Sécurité de l'extrait aqueux de tiges de Cistanche Tubulosa en tant que nouvel aliment conformément à la réglementation

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Groupe scientifique NDA de l'EFSA (Groupe scientifique de l'EFSA sur la nutrition, les nouveaux aliments et les allergènes alimentaires), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, € Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann et Helle Katrine Knutsen

Résumé

Suite à une demande de la Commission européenne, le groupe scientifique de l'EFSA sur la nutrition, les nouveaux aliments et les allergènes alimentaires (NDA) a été invité à rendre un avis sur l'extrait aqueux deCistanchetubuleuxen tant que nouvel aliment (NF) pour son utilisation dans les compléments alimentaires (FS) et les aliments destinés à des fins médicales spéciales (FSMP). La population cible est la population adulte générale à l'exclusion des femmes enceintes et allaitantes. Le demandeur propose une dose journalière maximale de 2 g pour les FS et un niveau d'utilisation maximal de 10 % pour les FSMP. Les composants caractéristiques de l'extrait sontphényléthanoïdeglycosides(au moins 70 % du FN), en particulier,échinacoside(25 à 45 % du FN). Le NF a été autorisé comme médicament délivré sur ordonnance en Chine en 2005 pour le traitement de la démence vasculaire. Le groupe note qu'une analyse intégrée de trois études portant sur 1 076 patients atteints de démence vasculaire et traités avec le NF proposé à une dose quotidienne de 1 800 mg, a rapporté que 12 événements indésirables (EI) ont été classés comme étant « certainement », « probablement » ou « éventuellement liés à l'exposition au NF. Deux de ces EI ont été classés comme graves (hémorragie cérébrale et épilepsie). Le groupe scientifique considère que les effets indésirables signalés soulèvent des problèmes de sécurité. Le groupe note également les limites des études toxicologiques fournies, en particulier la non-conformité avec l'approche de l'EFSA sur la stratégie de test de génotoxicité et la non-conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et les documents d'orientation respectifs de l'OCDE sur la toxicité à doses répétées études. Au vu des effets indésirables dans les études sur l'homme, le groupe scientifique considère que des études toxicologiques supplémentaires, suivant les directives d'essai, ne seraient pas en mesure de surmonter les préoccupations soulevées par les études sur l'homme. Le groupe scientifique conclut que l'innocuité du NF n'a pas été établie.

Mots clés:Nouveaux aliments,Cistanche tubulosa, glycosides phényléthanoïdes,échinacoside, complément alimentaire, aliments destinés à des fins médicales spéciales

1. Introduction

1.1. Contexte et termes de référence fournis par la Commission européenne

Le 1er octobre 2019, la société Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. a présenté une demande à la Commission européenne conformément à l'article 10 du règlement (UE) 2015/22831 afin d'autoriser la mise sur le marché de l'Union deCistanche(C.) tubuleuxextrait en tant que nouvel aliment (NF). La demande demande d'autoriser l'utilisation de l'extrait de C. tubulosa dans les compléments alimentaires et les aliments destinés à des fins médicales spéciales. Le demandeur a également demandé la protection des données en vertu de l'article 26 du règlement (UE) 2015/2283. Conformément à l'article 10, paragraphe 3, du règlement (UE) 2015/2283, la Commission européenne demande à l'Autorité européenne de sécurité des aliments de fournir un avis scientifique sur l'extrait de C. tubulosa en tant que NF. En outre, l'Autorité européenne de sécurité des aliments est invitée à inclure dans son avis scientifique une déclaration indiquant si, et dans l'affirmative dans quelle mesure, les données exclusives pour lesquelles le demandeur demande la protection des données ont été utilisées pour élaborer l'avis conformément à la exigences de l'article 26, paragraphe 2, point c), du règlement (UE) 2015/2283.

2. Données et méthodologies

2.1. Données

L'évaluation de la sécurité de cette NF est basée sur les données fournies dans la demande.

Les exigences administratives et scientifiques pour les demandes NF visées à l'article 10 du règlement (UE) 2015/2283 sont listées dans le règlement d'exécution (UE) 2017/24691 de la Commission.

Un format commun et structuré pour la présentation des demandes NF est décrit dans le Guide de l'EFSA sur la préparation et la présentation d'une demande NF (EFSA NDA Panel, 2016). Comme indiqué dans ce guide, il est du devoir du demandeur de fournir toutes les données scientifiques disponibles (propriétaires, confidentielles et publiées) (y compris les données favorables et non favorables) qui sont pertinentes pour la sécurité de la NF.

Cette demande NF comporte une demande de protection des données propriétaires conformément à l'article 26 du règlement (UE) 2015/2283. Les données demandées par le demandeur à protéger comprennent toutes les études toxicologiques et humaines de cette demande.

2.2. Méthodologies

L'évaluation suit la méthodologie définie dans les orientations de l'EFSA sur les applications NF (groupe scientifique NDA de l'EFSA, 2016) et les principes décrits dans les documents d'orientation existants pertinents du comité scientifique de l'EFSA. Les dispositions juridiques relatives à l'évaluation sont définies à l'article 11 du règlement (UE) 2015/2283 et à l'article 7 du règlement d'exécution (UE) 2017/2469 de la Commission.

Cette évaluation porte uniquement sur les risques pouvant être associés à la consommation du NF dans les conditions d'utilisation proposées et ne constitue pas une évaluation de l'efficacité du NF au regard d'un quelconque bénéfice revendiqué.

3. Évaluation

3.1. Introduction

Le NF objet de la demande est un extrait aqueux des tiges de C. tubulosa cultivées en Chine. Il contient au moins 70 %phényléthanoïdeglycosides. Le NF est destiné à être utilisé comme ingrédient dans les compléments alimentaires et les aliments destinés à des fins médicales spéciales. La population cible est la population adulte générale à l'exclusion des femmes enceintes et allaitantes.

3.2. Identité de la FN

Le NF est un extrait aqueux obtenu à partir des tiges séchées deCistanchetubuleux(Schenk)Wight.

3.3. Processus de production

La culture de C. tubulosa nécessite d'abord la culture de la plante hôte Tamarix Chinensis qui est ensuite inoculée avec la plante parasite C. tubulosa. Après la récolte de C. tubulosa, les tiges sont lavées, coupées en tranches et séchées. Le processus de production du NF comprend des étapes d'extraction à l'eau, de concentration, de précipitation à l'éthanol et de séchage par atomisation.

3.4. Données de composition

Selon des analyses approximatives de deux lots, le NF contient environ 93 g de glucides dont environ 1,3 g de fibres, 1,5 g de protéines, 1,3 g de lipides, 3,2 g d'humidité et 0,2 g de cendres pour 100 g. Le principal composant de l'extrait est un groupe dephényléthanoïdeglycosides(au moins 70 % du FN) et en particulieréchinacoside(25 à 45 % du FN). En plus deéchinacoside, autreglycosides phényléthanoïdesidentifiés dans la NF sont 20 -acetylacteoside, actéoside, campneoside I, campneoside II, cistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, crenatoside, decaffeoylacteoside,échinacoside, isoacteoside, Rhodiola side, syringalide A 30 -aL-rhamnopyranoside et tubuloside A.

Le demandeur a fourni les résultats de sept lots qui présentaient des teneurs enphényléthanoïdeglycosidesetéchinacosidevariant entre 73,5 % et 79,8 % et 31,9 % et 38,9 %, respectivement.

Ces sept lots ont également été analysés pour les résidus de solvants, les métaux lourds et les paramètres microbiologiques. Des tests supplémentaires sur certains lots de la matière première ainsi que sur le NF ont été effectués pour les pesticides et les aflatoxines.

3.4.1. La stabilité

Le demandeur a effectué un test de stabilité de 48-mois (25 degrés/RH 60 %) et un test de stabilité accéléré de 6-mois (40 degrés/RH 75 %) sur six lots. Au terme des 48 mois, lephényléthanoïdeglycosidesetéchinacosidevariait entre 70,1 % et 79,1 % et 30,1 % et 37,1 %, respectivement. À la fin des 6 mois dans des conditions de stockage accélérées, les plages étaient respectivement de 71,3 à 75,3 % et de 28,0 à 35,1 %.

3.5. Caractéristiques

Les spécifications de la NF telles que proposées par le demandeur sont indiquées dans le tableau 1.

Le groupe note le paramètre de spécification « benzène », qui est génotoxique et cancérigène.

3.6. Historique d'utilisation de la NF et/ou de sa source

3.6.1. Historique d'utilisation de la source

Selon le demandeur, la plante est utilisée depuis longtemps en Asie, notamment dans la médecine traditionnelle chinoise. Le demandeur a également fourni des renseignements selon lesquels la racine de C. tubulosa est utilisée comme l'un des « médicaments et produits de santé » au Canada (Santé Canada, 2019).

3.6.2. Historique d'utilisation de la NF

Selon le demandeur, l'extrait est autorisé à Taïwan pour un usage alimentaire avec une dose quotidienne maximale de 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché en tant que médicament délivré sur ordonnance en Chine en 2005 pour le traitement de la démence vasculaire.

3.7. Utilisations et niveaux d'utilisation proposés et apport prévu

3.7.1. Population cible

La population cible proposée par le demandeur est la population adulte générale à l'exclusion des femmes enceintes et allaitantes. Les « données insuffisantes » pour ces sous-groupes de population ont motivé leur exclusion.

3.7.2. Utilisations proposées et niveaux d'utilisation

Le demandeur propose l'utilisation de la NF pour les compléments alimentaires à une dose d'emploi de 2 g/jour et pour les denrées destinées à des fins médicales spéciales (FSMP) à 100 g/kg d'aliment. Aucune dose journalière maximale de NF n'a été proposée pour les FSMP.

3.8. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME)

Une recherche documentaire effectuée par le demandeur a identifié sept études publiées dans sept articles liés à l'ADME et aux extraits de tige de C. tubulosa. Ces études comprenaient des informations sur des modèles in vitro (Li et al., 2016a, 2017) pour étudier les métabolites deéchinacoside, cistanoside, actéoside et isoacteosideéchinacoside, et des modèles de rats (Jia et al., 2006 ; Wang et al., 2009 ; Cui et al., 2016 ; Li et al., 2016a,b ; Qi et al., 2013) pour étudier la biodisponibilité, la distribution, le métabolisme , et l'élimination de certainsphényléthanoïdeglycosidestel queéchinacoside, l'actéoside et l'isoactéoside.

3.9. Information nutritionnelle

Compte tenu des analyses approximatives fournies à la section 3.4 (Données sur la composition), le groupe considère que la consommation de 2 g de NF par jour n'est pas désavantageuse sur le plan nutritionnel.

3.10. Informations toxicologiques

Le demandeur a fourni plusieurs études toxicologiques, selon le demandeur, toutes ont été réalisées avec le NF, mais cela n'est pas prouvé par les informations contenues dans les rapports d'étude.

La génotoxicité a été étudiée dans quatre tests de mutation bactérienne inverse (Centre provincial du Hunan pour le contrôle et la prévention des maladies, 2005 ; Centre de développement pour la biotechnologie, 2008a ; Centre provincial du Hubei pour le contrôle et la prévention des maladies, 2010a ; Liao et al., 2018), dans un test sur test d'aberration chromosomique in vitro (Liao et al., 2018) et dans deux tests in vivo du micronoyau de souris (Centre de développement pour la biotechnologie, 2008b; Centre provincial de contrôle et de prévention des maladies du Hubei, 2010b).

En ce qui concerne les tests sur les animaux, le demandeur a fourni une étude aiguë chez la souris (Centre provincial de contrôle et de prévention des maladies du Hubei, 2010b), deux études de toxicité subaiguë chez le rat (Centre provincial de contrôle et de prévention des maladies du Hunan, 2005 ; Liao et al., 2018) , une étude de toxicité subchronique chez le rat (Hubei Provincial Center For Disease Control and Prevention, 2010b) et des études de 6-mois chez le rat et le chien visant à étudier la toxicité chronique et la cancérogénicité (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a,b. )

Le groupe note que la stratégie de test de génotoxicité n'est pas conforme au guide de l'EFSA qui demande une approche à plusieurs niveaux pour traiter la génotoxicité dans la première étape avec un test de mutation bactérienne inverse et un test du micronoyau in vitro (Comité scientifique de l'EFSA, 2011). Le groupe considère également que les études de toxicité aiguë ne sont pas pertinentes pour l'évaluation de la sécurité des NF. De plus, aucune des études de toxicité à doses répétées n'est conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et aux documents d'orientation respectifs de l'OCDE. Cela s'applique également à l'étude de toxicité subchronique qui n'a pas été suffisamment décrite en huit pages dans un rapport non publié du Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention (2010b).

3.10.1. Données humaines

Le demandeur a présenté quatre études humaines menées avec le NF résumées dans le tableau 2.

Un article a été fourni sur un essai ouvert non contrôlé avec 18 patients souffrant de la maladie d'Alzheimer modérée traités avec deux capsules de 300 mg de NF trois fois par jour (dose quotidienne totale de 1 800 mg) pendant 48 semaines (Guo et al., 2013). Les critères d'évaluation pertinents pour l'innocuité étaient les signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et poids corporel) ; paramètres hématologiques (numération totale et différentielle des globules blancs, hémoglobine, numération des globules rouges et numération plaquettaire) et chimie du sang, électrocardiographie (ECG); et les événements indésirables (EI). Aux semaines 24, 36 et 48, la pression artérielle diastolique était statistiquement significativement inférieure de 6 à 7 mm Hg par rapport à la semaine 0. Un patient a signalé des nausées après 8 semaines et un patient a eu des hallucinations au début de l'étude et une récidive à la semaine 12. Un et trois patients ont présenté une augmentation (chiffres non fournis) de l'alanine aminotransférase (ALT) à la semaine 24 et à la semaine 48, respectivement. Tous les EI ont été signalés comme étant légers par les auteurs. Le groupe scientifique prend note de la conception de l'étude non contrôlée et considère qu'aucune conclusion ne peut être tirée quant à savoir si les effets indésirables rapportés étaient ou non liés de manière causale au traitement.

De plus, le demandeur a également fourni une analyse intégrée des données de sécurité de trois essais cliniques (phases II, III et IV) chez des patients souffrant de démence vasculaire (Sinphar, 2011). Ce rapport a analysé les EI signalés dans ces trois essais d'une durée de 3- mois. Elle portait sur les données de tolérance de 1 076 patients ayant reçu le NF à la dose quotidienne de 1 800 mg dans ces trois essais en comparaison avec les données de tolérance de 229 patients (groupe comparateur) traités avec 6 mg par jour de mésylates d'ergoloïde (un mélange de trois alcaloïdes de l'ergot de seigle) dans les deux essais contrôlés (c'est-à-dire les essais de phase II et de phase III).

Au cours de ces trois études, 46 sujets ont présenté 49 EI. Le taux d'occurrence des EI était de 3,72 % (n=40) pour le groupe NF et de 3,93 % (n=9) pour le groupe de comparaison. Six des huit EI au total classés comme « sévères » sont survenus dans le groupe NF, ce qui représente un taux d'occurrence similaire pour les deux groupes. Parmi les 40 EI signalés pour le groupe NF, les investigateurs principaux de l'étude ont considéré qu'un était considéré comme « définitivement lié » à la NF (gastrite de degré modéré), trois EI étaient considérés comme « probablement liés » à la NF (constipation d'intensité modérée degré, épilepsie ou degré sévère et somnolence légère) et huit EI ont été classés comme « possiblement liés » à la NF (hémorragie cérébrale de degré grave, ulcère hémorragique gastrique et léthargie de degré modéré, deux fois constipation, chacun une fois étourdissements, fatigue et somnolence de degré léger). Le taux d'occurrence des EI considérés comme définitivement, probablement ou possiblement liés au traitement avec le NF était d'environ 1,1 %. Selon les auteurs de cette analyse intégrée, l'extrait de tige de C. tubulosa est apparu « raisonnablement sûr » pour la population étudiée, c'est-à-dire les patients souffrant de démence vasculaire. Ce rapport faisait également référence à un rapport périodique de mise à jour de l'innocuité de 5- ans pour l'article autorisé en tant que médicament sur ordonnance en Chine pour le traitement de la démence vasculaire, indiquant que pour les 844 patients traités depuis l'autorisation de mise sur le marché en 2005, aucun EI n'a été signalé. été signalé.

4. Discussion

Le groupe note qu'une analyse intégrée de trois études humaines a porté sur 1 076 patients atteints de démence vasculaire traités avec le NF proposé à une dose quotidienne de 1 800 mg. Le groupe note également que l'approche d'évaluation de la sécurité chez l'homme et la conception des études sur l'homme (en particulier l'utilisation d'un médicament approuvé comme comparateur dans les études de phase II et de phase III) ont suivi l'approche générale adoptée pour le développement clinique d'un médicament, plutôt qu'un nouvel aliment. L'utilisation d'un médicament comme comparateur au lieu d'un contrôle placebo limite les conclusions qui peuvent être tirées de telles études pour l'évaluation de la sécurité d'un FN. Alors que le but de l'évaluation de l'innocuité d'un médicament est de soutenir l'évaluation des risques et des avantages pour un groupe de patients spécifique, les essais contrôlés randomisés sur l'homme qui traitent de l'innocuité des NF devraient plutôt utiliser un contrôle placebo et idéalement la population générale.

Contrairement aux considérations faites par le demandeur dans les analyses intégrées des trois essais avec des patients souffrant de démence vasculaire et qui considéraient que l'article était sans danger pour ces patients, le groupe scientifique évalue la sécurité du NF pour la population adulte générale sans prendre en compte les avantages potentiels. Le comité note la survenue de 12 EI (1,1 %) dans trois études portant sur 1 076 sujets qui ont été jugés par l'investigateur principal de l'étude comme étant « certainement », « probablement » ou « possiblement liés » au traitement par la NF. Deux de ces EI ont été classés comme graves (hémorragie cérébrale et épilepsie).

Le groupe scientifique considère que les effets indésirables signalés soulèvent des problèmes de sécurité. Le groupe note également les limites des études toxicologiques fournies, en particulier la non-conformité avec les orientations de l'EFSA sur la stratégie de test de génotoxicité et la non-conformité avec les BPL et les documents d'orientation respectifs de l'OCDE sur les études de toxicité à doses répétées. Au vu des effets indésirables dans les études sur l'homme, le groupe scientifique considère que des études toxicologiques supplémentaires, suivant les directives d'essai, ne seraient pas en mesure de surmonter les préoccupations soulevées par les études sur l'homme.

5. Conclusions

Le groupe scientifique conclut que l'innocuité du NF n'a pas été établie.

6. Des mesures ont été prises par l'EFSA

1) Le 29/05/2020, l'EFSA a reçu une lettre de la Commission européenne demandant un avis scientifique sur la sécurité de l'extrait aqueux deCistanchetubuleuxtiges, Réf. Arès (2020) 2872765 – 03/06/2020.

2) Le 29/05/2020, une demande valable sur extrait aqueux deCistanchetubuleuxstems, qui a été soumis par le nom de la société, a été mis à la disposition de l'EFSA par la Commission européenne via le portail de soumission électronique de la Commission (NF2019/1318) et la procédure d'évaluation scientifique a été lancée.

3) Lors de sa réunion du 24 novembre 2020, le groupe scientifique NDA, après avoir évalué les données, a adopté un avis scientifique sur la sécurité de l'extrait aqueux deCistanche tubuleuxest une NF au sens du règlement (UE) 2015/2283.

De : ' Sécurité de l'extrait aqueux deCistanche tubuleuxstems' par Dominique Turck, et al

---Journal de l'EFSA 2021 ;19(1):6346

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Abréviations

Absorption, distribution, métabolisme et excrétion de l'ADME

Événements indésirables EI

ALT alanine aminotransférase

Unités formatrices de colonies d'UFC

Électrocardiographie ECG

Compléments alimentaires FS

Aliments FSMP destinés à des fins médicales spéciales

GC chromatographie en phase gazeuse

BPL Bonnes Pratiques de Laboratoire

Chromatographie liquide haute performance HPLC

Groupe scientifique NDA sur la nutrition, les nouveaux aliments et les allergènes alimentaires

nouvel aliment NF

OCDE Organisation de coopération et de développement économiques

Humidité relative HR

Comité scientifique SC

TID trois fois par jour

Chromatographie sur couche mince CCM

USP Pharmacopée des États-Unis