentes étiologies de l’AKI [5]. On pense que les mécanismes physiopathologiques de l'AKI dans le COVID-19 sont multifactoriels, notamment des réponses immunitaires et inflammatoires systémiques induites par une infection virale, une hypoxie tissulaire systémique, une perfusion rénale réduite, des lésions endothéliales et une infection épithéliale directe par le SRAS-CoV. -2 [22].

Dans notre cohorte, le délai d'apparition de l'AKI était significativement plus court chez les individus avec NGAL supérieur ou égal à 45 ng/mL que chez ceux avec<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Contrairement à nos résultats, une étude de cohorte récente a révélé qu'un NGAL urinaire > 150 ng/mL prédisait le diagnostic, la durée et la gravité de l'IRA et des lésions tubulaires aiguës, ainsi que l'hospitalisation, la dialyse, le choc et le décès chez les patients atteints de COVID aigu. -19 [24]. Des résultats contrastés peuvent s’expliquer par le fait que certains patients de cette étude souffraient probablement d’AKI au moment du prélèvement des échantillons urinaires, alors que nous n’avons inclus que les patients sans AKI au moment du prélèvement des échantillons d’urine. Par conséquent, la valeur médiane de NGAL dans le groupe AKI (50,2 ng/mL) et le seuil sélectionné (45 ng/mL) étaient bien inférieurs chez nos patients car ils présentaient une AKI subclinique. De plus, il n'est pas clair si une proportion plus élevée de leurs patients présentaient une AKI de stade 2 ou 3, alors que la plupart de nos patients ont développé une AKI de stade 1 les jours suivants. Ceci est pertinent car cette étude a également signalé une corrélation entre les niveaux urinaires de NGAL et la gravité de l'AKI. Dans une autre étude récente, NGAL s'est également avérée être un facteur de risque indépendant d'AKI chez les patients atteints de COVID-19, mais cette étude incluait également certains patients qui souffraient déjà d'AKI au moment du prélèvement des échantillons d'urine (25). Ainsi, nous suggérons que chez les patients atteints de COVID-19, des valeurs seuils NGAL plus élevées semblent être utiles pour prédire la progression de l'AKI, mais pas l'apparition de l'AKI. Cependant, étant donné que le nombre de patients dans notre étude était effectivement faible, nous ne rejeterions pas la possible valeur prédictive indépendante de la NGAL qui aurait peut-être pu être révélée par l'ajout d'un plus grand nombre de patients. Quelles que soient les valeurs seuils sélectionnées, nos résultats sont conformes à une étude qui a rapporté des taux de NGAL significativement plus élevés chez des patients atteints de COVID-19 sans signe d'AKI à la présentation et qui ont ensuite développé des stades 1 à 3 d'AKI dans les sept jours suivant leur admission, par rapport à ceux qui n'ont pas développé d'AKI [26]. Contrairement à nos résultats, le NGAL urinaire, mais pas [TIMP-2] × [IGFBP7], a prédit indépendamment l'AKI dans une cohorte de patients cirrhotiques décompensés, suggérant que différents biomarqueurs devraient être utilisés dans différents groupes de patients [27] .

L'analyse de survie a indiqué que la mortalité était plus fréquente chez les patients ayant développé une AKI persistante pendant l'hospitalisation. Le concept selon lequel le temps doit également être pris en compte dans la description de l'IRA et pas seulement sa gravité a été démontré dans une étude rapportant que la durée de l'IRA après une intervention chirurgicale était associée de manière indépendante à la mortalité hospitalière après ajustement en fonction de la gravité de la maladie [28]. L’AKI transitoire peut refléter une réduction temporaire de la fonction rénale sans dommage structurel, tandis que l’AKI persistant refléterait une atteinte tubulaire structurelle [29]. Sur la base de ces observations, l'AKI persistante est devenue un critère d'évaluation pertinent dans les études ultérieures et a été systématiquement associée à la mortalité (30).

Étant donné que nous avons étudié des patients ayant une fonction rénale normale au départ, les conclusions de cette étude pourraient ne pas s'appliquer aux patients présentant une insuffisance fonctionnelle rénale aiguë ou chronique. C’est malheureusement l’inconvénient des biomarqueurs rénaux, qui fournissent une excellente prédiction de l’évolution de l’AKI chez les patients ayant des reins auparavant intacts, mais ont une valeur limitée chez les patients atteints d’une maladie rénale préexistante. L'utilisation de biomarqueurs présente certaines limites et il convient de considérer que leur valeur pour la prédiction de l'AKI est limitée aux patients gravement malades. Lorsqu'il est utilisé chez des patients à faible risque, le taux de faux positifs peut augmenter. Lorsqu'il est utilisé avant qu'une exposition nocive ne se produise, le test ne permettra pas de prévoir l'AKI. De même, le test peut ne pas rester positif longtemps après une blessure [3]. Si des résultats positifs sont obtenus, le test doit être interprété en fonction d’autres facteurs cliniques et une consultation en néphrologie doit être envisagée. Lorsqu'elles sont utilisées correctement, les interventions guidées par biomarqueurs sont utiles dans la prévention de l'AKI. Cela a été démontré dans un essai clinique incluant des patients à haut risque, définis comme un [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 urinaire subissant une chirurgie cardiaque. Dans cette étude, la mise en œuvre des lignes directrices KDIGO, consistant en l'optimisation de l'état volémique et de l'hémodynamique, en évitant les médicaments néphrotoxiques etprévention de l'hyperglycémie, a entraîné une réduction du risque absolu de 16,6 % de l'incidence de l'IRA par rapport aux soins standards [31].

Une limite importante de notre étude était la petite taille de l’échantillon. Une autre limite de l’étude était que les patients dont les dossiers cliniques étaient incomplets ou ceux qui avaient été transférés vers d’autres hôpitaux en raison du manque de lits en soins intensifs n’étaient pas inclus dans l’étude, ce qui pourrait représenter un biais de sélection. Considérant que les définitions standardisées de l'AKI sont basées sur la sCr et le débit urinaire [32], l'inaccessibilité aux dossiers infirmiers limités aux zones COVID-19 représente une limitation importante de l'étude car le débit urinaire n'a pas été utilisé pour le diagnostic de l'AKI. , et la sCr n'a pas été ajustée en fonction de l'équilibre hydrique. Il convient de mentionner que les deux groupes avaient des valeurs médianes similaires de sCr de base, mais nous pensons que les différences entre les groupes pourraient s'expliquer par le fait que dans le groupe AKI, les valeurs de sCr étaient plus dispersées, les écarts interquartiles étaient plus larges et les individus étaient plus âgés. Les patients atteints d'AKI présentaient des taux d'urée plus élevés, mais nous ne pouvions pas exclure une déplétion volémique dans ce groupe. L’absence de mesures de base de la sCr préhospitalières constituait également une limite de l’étude, car les valeurs de base de la sCr constituaient une estimation. Une limite supplémentaire de l'étude était que notre étude a été menée dans un centre national de référence pour les maladies respiratoires recevant de manière disproportionnée plus de patients atteints de COVID grave-19, ce qui représente une source potentielle de biais de référence.

5. Conclusions

Des valeurs élevées de [TIMP-2] × [IGFBP7] urinaires étaient des facteurs de risque d'AKI et l'AKI persistante était un facteur de risque de mortalité. Ces biomarqueurs, ainsi que les informations cliniques, ont été utiles pour l'identification de l'AKI subclinique chez les patients COVID-19 gravement malades. Le rôle de biomarqueurs supplémentaires et de leurs combinaisons possibles pour la détection précoce de l'AKI chez les patients COVID-19 gravement malades reste à explorer dans le cadre d'essais cliniques à grande échelle. Les causes évitables d’AKI devraient être réduites.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, GC-A. ; méthodologie, LF-H.; logiciel, RO-O.; validation, MC-L.; analyse formelle, IL-R.; enquête, NC-D.; ressources, AP-P.; conservation des données, MG-N.; rédaction-préparation de projet original, CA-dlB et PF-C.; rédaction-révision et révision, CA-dlB ; visualisation, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB et S.Á.-R.; supervision, PMDR-E.; administration de projet, GC-A.; acquisition de financement, S.Á.-R. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit. Financement : Ce travail a été soutenu par des fonds du gouvernement mexicain (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Déclaration du comité d'examen institutionnel : l'étude a été menée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Institut national des maladies respiratoires (approbation n° C26-20 ; 21 mai 2020). Déclaration de consentement éclairé : un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l'étude. Déclaration de disponibilité des données : toutes les données générées et analysées au cours de cette étude ont été incluses dans un fichier de matériaux supplémentaires (données brutes du fichier S1). Conflits d'intérêts : Les auteurs déclarent qu'il n'y a aucun conflit d'intérêts

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