Le sel, mais pas l'apport en protéines, est associé à une progression accélérée de la maladie dans la polykystose rénale autosomique dominante

Contact : emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1 , Iris W. Koorevaar1 , Joost PH Drenth2 , Johan W. de Fijter3 , Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4 , Priya Vart5 , Jack F. Wetzels5 , Robert Zietse6 , Ron T. Gansevoort1 et Esther Meijer1

1 Département de néphrologie, Centre médical universitaire de Groningue, Université de Groningue, Groningue, Pays-Bas ; 2 Département de gastro-entérologie et d'hépatologie, Radboud University Medical Center, Nimègue, Pays-Bas ; 3 Département de néphrologie, Centre médical universitaire de Leiden, Leiden, Pays-Bas ; 4 Département de génétique humaine, Centre médical universitaire de Leiden, Leiden, Pays-Bas ; 5 Département de néphrologie, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Pays-Bas ; et 6 Département de médecine interne, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Pays-Bas

MOTS CLÉS:PKRAD ; sel; vasopressine; urée

Copyright ª 2020, Société internationale de néphrologie. Publié par Elsevier Inc. Il s'agit d'un article en libre accès sous licence CC BY.

Correspondance : Esther Meijer, Centre d'expertise pour la polykystoseUn reinMaladies, Division de néphrologie, University Medical Center Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Pays-Bas. E-mail : B.J.Kramers@umcg.nl Reçu le 14 février 2020 ; révisé le 10 avril 2020 ; accepté le 30 avril 2020 ; mis en ligne le 10 juin 2020 Chez les polykystiques autosomiques dominantsun reinmaladie(ADPKD), il n'y a que peu de données sur l'effet de l'apport en sel et en protéines sur la progression de la maladie. Ici, nous avons étudié l'association de ces facteurs alimentaires avec le taux de progression de la maladie dans la PKRAD et quels sont les facteurs médiateurs en analysant une cohorte observationnelle de 589 patients atteints de PKRAD. L'apport en sel et en protéines a été estimé à partir d'échantillons d'urine de 24- heures et la concentration plasmatique de copeptine a été mesurée comme substitut de la vasopressine. L'association de l'apport alimentaire avec le changement annuel du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et de la croissance du volume rénal total ajusté en hauteur (htTKV) a été analysée avec des modèles mixtes. Dans le cas d'associations significatives, des analyses de médiation ont été réalisées pour élucider les mécanismes potentiels. Ces patients (59 % de femmes) avaient un âge initial moyen de 47 ans, un DFGe de 64 mL/min/1,73 m2 et le htTKV médian était de 88 0 mL. L'apport moyen estimé en sel était de 9,1 g/jour et l'apport en protéines de 84 g/jour. Au cours d'un suivi médian de 4,0 ans, l'eGFR a évalué une médiane de six fois, et l'urine de 24-heure a recueilli une médiane de cinq fois. La consommation de sel était significativement associée à la variation annuelle du DFGe de L{{20}}.11 (intervalle de confiance à 95 % 0.20 - L0. 02] mL/min/ 1,73m2) par gramme de sel, alors que l'apport en protéines n'était pas (L0,00001 [L0,01 – 0,01] mL/min/1,73m2) par gramme de

protéine). L'effet de l'apport en sel sur la pente de l'eGFR était significativement médié par la copeptine plasmatique (analyse brute : 77 % de médiation et analyse ajustée : 45 % de médiation), mais pas par la pression artérielle systolique. Ainsi, un apport plus élevé en sel, mais pas plus élevé en protéines, peut être préjudiciable à la PKRAD. La médiation substantielle par la copeptine plasmatique suggère que cet effet est principalement une conséquence d'une augmentation induite par le sel de la vasopressine.

En chroniqueun reinmaladie(CKD), la restriction en sel est préconisée pour ralentir la progression de la maladie.1 La restriction en sel abaisse la tension artérielle et potentialise les effets rénoprotecteurs du blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).2 Le rôle de la restriction en protéines alimentaires dans le ralentissement de la progression de la CKD est plus controversé, bien que plusieurs méta-analyses indiquent un effet bénéfique, bien que faible.3,4 Dans les polykystiques autosomiques dominantsun rein maladie(ADPKD) plus précisément, il n'y a que peu de données sur les effets rénaux de l'apport en sel et en protéines.

Dans le Consortium pour les études d'imagerie radiologique dans la polykystoseUn rein Maladie(CRISP), une étude observationnelle menée auprès de 241 patients atteints de PKRAD à un stade précoce de la maladie, une excrétion urinaire de sodium plus élevée (indiquant un apport en sel plus élevé) était associée à une croissance plus rapide du volume rénal. Dans une analyse post hoc de la progression HALT de la polykystoseUn reinMaladie(HALT-PKD), un essai contrôlé randomisé chez 1 044 patients atteints de PKRAD à un stade avancé, l'excrétion de sodium était associée à une baisse plus prononcée du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) chez les patients atteints de PKRAD à un stade avancé, mais pas chez les patients atteints de PKRAD à un stade précoce. ADPKD.5,6 Il a été suggéré qu'une association avec le déclin du DFGe pourrait être causée par une restriction en sel potentialisant les effets protecteurs rénaux du blocage du SRAA, similaire à la CKD non ADPKD.6 Une autre explication pourrait être que l'apport en sel entraîne une progression accélérée de la maladie chez ADPKD par stimulation de la sécrétion de vasopressine. La vasopressine est connue pour être causalement liée à la progression de la maladie dans la PKRAD.7–9 L'un des principaux facteurs de la sécrétion de vasopressine est la concentration plasmatique de sodium10, qui augmente après l'ingestion de sel.

Cistanche est bon pour les reins

Comme l'excrétion urinaire d'urée n'a pas été mesurée dans l'essai HALT-PKD, il n'est pas clair si l'apport en protéines était également associé au déclin du DFGe.6 L'effet d'un faible apport en protéines sur le taux de déclin du DFGe a été étudié dans une analyse post hoc de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), dans laquelle un régime pauvre en protéines a été comparé à un régime habituel (étude A) et un régime très pauvre en protéines a été comparé à un régime pauvre en protéines (étude B). Dans le sous-groupe de 200 patients atteints de PKRAD, il n'y avait aucune différence significative dans les deux sous-études ; cependant, les résultats ont été jugés non concluants par les enquêteurs, entre autres en raison d'un manque de puissance.11,12

Compte tenu de ces données rares et non concluantes, nous avons cherché à étudier la relation entre l'apport en sel et en protéines et le déclin de la fonction rénale dans la PKRAD. Pour atteindre cet objectif, nous avons analysé les données de patients atteints de PKRAD dans une grande cohorte d'observation. Nous avons également cherché à étudier si une association potentielle était médiée par la vasopressine ou par d'autres mécanismes potentiels.

Figure 1 |Organigramme du Renforcement de la notification des études observationnelles en épidémiologie (STROBE). DIPAK, Développer des interventions pour stopper la progression de la polykystose autosomique dominanteUn reinMaladie; eGFR, glomérulaire estimé

taux de filtration ; UF, suivi.

RÉSULTATS

Le flux de cohorte est détaillé dans la figure 1. Les caractéristiques de base sont présentées dans le tableau 1. L'âge moyen était de 47 plus - 11 ans, 59 % des participants étaient des femmes, le DFGe était de 64 plus -24 ml/min par 1,73 m2 et le volume rénal total ajusté à la hauteur médian (htTKV) était de 880 ml (intervalle interquartile [IQR] : 549, 1352). Il n'y avait aucune différence significative dans l'âge, le sexe, l'eGFR et le htTKV chez les 205 patients qui ont été exclus en raison de données de suivi insuffisantes. L'excrétion de sodium était de 156 plus - 65 mmol/24 heures au départ, ce qui correspond à un apport en sel estimé à 9,1 plus - 3,8 g. L'excrétion d'urée était de 390 plus - 132 mmol/24 heures, correspondant à un apport protéique estimé de 84 plus - 25 g. Excrétions de sodium et excrétion d'urée lors de toutes les visites dans le cadre du développement d'interventions pour arrêter la progression de la polykystose autosomique dominanteUn reinMaladie(DIPAK) 1 essai et la cohorte observationnelle DIPAK sont présentés à la figure 2.

Au cours d'un suivi médian de 4,0 ans (IQR : 2,6, 5,0), l'eGFR a été évalué 6 fois (IQR : 5, 14) et 24- heure d'urine a été recueilli 5 fois (IQR : 4, 7). La variation annuelle moyenne du DFGe était de 3,50 ml/min par 1,73 m2 par an (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 3,70 à 3,29).

Excrétion de sodium et excrétion d'urée

L'excrétion de sodium était fortement corrélée à l'excrétion d'urée (b standardisé ¼ {{0}}.61, b non standardisé ¼ 1,8 mmol d'urée par mmol de sodium ; IC à 95 % : 1,6 à 2.0 ; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" dans="" l'analyse="" du="" modèle="" mixte,="" l'excrétion="" de="" sodium="" était="" associée="" de="" manière="" univariée="" à="" la="" modification="" du="" dfge="" (-="" 0.16 ml/min="" par="" 1,73 m2="" par="" an="" et="" par="" 18 mmol="" de="" sodium ;="" ic="" à="" 95 % :="" -0.24="" à="" {{="" 20}}.08 ;="" p="">< 0,001), tout="" comme="" l'excrétion="" d'urée="" (-="" 0.03 ml/min="" par="" 1,73 m2="" par="" an="" et="" par="" 40 mmol="" d'urée ;="" ic="" à="" 95 % :="" -="" 0.05="" à="" {="" {33}}.001 ;="" p="0,04)." en="" analyse="" multivariée,="" ajustée="" en="" fonction="" de="" l'âge,="" du="" sexe,="" de="" la="" surface="" corporelle="" (bsa),="" du="" httkv="" initial="" et="" de="" la="" mutation="" de="" l'adn,="" l'association="" de="" l'excrétion="" de="" sodium="" avec="" la="" modification="" du="" dfge="" est="" restée="" statistiquement="" significative="" (tableau="" 2).="" en="" revanche,="" l'association="" entre="" l'excrétion="" d'urée="" et="" la="" pente="" de="" l'egfr="" a="" perdu="" sa="" signification="" après="" ajustement="" pour="" les="" facteurs="" de="" confusion="" potentiels="" (tableau="" 2).="" la="" figure="" 3="" représente="" graphiquement="" la="" relation="" entre="" l'excrétion="" de="" sodium="" et="" l'excrétion="" d'urée="" et="" la="" pente="" du="" dfge.="" sur="" la="" base="" des="" excrétions="" de="" sodium="" et="" d'urée,="" nous="" avons="" estimé="" l'apport="" en="" sel="" et="" en="" protéines.="" dans="" le="" modèle="" multivariable,="" l'association="" de="" l'apport="" en="" sel="" avec="" la="" modification="" du="" dfge="" était="" de="" -="" 0,11 ml/min="" par="" 1,73 m2="" par="" an="" et="" par="" gramme="" de="" sel="" (ic="" à="" 95 % :="" -="" 0,20="" à="" {{48="" }}.02 ;="" p="" ¼="" 0,02),="" l'association="" de="" l'apport="" en="" protéines="" avec="" la="" modification="" du="" dfge="" n'était="" pas="" significative="" (-="" 0.00001 ml/min="" par="" 1,73 m2="" par="" an="" et="" par="" gramme="" de="" protéines ;="" ic="" à="" 95 % :="" {{58}="" }.01="" à="" 0.01 ;="" p="" ¼="" 0.9)="" (tableau="" supplémentaire="" s1a).="" lorsque="" nous="" avons="" exclu="" les="" patients="" ayant="" utilisé="" le="" lanréotide="" au="" cours="" de="" l'essai="" dipak-1,="" les="" résultats="" étaient="" essentiellement="" les="" mêmes="" (tableau="" supplémentaire="">

En analyse univariée, l'excrétion de sodium et l'excrétion d'urée étaient associées à la croissance du htTKV ({{0}}.63 % par an pour 18 mmol de sodium ; IC à 95 % : 0.4{{8} } à {{10}}.87 ; P < 0.001="" et="" 0,18 %="" par="" an="" pour="" 40 mmol="" d'urée ;="" ic="" à="" 95 % :="" 0,09="" à="" 0,28 ;="" p="">< 0,001,="" respectivement).="" l'association="" de="" l'excrétion="" de="" sodium="" avec="" la="" croissance="" du="" httkv="" est="" restée="" significative="" après="" ajustement="" pour="" l'âge,="" le="" sexe,="" la="" surface="" corporelle,="" le="" httkv="" de="" base="" et="" la="" mutation="" de="" l'adn,="" tandis="" que="" l'association="" de="" l'excrétion="" d'urée="" a="" perdu="" de="" son="" importance="" (tableau="">

Tableau 1| Les caractéristiques de base

Figure 2| Excrétion moyenne de sodium et excrétion d'urée lors des visites annuelles, avec estimation de l'apport en sel et en protéines. Les moustaches indiquent une plage de 5 à 95 %. BL, ligne de base.

Tableau 2| Associations de l'excrétion de sodium et d'urée avec la pente du DFGe (n <>

BSA, surface corporelle ; IC, intervalle de confiance ; eGFR, taux de filtration glomérulaire estimé ; Est, estimation ; htTKV, volume rénal total ajusté en hauteur ; PKD, polykystiqueun reinmaladie; réf, référence. a Les estimations et les valeurs P sont présentées pour les interactions des variables avec le temps. L'interaction avec le temps signifie l'effet d'une dite variable sur l'eGFR au fil du temps : c'est-à-dire l'effet sur la pente de l'eGFR. Le modèle 1 montre l'association de l'excrétion de sodium avec la pente de l'eGFR. Le modèle 2 montre l'association de l'excrétion d'urée avec la pente de l'eGFR. Le modèle 3 montre les associations d'excrétion de sodium et d'urée avec la pente de l'eGFR dans le même modèle. Tous les modèles ont été ajustés en fonction du temps, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle et de leurs interactions avec le temps. Les estimations pour les variables non interagies avec le temps (non présentées) signifient l'effet d'une dite variable sur l'eGFR de base (l'interception).

Analyses de sensibilité

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 % de différence par rapport à l'excrétion moyenne de créatinine de ce participant. Enfin, nous avons effectué une analyse de sensibilité dans laquelle nous avons ajusté pour l'albuminurie. Toutes ces analyses ont donné essentiellement les mêmes résultats.

Analyses de sous-groupes

Nous avons testé les différences dans l'association entre l'apport en sel et la variation annuelle du DFGe dans plusieurs sous-groupes (Figure 4). Une consommation de sel plus élevée était associée à un déclin plus rapide du DFGe ou à un DFGe neutre dans tous les sous-groupes. Le terme d'interaction entre l'utilisation du blocage du RAAS et la consommation de sel était significatif (P ¼ 0.02), avec une association négative plus forte chez les patients qui n'utilisaient pas le blocage du RAAS. Il y avait une tendance vers une interaction significative avec l'âge (P ¼ 0.06) et l'eGFR de base (P ¼ 0.07). Comparés aux patients qui n'utilisaient pas le blocage du RAAS, les utilisateurs du blocus du RAAS avaient un apport en sel similaire, mais ils étaient plus âgés, plus souvent des femmes, avaient un DFGe inférieur et présentaient d'autres différences de base (tableau supplémentaire S2). La consommation moyenne de sel était significativement plus élevée chez les patients plus jeunes que chez les patients plus âgés (9,0 - 2,7 g contre 8,3 - 2,5 g ; P ¼ 0,002). L'apport en sel était similaire chez les patients avec un DFGe plus élevé (8,8 ± 2,8 g) et chez les patients avec un DFGe plus faible (8,4 ± 2,5 g ; P ¼ 0,07).

Médiation par la pression artérielle, le SRAA ou la copeptine

Nous avons réalisé des modèles d'équations structurelles pour tester les médiateurs possibles de l'association de l'excrétion et de la pente de l'eGFR. Premièrement, nous avons testé si l'effet était médié par un effet sur la pression artérielle. Dans ce modèle, l'effet total de

l'apport en sel sur la pente du DFGe a été estimé à {{{{10}}}}.13 ml/min par 1,73 m2 par an et par gramme de sel de table (IC à 95 % : -0.23 à - 0.02 ; P=0,03). L'effet direct de la pression artérielle sur la pente du DFGe était significatif (0,02 ml/min par 1,73 m 2 par an par

mmHg ; IC à 95 % : - 0.03 à -0.01 ; P=0,02). Cependant, l'effet direct de la consommation de sel sur la pression artérielle systolique était insignifiant (P ¼ 0,3). Ainsi, l'effet indirect via la pression artérielle systolique n'était pas significatif (estimation : - 0.005 ; IC à 95 % :

{{0}}.01 à 0,003 ; P=0,3). Ergo, il n'y avait pas de médiation significative par la pression artérielle systolique.

Tableau 3| Association de l'apport estimé en sel et en protéines avec la croissance annuelle du htTKV (n [ 283)

Nous avons testé si l'effet de l'apport en sel sur l'eGFR était médié par la rénine plasmatique et l'aldostérone plasmatique chez les patients qui n'utilisaient pas le blocage du SRAA (n ¼ 58). Chez ces patients, la rénine plasmatique médiane était de 1{{10}},6 pg/ml (IQR : 6,5, 16,7) et l'aldostérone plasmatique médiane était de 265 pg/ml (IQR : 181, 363). Les deux effets indirects n'étaient pas significatifs (P=0,3 et 0,4, respectivement), indiquant qu'il n'y avait pas de médiation statistiquement significative par la rénine plasmatique ou l'aldostérone plasmatique.

Ensuite, nous avons recherché si l'association de l'excrétion de sodium et de la pente de l'eGFR était médiée par la copeptine (moyenne de 2 valeurs). Il y avait une forte corrélation entre les 2 mesures de copeptine plasmatique (coefficient de Spearman : 0.85 ; P <0.001) (figure="" supplémentaire="" s1).="" dans="" un="" modèle="" brut,="" l'effet="" total="" de="" l'apport="" en="" sel="" sur="" la="" pente="" du="" dfge="" a="" été="" estimé="" à="" -="" 0.16="" (ic="" à="" 95 % :="" -0.23="" à="" -="" 0.09)="" ml/min="" pour="" 1,73="" m2="" par="" an="" par="" gramme="" de="" sel="" de="" table="" (p="">< 0,001).="" l'effet="" indirect,="" médié="" par="" la="" copeptine,="" a="" été="" estimé="" à="" -="" 0.12="" (ic="" à="" 95 % :="" -0.18="" à="" -="" 0.08)="" ml/min="" par="" 1,73 m2="" par="" an="" et="" par="" gramme="" de="" sel="" de="" table="" (p="">< 0,001).="" ainsi,="" l'effet="" de="" l'apport="" en="" sel="" sur="" la="" pente="" du="" dfge="" est="" médié="" par="" la="" copeptine="" de="" 77 %="" (ic="" à="" 95 % :="" 32 %="" à="">

Après cette analyse grossière, le modèle de médiation avec la copeptine a été ajusté pour les facteurs de confusion potentiels. Dans l'analyse multivariée, l'âge initial, le sexe et le DFGe étaient significativement associés à la copeptine plasmatique en plus de l'apport estimé en sel. Le sexe et la mutation de l'ADN étaient associés de manière significative à la pente de l'eGFR en plus de l'apport en sel ou de la copeptine plasmatique. Après ajustement pour ces variables, l'effet total de l'apport en sel sur la pente du DFGe était de {{{{10}}}}.14 (IC à 95 % : -0.23 à -0 .04) ml/min par 1,73 m2 par an et par gramme de sel de table (P ¼ 0,004), et l'effet indirect était de - 00,06 (IC à 95 % : 0,10 à - 0 0,02 ; P=0,004) (Figure 5). Ainsi, dans l'analyse ajustée, l'effet de l'apport en sel sur la pente du DFGe est médié par la copeptine de 45 % (IC à 95 % : 1 % à 89 %). Il n'y avait aucune indication d'un impact d'une confusion non mesurée sur ces résultats (tableau supplémentaire S3).

Nous avons répété l'analyse de médiation avec la pente htTKV comme variable dépendante. L'effet total de l'apport en sel sur la pente du htTKV était de {{0}}.59 % de croissance du htTKV par an et par gramme de sel de table (IC à 95 % : 0.33 à 0.{ {6}} ; P < 0.001).="" il="" n'y="" avait="" pas="" de="" médiation="" significative="" par="" la="" pression="" artérielle="" systolique="" (p="" ¼="" 0.5).="" l'effet="" indirect,="" médié="" par="" la="" copeptine="" plasmatique,="" était="" statistiquement="" significatif="" (0.15 %="" de="" croissance="" du="" httkv="" par="" an="" et="" par="" gramme="" de="" sel="" de="" table ;="" ic="" à="" 95 % :="" 0,04="" à="" 0,25 ;="" p="0,006)." ainsi,="" l'effet="" de="" l'apport="" en="" sel="" sur="" la="" pente="" du="" httkv="" est="" médié="" par="" la="" copeptine="" plasmatique="" de="" 25 %="" (ic="" à="" 95 % :="" 4 %="" à="">

Nous avons effectué une analyse de médiation exploratoire pour évaluer si l'effet de la copeptine sur la pente de l'eGFR était à son tour médié par la croissance du htTKV. Le taux de modification du htTKV était significativement associé au taux de modification du DFGe {{0}}.38 % par ml/min par 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" dans="" l'analyse="" brute,="" l'effet="" total="" de="" la="" copeptine="" plasmatique="" naturelle="" transformée="" en="" log="" sur="" la="" pente="" du="" dfge="" était="" de="" 1,51="" (ic="" à="" 95 % :="" 1,88="" à="" 1,14 ;="" p="">< 0.001),="" l'effet="" indirect="" via="" la="" croissance="" de="" httkv="" était="" 0.20="" (ic="" à="" 95 % :="" 0.34="" à="" 0,05 ;="" p="" ¼="" 0,008),="" ergo="" 13 %="" (ic="" à="" 95 % :="" 3 %="" à="" 23="" pour="" cent="" )="" médiation.="" cependant,="" après="" ajustement="" pour="" les="" facteurs="" de="" confusion,="" cette="" médiation="" a="" perdu="" sa="" signification="" statistique="" avec="" un="" effet="" indirect="" de="" médiation="" de="" 0,12="" (ic="" à="" 95 % :="" 0,26="" à="" 0,02 ;="" p="0,09)" et="" de="" 8 %="" (ic="" à="" 95 % :="" 2 %="" à="">

Cistanche peut améliorer la fonction rénale

DISCUSSION

Dans cette étude, nous avons découvert que le sel, et non l'apport en protéines, est associé au déclin de la fonction rénale dans la PKRAD. L'effet est significativement médié par le taux plasmatique de copeptine, ce qui suggère que la consommation de sel peut avoir des effets néfastes en augmentant la vasopressine.

L'association de l'apport en sel avec le déclin de l'eGFR est conforme aux rares découvertes antérieures. Une association entre l'excrétion de sodium et la progression de la PKRAD a été mise en évidence pour la première fois dans la cohorte CRISP, où une association significative avec la croissance du volume rénal a été trouvée.5 En analyse multivariée, aucune association significative avec la baisse du DFGe n'a été trouvée. Cependant, il s'agissait d'une cohorte de patients atteints de PKRAD à un stade précoce où le DFG n'avait pas encore commencé à décliner. Il est difficile de trouver des associations avec le taux de déclin de l'eGFR dans une telle cohorte. L'excrétion de sodium dans la cohorte CRISP était plus élevée que dans notre cohorte (193 86 vs 156 65 mmol/24 heures). De même, dans une analyse post-hoc de l'étude A HALT-PKD, qui incluait des patients atteints de PKRAD à un stade précoce, l'association entre l'apport en sel et le déclin de l'eGFR n'était pas significative (P ¼ 0.09). À l'inverse, dans l'étude B HALT-PKD (qui incluait des patients atteints de PKRAD à un stade avancé, l'excrétion moyenne de sodium était de 178 80), l'association de l'apport en sel avec la baisse du DFGe indiquait des effets bénéfiques de la restriction en sel.6 Nous avons pu confirmer cette découverte dans une cohorte de patients atteints de PKRAD avec un large éventail de fonctions rénales. Au sein de la présente cohorte, l'apport moyen en sel (et la variance) était significativement plus élevé chez les patients plus jeunes que chez les patients plus âgés. Cela peut avoir contribué à trouver une tendance vers une association significativement plus forte entre l'apport en sel et le déclin du DFGe au sein de ce sous-groupe.

En théorie, l'apport en protéines pourrait être préjudiciable par des effets vasodilatateurs qui provoquent une hyperfiltration intraglomérulaire ou par une augmentation de la vasopressine.13–15 À notre connaissance, seules 2 études ont évalué l'association entre l'apport en protéines et la diminution du DFGe dans la PKRAD. Comme pour l'excrétion de sodium, dans la cohorte CRISP, aucune association significative entre l'excrétion d'urée et le déclin de la fonction rénale n'a pu être démontrée.5 Une analyse post hoc de l'étude MDRD n'a pas non plus montré d'effet statistiquement significatif d'un régime pauvre en protéines sur la pente du DFGe dans la PKRAD. .12 Cependant, les enquêteurs suggèrent que cela pourrait être dû à l'effet hémodynamique aigu d'un apport protéique plus faible, qui a provoqué une baisse aiguë du DFG. Cet effet peut avoir annulé un effet bénéfique ultérieur d'un déclin plus lent du DFG parce que le suivi n'était pas assez long.11 De plus, les chercheurs suggèrent qu'ils n'avaient peut-être pas le pouvoir de montrer l'effet.11 l'étude est l'absence d'effet aigu de l'intervention diététique. Par conséquent, un effet hémodynamique aigu ne peut expliquer pourquoi nous n'avons pas trouvé d'association avecdéclin de la fonction rénale. Bien que nous ne puissions pas exclure strictement le manque de puissance comme explication pour ne pas trouver d'association entre l'apport en protéines et le déclin de l'eGFR, il ne semble pas non plus y avoir de tendance vers une association positive après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels, ce qui la rend moins probable.

Un mécanisme médiateur possible de l'effet de l'apport en sel sur la progression de la maladie pourrait être la pression artérielle. L'hypertension artérielle sensible au sel est fréquente dans l'IRC. De plus, l'essai HALT-PKD a montré les effets bénéfiques d'un contrôle rigoureux de la pression artérielle sur la croissance du TKV dans la PKRAD et également sur la baisse du DFGe dans le sous-groupe de patients atteints de la maladie la plus sévère.16,17 En effet, dans notre étude, il y avait une association négative entre la pression artérielle et le déclin de l'eGFR. Cependant, nous n'avons pas été en mesure de montrer une association significative entre l'apport en sel et la pression artérielle. Conformément à ces résultats, l'analyse de la médiation n'a pas montré de médiation significative par la pression artérielle systolique.

Un autre mécanisme qui a été suggéré pour sous-tendre un effet bénéfique de l'apport restreint en sel sur la progression de la PKRAD est la potentialisation du blocage du SRAA.6 Des études sur l'antagoniste du losartan (RENTAL) ont montré qu'un apport alimentaire en sodium plus faible renforce les effets bénéfiques du blocage du SRAA chez 1137 patients atteints de néphropathie diabétique.18 L'idée que la restriction en sel potentialise les effets protecteurs rénaux de ces médicaments est largement acceptée de nos jours. Cependant, si la potentialisation du blocage du RAAS était le mécanisme de l'effet dans la PKRAD, nous nous attendrions à un effet bénéfique plus fort de la restriction en sel chez les utilisateurs du blocage du RAAS que chez les patients qui n'ont pas utilisé le blocage du RAAS. Comme le montre la figure 4, ce n'était pas le cas ; l'association avec la consommation de sel était plus prononcée chez les patients qui n'utilisaient pas le blocage du SRAA. La potentialisation du blocage du RAAS ne semble donc pas être le principal mécanisme à l'origine d'un éventuel effet bénéfique officiel de la restriction en sel dans la PKRAD. Nous n'avons pas été en mesure de montrer un effet médiateur significatif de la rénine ou de l'aldostérone chez les patients qui n'ont pas utilisé le blocage du SRAA ; cependant, nous manquions de puissance suffisante pour tirer des conclusions définitives.

Nous avons trouvé une médiation significative de l'effet de l'apport en sel par la copeptine, le marqueur de substitution de la vasopressine. On sait qu'une augmentation de l'apport en sel entraînera une augmentation de l'osmolalité plasmatique, déclenchant la sécrétion de vasopressine.10 Inversement, dans leur étude pilote à court terme sur 34 patients atteints de PKRAD, Amro et al.19 ont montré qu'une combinaison sel et la restriction protéique associée à un apport hydrique ajusté a entraîné une réduction de la sécrétion de vasopressine. Dans l'IRC en général, la vasopressine peut provoquer une hyperfiltration glomérulaire relative qui est potentiellement préjudiciable.20 Dans la PKRAD en particulier, la vasopressine provoque une cystogenèse et est associée à un déclin du DFG.19 Le traitement avec des antagonistes du récepteur V2 de la vasopressine améliore la croissance du volume rénal et le déclin du DFGe.8, 9 Dans la présente étude, ne pas trouver de médiation significative de l'effet de la copeptine plasmatique sur le déclin de l'eGFR par la croissance du htTKV suggère que l'effet néfaste de la copeptine n'a peut-être pas été principalement une conséquence de la croissance du kyste. La médiation de l'effet du sel sur le déclin de l'eGFR par la vasopressine pourrait également expliquer le fait de ne pas trouver d'effet indépendant de l'apport en protéines. Des expériences ont montré que l'urée est une osmole inefficace dans le plasma : c'est-à-dire que la perfusion de sodium provoque une augmentation beaucoup plus importante de la sécrétion de vasopressine qu'une perfusion égale d'osmoles d'urée.10 Si l'urée n'a pas d'effet sur la vasopressine et que la les effets néfastes des facteurs alimentaires dans la PKRAD se font principalement par la vasopressine, on ne s'attendrait pas à un effet néfaste sur l'apport en protéines.

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Il y a des limites à cette étude qui doivent être abordées. En raison de l'absence d'un régime alimentaire standardisé, il y a probablement eu des variations dans l'apport en sel et en protéines chez les sujets au cours de l'étude, ce qui peut masquer les associations avec le taux de progression de la maladie. Pour cette raison, nous avons utilisé les valeurs moyennes de toutes les urines de 24- heures qui ont été recueillies tout au long de l'étude. Les excrétions moyennes sont probablement une mesure raisonnable de l'apport moyen. De plus, en raison de la nature observationnelle de cette étude, il ne peut y avoir de conclusions définitives quant à la causalité.

Les principaux points forts de cette étude comprennent des visites de suivi fréquentes, permettant des estimations précises de la pente du DFGe, et une estimation de l'apport en protéines et en sel par des mesures de référence : c'est-à-dire par une collecte d'échantillons d'urine de plusieurs 24- heures sur toute la période d'études. Des études antérieures ont montré que plusieurs collectes de 24- heures sont nécessaires pour obtenir des associations précises, et nous avons obtenu une médiane de 5 (IQR : 4, 7) échantillons par patient.21 Enfin, il s'agit de la première étude qui montre une association entre l'apport en sel et la pente du DFGe dans une cohorte où les patients atteints de PKRAD au stade précoce et ceux atteints de PKRAD au stade avancé sont tous deux bien représentés.

Notre découverte selon laquelle 1 g de consommation de sel est associée à 0,11 ml/min par 1,73 m2 de variation annuelle du DFGe suggère que le respect des directives actuelles de restriction du sodium pourrait retarder considérablement l'insuffisance rénale terminale. Si un patient de sexe masculin de 30- ans avec un DFGe de 110 ml/min par 1,73 m2 respectait le maximum actuellement conseillé de 5 g de sel de table par jour, au lieu de 9,1 g (moyenne dans cette cohorte), il améliorerait hypothétiquement son changement annuel de DFGe de 3,50 ml/min par 1,73 m2 par an (moyenne dans cette cohorte) à 3,05 ml/min par 1,73 m2 par an. Ce patient hypothétique reporteraitmaladie rénale en phase terminalede 4 ans, de 57 à 61 ans. Cette hypothèse doit être confirmée par une étude d'intervention. Étant donné que cette cohorte comprenait quelques patients dont l'apport en sel estimé était très faible, nous ne pouvons pas étudier l'effet potentiel d'un apport en sodium plus faible et ne pouvons donc pas recommander des restrictions en sodium inférieures aux recommandations actuelles. D'après nos données, rien n'indique que la restriction protéique soit bénéfique. Les avantages supplémentaires de la restriction sodée pourraient être une réduction de la polyurie à la fois dans la MPRAD au stade avancé et chez les patients utilisant le tolvaptan, un antagoniste des récepteurs de la vasopressine V2. Dans les deux cas, l'excrétion osmolaire est le principal déterminant du volume d'urine en raison de défauts de concentration de l'urine.22 La question de savoir si l'apport en protéines et l'apport en sel ont les mêmes effets sur la réduction de la polyurie reste l'objet d'études futures.

En conclusion, cette étude montre que l'excrétion urinaire de sodium pendant 24- heures est associée au taux de déclin de l'eGFR dans la PKRAD et suggère que la restriction en sel devrait être une priorité importante des cliniciens dans le traitement de la PKRAD.

MÉTHODES

Pour cette étude, nous avons utilisé les données de l'étude de cohorte observationnelle DIPAK qui a été conçue pour étudier l'évolution naturelle de la PKD. Cette étude de cohorte a été initiée pour poursuivre le suivi des patients atteints de PKRAD ayant participé à l'essai contrôlé randomisé DIPAK 1 dans lequel l'effet rénoprotecteur du lanréotide analogue de la somatostatine a été évalué (n ¼ 305). L'inclusion dans la cohorte observationnelle a été étendue aux patients atteints de PKRAD de la clinique externe (n ¼ 489) et est toujours en cours. Les données ont été recueillies dans les centres médicaux universitaires de Groningue, Leiden, Nimègue et Rotterdam. La conception, les méthodes et les principaux résultats de l'essai DIPAK 1 ont été publiés ailleurs. un DFGe compris entre 30 et 60 ml/min pour 1,73 m2. Après une visite de référence, les patients ont été vus à 4, 8, 12, 48, 96, 120 et 132 semaines, et du sang a été prélevé toutes les 12 semaines. Après la fin de l'essai, 175 patients ont accepté de poursuivre le suivi. Les critères d'inclusion pour l'étude de cohorte observationnelle étaient l'âge de 18 $ ans et un DFGe de 15 $ ml/min par 1,73 m2. Jusqu'au 31 décembre 2017, tous les patients éligibles qui ont été vus dans les cliniques externes de l'un des 4 centres ont été invités à participer à l'étude observationnelle. Les contre-indications à la participation à l'essai et à la cohorte d'observation étaient les maladies concomitantes ou l'utilisation de médicaments susceptibles d'influencer l'évolution naturelle de la PKRAD (par exemple, le diabète sucré ou l'utilisation chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens). Pour les présentes analyses, nous avons inclus des patients atteints de PKRAD avec un nombre minimal d'évaluations du DFGe de 3 pendant au moins 2 ans de suivi, laissant 589 patients pour l'analyse (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE] flow diagram, Figure 1). L'étude observationnelle DIPAK a été approuvée par le Comité d'examen institutionnel du Centre médical universitaire de Groningue et menée conformément aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation – Bonnes pratiques cliniques. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients.

Des mesures

La créatinine a été mesurée à l'aide d'une méthode enzymatique traçable par spectrométrie de masse à dilution isotopique dans des échantillons stockés à {{0}}C. Le DFGe a été estimé à l'aide de la formule de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) basée sur la créatinine. Allemagne), à ​​l'inclusion chez tous les patients et également à la semaine 12 chez les patients de l'étude DIPAK 1. La rénine (Renin III Generation RIA ; Cisbio Bioassays, Codelet, France) et l'aldostérone (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Allemagne) ont été mesurées au départ par radioimmunoessai. L'osmolalité a été mesurée par la méthode de dépression du point de congélation, la concentration de sodium et de potassium par des électrodes spécifiques aux ions et l'urée par un dosage cinétique enzymatique. L'imagerie par résonance magnétique a été réalisée en utilisant un protocole d'imagerie par résonance magnétique standardisé sans l'utilisation de contraste intraveineux. Le TKV a été évalué par traçage manuel d'images de résonance magnétique coronale pondérées T 2- à l'aide du logiciel Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-urine d'une heure

Des échantillons d'urine de vingt-quatre heures ont été prélevés au départ ; aux semaines 12, 48, 96, 120 et 132 ; et en cas d'arrêt précoce du traitement pendant l'essai DIPAK 1 et annuellement ensuite. Pour toutes les analyses, les valeurs moyennes de tous les échantillons d'urine de 24- heures disponibles ont été utilisées. Le sodium a été mesuré par des électrodes spécifiques aux ions et l'urée par dosage cinétique enzymatique. L'apport en sel a été estimé en multipliant l'excrétion de sodium par la somme de la masse molaire du sodium et du chlorure : apport en sel ¼ excrétion de sodium (mol) (22,99 × 35,45). L'apport total en protéines a été estimé à partir de l'excrétion d'urée par la méthode de Maroni et al.27 : apport en protéines ¼ [excrétion d'urée (mmol) 0.028 þ 0,031 poids corporel (kg)] 6,25.

analyses statistiques

Pour les analyses statistiques, nous avons utilisé SPSS version 23 (IBM Corp., Armonk, NY) ou Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) en cas d'analyses de modèles mixtes linéaires. Pour toutes les analyses, un 2- côté P < 0.05="" a="" été="" considéré="" comme="" statistiquement="">

Des analyses de mesures répétées de modèles mixtes ont été utilisées pour évaluer les associations de l'apport alimentaire avec une pente de la pente de l'eGFR, et toutes les évaluations de l'eGFR disponibles ont été incluses pour l'analyse de la pente. Pour les excrétions de sodium et d'urée, les valeurs moyennes de toutes les collectes d'urine de 24- heures disponibles ont été utilisées. L'ordonnée à l'origine et la pente ont pu varier de manière aléatoire, avec une matrice de covariance non structurée. Les effets fixes dans les modèles étaient le temps, l'excrétion de sodium (ou l'apport estimé en sel), la surface corporelle, l'âge, le sexe, le htTKV et la mutation de l'ADN, ainsi que les interactions de ces variables avec le temps. Une interaction significative entre l'excrétion de sodium et le temps signifie une association avec le déclin annuel du DFGe. Des analyses similaires ont été effectuées pour l'excrétion d'urée (ou l'apport estimé en protéines). Les patients ont été inclus dans l'analyse de toutes les données disponibles par liste (analyse de cas complète). Une imagerie par résonance magnétique de suivi a été réalisée au cours de l'essai DIPAK 1. Le changement de htTKV a été évalué à l'aide du log10-htTKV transformé

données, l'antilog de l'effet estimé a été dérivé de l'analyse du modèle mixte pour fournir la variation annuelle en pourcentage de htTKV. La validation du modèle a été effectuée par inspection visuelle des parcelles résiduelles. Nous avons tracé des histogrammes des résidus de niveau 1 et des histogrammes des résidus de pentes et d'intersections aléatoires. Les résidus standardisés ont été tracés en fonction des valeurs prédites et du temps.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 pour cent différent de la moyenne. Enfin, nous avons effectué une analyse de sensibilité dans laquelle nous avons utilisé des collectes d'urine de 24- heures de base au lieu de

moyenne, et nous avons effectué une analyse de sensibilité dans laquelle nous avons ajusté pour l'albuminurie.

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Des modèles d'équations structurelles ont été utilisés pour effectuer une analyse de médiation avec la pente de l'eGFR comme variable de résultat ; consommation estimée de sel en tant qu'exposition; et la pression artérielle systolique, la copeptine plasmatique, la rénine plasmatique et l'aldostérone plasmatique en tant que médiateurs potentiels. Pour la copeptine, la moyenne de 2 mesures a été utilisée pour l'analyse de la médiation. La copeptine a subi une transformation logarithmique naturelle. Les analyses de médiation avec la rénine plasmatique et l'aldostérone ont été effectuées uniquement chez les patients qui n'ont pas utilisé le blocage du SRAA. La pente et l'ordonnée à l'origine de l'eGFR ont été ajoutées en tant que variables latentes. Contrairement aux modèles longitudinaux à effets mixtes, les modèles d'équation structurelle de croissance latente nécessitent des données structurées dans le temps (c'est-à-dire des données collectées en même temps à partir de la ligne de base pour chaque sujet). Par conséquent, les données de l'étude observationnelle DIPAK n'ont pas pu être combinées avec les données de l'essai DIPAK 1, et seules les données recueillies au cours de l'essai DIPAK 1 ont été incluses dans cette analyse. La même analyse a été répétée avec la croissance du htTKV comme variable de résultat.

En cas d'effet de médiation significatif sur la pente de l'eGFR, nous avons étudié le rôle de la confusion potentielle mesurée et non mesurée. En tant que facteurs de confusion potentiels, nous avons évalué l'âge, le sexe, la surface corporelle, l'eGFR de base, le TKV de base (log{{0}}transformé), la mutation de l'ADN (PKD1 ou PKD2), l'utilisation du blocage du RAAS et l'utilisation de diurétiques. Nous avons évalué la confusion entre l'exposition et le médiateur, la confusion entre le médiateur et les résultats et la confusion entre l'exposition et le médiateur. À l'aide de modèles d'équations structurelles, nous avons estimé les associations univariées de facteurs de confusion potentiels avec le médiateur et le résultat. Par la suite, nous avons ajouté tous les facteurs de confusion potentiels associés de manière univariée à un modèle multivariable. Les variables associées à l'exposition ou au résultat dans l'analyse multivariée (P < 0,05)="" après="" élimination="" en="" amont="" ont="" été="" incluses="" dans="" le="" modèle="" de="" médiation="" par="" équation="" structurelle.="" l'impact="" de="" la="" confusion="" non="" mesurée="" a="" été="" évalué="" par="" une="" série="" d'analyses="" de="" sensibilité,="" selon="" la="" méthode="" d'imai="" et="">

Des analyses de sous-groupes ont été effectuées pour l'association entre l'apport en sel et la pente du DFGe en incluant un terme d'interaction entre le sous-groupe et l'apport en sel (sous-groupe d'apport en sel) dans le modèle mixte multivariable, ajusté en fonction de l'âge, du sexe et de la surface corporelle. Si le terme d'interaction était significatif, le sous-groupe était considéré comme un modérateur significatif de l'association.

DIVULGATION

Les auteurs ont reçu une subvention sans restriction d'Ipsen (fabricant d'un analogue de la somatostatine) en tant que cofinancement d'un essai contrôlé randomisé mené par des investigateurs (l'étude DIPAK 1).

REMERCIEMENTS

Le consortium DIPAK est une collaboration interuniversitaire aux Pays-Bas qui a été créée pour étudier la PKRAD et développer des stratégies de traitement rationnelles pour cette maladie. Le consortium DIPAK est parrainé par Health Holland, la Dutch Kidney Foundation (subventions CP10.12 et CP15.01) et le gouvernement néerlandais (subvention LSHM15018). L'étude actuelle a été parrainée par la Dutch Kidney Foundation (subvention 18OKG04).

SUPPLÉMENTAIRE

MATÉRIEL Fichier supplémentaire (Word)

Figure S1. Diagramme de dispersion de la mesure de la copeptine au départ et à la semaine 12.

Tableau S1. Analyses de sensibilité : associations avec une pente de DFG estimé.

TableauS2. Caractéristiques de base des patients qui utilisent le blocage du RAAS et des patients qui n'utilisent pas le blocage du RAAS.

Tableau S3. Médiation d'analyse de sensibilité.

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