SARS-CoV-2-Réponse immunitaire spécifique et pathogenèse du COVID-19 Partie 1

Abstrait:

L'examen vise à consolider les résultats de la recherche sur les mécanismes moléculaires et les caractéristiques de virulence et de pathogénicité de l'agent causal de la maladie à coronavirus (COVID-19), le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), et leur pertinence quatre stades typiques du développement d'une infection virale aiguë. Ces quatre étapes sont l'invasion ; blocage primaire de l'immunité innée antivirale ; engagement des mécanismes de protection du virus contre les facteurs d'immunité adaptative ; et les complications aiguës à long terme de la COVID-19. L'étape d'invasion implique la reconnaissance de la protéine de pointe (S) des récepteurs cellulaires cibles du SRAS-CoV -2, à savoir le récepteur principal (enzyme de conversion de l'angiotensine 2, ACE2), ses corécepteurs et d'éventuels récepteurs alternatifs.

La présence d'un répertoire diversifié de récepteurs permet au SARS-CoV-2 d'infecter divers types de cellules, y compris celles n'exprimant pas l'ACE2. Au cours de la deuxième étape, la majorité des protéines structurelles, non structurelles et supplémentaires polyfonctionnelles que le SARS-CoV-2 synthétise dans les cellules infectées sont impliquées dans le blocage primaire de l'immunité innée antivirale.

Un degré élevé de redondance et d'action systémique caractérisant ces facteurs pathogènes permet au SARS-CoV-2 de surmonter les mécanismes antiviraux aux stades initiaux de l'invasion. La troisième étape comprend la protection passive et active du virus contre les facteurs d'immunité adaptative, le dépassement de la fonction de barrière au foyer de l'inflammation et la généralisation du SARS-CoV-2 dans le corps. La quatrième étape est associée au déploiement de variantes de complications aiguës et à long terme de la COVID-19. La capacité du SARS-CoV-2 à induire des voies auto-immunes et auto-inflammatoires d'invasion tissulaire et le développement de mécanismes immunosuppresseurs et hyperallergiques d'inflammation systémique sont essentiels à ce stade de l'infection.

L'inflammation est une réponse de défense du système immunitaire de l'organisme aux agressions extérieures, qui se manifeste par des symptômes tels que douleur locale, rougeur, gonflement et chaleur. Lorsque le corps est infecté ou blessé, le système immunitaire déclenche une réponse inflammatoire pour éliminer les agents pathogènes ou blesser les tissus, restaurant ainsi la structure et la fonction des tissus. Le système immunitaire libère également des médiateurs inflammatoires qui interagissent pour provoquer une inflammation. Ces médiateurs comprennent les interleukines, les facteurs de nécrose tumorale et les interférons, qui agissent en provoquant une inflammation et en attirant d'autres cellules immunitaires, telles que les globules blancs, pour attaquer les agents pathogènes ou reconstruire les tissus. Dans la vie quotidienne, nous devrions accorder plus d'attention à l'amélioration de l'immunité. Cistanche a un effet significatif sur l'amélioration de l'immunité. Les polysaccharides contenus dans la viande peuvent réguler la réponse immunitaire du système immunitaire humain, améliorer la capacité de stress des cellules immunitaires et renforcer le système immunitaire. Effet bactéricide des cellules immunitaires.

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Mots clés:

immunité adaptative; auto-immunité; stress cellulaire; les cytokines ; les interférons; syndrome post-COVID-19 ; récepteurs ; SRAS-CoV-2 ; superantigènes; inflammation systémique.

1. Introduction

La pandémie associée au nouveau Betacoronavirus ( -CoVs ou Beta-CoVs), le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) qui a provoqué l'épidémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) , a été un défi majeur de santé publique dans le monde entier [1].

Le 31 décembre 2019, le bureau de pays de l'OMS en Chine a été informé de cas de pneumonie d'étiologie inconnue détectés à Wuhan (province du Hubei en Chine), qui serait plus tard considérée comme le centre de propagation du SARS-CoV-2.

L'émergence actuelle de COVID-19 est déjà la troisième épidémie grave causée par le -CoV chez l'homme au cours des deux dernières décennies, après le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), en 2002 et 2012, respectivement [2]. Dans le même temps, le SARSCoV-2, ayant l'une des coques extérieures protectrices les plus dures, devrait être très résistant dans la salive ou d'autres fluides corporels et à l'extérieur du corps et, par conséquent, posséder un potentiel de transmission fécale [3].

La pathogenèse du COVID-19 est complexe, mais elle peut être décrite de manière conceptuelle à l'aide de modèles typiques pour les trois principaux processus pathologiques associés à l'inflammation : manifestations locales de l'inflammation générale classique (canonique), inflammation systémique aiguë et inflammation systémique chronique de faible intensité [4]. La probabilité de ce dernier processus augmente avec le vieillissement, en particulier chez les personnes atteintes du syndrome métabolique, du diabète sucré de type 2 et de certaines autres maladies chroniques graves [4,5]

L'autre versant de la recherche sur la pathogenèse du COVID-19 est l'étude des facteurs sélectifs de virulence et de pathogénicité qui sont spécifiques aux virus -CoV en général, ou propres au SRAS-CoV-2. Ces facteurs déterminent la spécificité de la maladie respective. Ainsi, le SRAS-CoV-2 utilise trois ensembles distincts de stratégies pathogéniques virales conventionnelles :

(1) Reconnaissance par le virus par les récepteurs cellulaires, qui peuvent être divisés en trois groupes fonctionnels :

(a) Récepteurs qui permettent au virus de pénétrer dans la cellule cible. Pour mettre en œuvre cette stratégie, les virus s'efforcent d'augmenter leur affinité de liaison ainsi que d'élargir le répertoire de ces récepteurs et de leurs corécepteurs [6].

(b) Des récepteurs qui transmettent à la cellule cible des informations utiles pour le virus (des combinaisons de propriétés A et B sont possibles dans un même récepteur).

(c) Récepteurs cellulaires qui, après avoir reconnu un virus, initient une réponse antivirale. Dans ce cas, la stratégie du virus est d'inhiber ces récepteurs et leurs voies de signalisation [6].

(2) Suppression de la réponse antivirale, à la fois des cellules cibles infectées et du système immunitaire de l'organisme hôte. Cette stratégie virale peut également être subdivisée en plusieurs composantes :

(a) Inhibition des effets antiviraux précoces des interférons (IFN) de type 1 (INF-I) et de type 3 (IFN-III).

(b) Perturbation des voies universelles de signalisation du stress cellulaire ou des voies immunitaires spécifiques.

(c) Protection du virus contre l'action directe des facteurs de réponse antiviraux.

(3) La capacité du virus à provoquer une agression du système immunitaire contre ses tissus sous la forme d'un processus auto-immun et auto-inflammatoire est une stratégie distincte pour la survie virale dans le corps hôte.

De nouvelles informations sur la présence d'un grand nombre de récepteurs SARSCoV-2 connus et inconnus permettent une évaluation plus réaliste de l'efficacité du blocage du récepteur viral majeur (ACE2) dans la thérapie COVID-19. Une meilleure compréhension de la phase et de la redondance de l'action des facteurs de pathogénicité du virus sur le système immunitaire nécessite une approche plus complète de la thérapie pathogénique COVID-19.

Ainsi, le but de cette revue est de systématiser les données sur les mécanismes récemment révélés de pénétration du virus dans les cellules cibles, l'inhibition de la défense immunitaire antivirale et les voies possibles pour le développement d'un processus auto-immun et auto-inflammatoire. L'examen tentera d'intégrer et de systématiser divers mécanismes internes contradictoires de la virulence et de la pathogénicité du SRAS-CoV-2.

2. Caractéristiques générales de l'infection par le SARS-CoV-2

Le virus SARS-CoV-2 appartient au groupe des virus enveloppés contenant un génome à ARN simple brin positif [7]. Il est classé dans l'ordre des Nidovirales, la famille des Coronaviridae, la sous-famille des Coronavirinae et le genre Betacoronavirus [8].

La taille du génome du SRAS-CoV-2 est importante et s'élève à 29,99 kb [9]. Son organisation est similaire à celle des autres CoV et consiste principalement en cadres de lecture ouverts (ORF). Environ 67 % du génome du SARS-CoV-2 est ORF1ab. Ce dernier code pour la synthèse de polyprotéines dans la cellule infectée (1a, 1ab). Après la synthèse, les polyprotéines sont dégradées par deux protéases (nsp3 et nsp5) en 16 protéines non structurales distinctes (nsp1–16) : 11 cuillères à café du segment ORF1a (nsp1 à nsp11) et 5 du segment ORF1b (nsp12 à nsp16) [10 –12]. Les 33 % restants du génome du SARS-CoV-2 sont représentés par les gènes des protéines structurelles et auxiliaires (supplémentaires) (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10). Les ORF sont répartis entre les gènes de structure et, par conséquent, codent pour des protéines virales : orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12–21].

Les quatre protéines structurelles du SARS-CoV-2—(1) glycoprotéine de pointe (S), (2) glycoprotéine de petite enveloppe (E), (3) glycoprotéine membranaire (M) et (4) protéine de nucléocapside (N ) - sont responsables de la réplication et de la structuration virales, de la liaison du virus aux récepteurs cellulaires (S), ainsi que de la pathogénicité du virus [14,22,23] (Figure 1).

Une fois assemblés, les virus sont transportés par des vésicules jusqu'à la membrane de la cellule hôte et libérés par exocytose. Lors de son transport à la surface cellulaire, la protéine S permet la fusion des cellules infectées et saines, entraînant la formation de grandes cellules multinucléées qui propagent le virus dans l'organisme hôte [24].

Une caractéristique commune aux trois -CoV bien connus, à savoir le SARS-CoV-1 (l'agent causal du SRAS), le MERS-CoV et le SARS-CoV-2, est qu'ils peuvent se répliquer dans le voies respiratoires inférieures et provoquer une pneumonie mortelle [2]. La probabilité de décès augmente fortement avec le développement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [25]. Dans ce cas, l'expansion virale dans le corps, l'hypoxie, l'entrée de produits de décomposition tissulaire dans la circulation sanguine, l'hyperactivation pathologique des lymphocytes T et des macrophages et l'activation intravasculaire des leucocytes, des systèmes du complément et de l'hémostase conduisent à une gamme de syndromes de réanimation pathogéniquement associés à inflammation systémique [4,25,26].

Le virus SARS-CoV-2 est nettement moins mortel que le SARS-CoV-1 ou le MERS-CoV, mais il se transmet beaucoup plus facilement et plus rapidement [27,28]. La longue période d'incubation et la présence de variantes asymptomatiques du COVID-19, ainsi que le niveau élevé de contagiosité et de transmissibilité, rendent difficile l'identification, le suivi et l'élimination de cette maladie [27,28].

La principale voie d'infection du SARS-CoV-2 est par les gouttelettes respiratoires, mais le contact avec une surface infectée peut également être important [29]. La période d'incubation du COVID-19 est de trois à 14 jours et dépend du statut immunitaire [30]. Les symptômes typiques de la COVID-19 comprennent la fatigue, la fièvre, la toux sèche, les malaises, les maux de gorge, la perte du goût et/ou de l'odorat et, dans certains cas, l'essoufflement, la diarrhée et les signes caractéristiques de la pneumonie virale [31 ].

Une couche particulière de virus est l'inhibition des voies de signalisation des récepteurs responsables du déclenchement de l'immunité antivirale. Il s'agit principalement de récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), qui reconnaissent les structures moléculaires conservées connues sous le nom de pathogènes ou de modèles moléculaires associés aux blessures (PAMP et DAMP). Les PAMP sont associés à des agents pathogènes microbiens, tandis que les DAMP sont associés aux composants de la cellule hôte qui sont libérés lors des dommages ou de la mort des cellules. Les principales familles de PRR pour la reconnaissance de l'ARN viral dans les endosomes sont les récepteurs de type Toll (TLR), tandis que l'ARN viral cytoplasmique est reconnu par les récepteurs de type RIG-I (RLR) [32].

L'activation de ces récepteurs conduit à l'activation d'une réponse immunitaire innée antivirale, principalement associée à la production d'IFN. Les récepteurs scavenger (SR) sont un groupe spécial de molécules capables d'interaction non strictement spécifique avec les virus [33]. Il s'agit d'un grand groupe de récepteurs à l'intersection de l'immunité et du métabolisme. Ils sont principalement exprimés sur les macrophages stromaux et les cellules dendritiques [34]. De plus, les SR peuvent agir comme cofacteurs des PRR, y compris les TLR, dans la reconnaissance et la neutralisation des virus par les cellules de l'immunité innée, mais, dans certains cas, ils peuvent servir de passerelle pour les virus (dont le SARS-CoV-2 ) pour infecter les cellules [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) des gènes stimulés par l'IFN (ISG) [36–40].

L'impact des virus sur les mécanismes d'activation du stress cellulaire dans les cellules immunocompétentes est également important, car il provoque l'activation polyclonale et l'apoptose des lymphocytes (principalement des cellules T), l'activation pathologique des macrophages et l'immunosuppression [41].

Les virus à ARN tels que les CoV présentent un taux d'évolution beaucoup plus élevé que les virus à ADN en raison de leur forte sensibilité aux erreurs de réplication médiées par l'ARN polymérase ou la transcriptase inverse, et en raison de la taille importante de la population virale avec un taux de réplication plus élevé [42,43] . Actuellement, l'identification de toutes les mutations du SRAS-CoV-2 et de leurs liens avec des changements pathologiques est presque impossible, principalement parce qu'il existe des patients asymptomatiques [24].

Cependant, une analyse globale de l'épidémiologie génomique connue du SARSCoV-2 est disponible dans le domaine public [44]. Omicron se caractérise par un grand nombre de mutations dans la protéine de pointe (plus de 30), ainsi que de nouvelles mutations dans les protéines nsp12 et nsp14 [45–47]. Omicron est plus transmissible que la variante à propagation européenne du Delta SARS-CoV-2 ; il est capable d'évasion immunitaire importante (y compris des vaccins actuellement utilisés) et se propage plus rapidement que toutes les variantes précédentes du virus [48-54].

Dans l'ensemble, le génome du virus épidémique actuel SARS-CoV-2 a subi des modifications importantes par rapport au génome de référence obtenu en janvier 2020. Les mutations les plus importantes qui altèrent de manière significative la virulence et la pathogénicité se produisent dans la Sprotein [9]. Des variations néfastes de nsp12, de la protéine N, ont également été décrites [55,56]. La propagation de nouvelles mutations de la protéine S peut potentiellement réduire l'efficacité de la réponse immunitaire aux vaccins [57]. Une évaluation systématique des 3 686 mutations futures possibles dans le domaine de la protéine S qui se lie aux récepteurs cellulaires montre que les mutations futures rendront très probablement le SARS-CoV-2 encore plus infectieux [58].

3. Récepteurs du SARS-CoV-2

Les coronavirus se lient aux récepteurs de l'hôte via leurs glycoprotéines S de pointe, qui interviennent dans la fusion membranaire et la pénétration virale [59]. Le principal récepteur du SARS-CoV-2 est l'enzyme de conversion de l'angiotensine membranaire 2 (ACE2) [60]. Il existe deux isoformes d'ACE2, et l'une d'entre elles ne peut pas se lier au SARS-CoV-2 [61–63].

La protéine S forme des trimères à la surface du virus [64]. Après interaction RBD-récepteur, la protéine S subit un clivage protéolytique au niveau de la sous-unité S1 N-terminale et de la sous-unité S2 C-terminale des protéases hôtes. Cette protéolyse partielle est catalysée par la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2) et peut être activée par la furine ou les protéases de type furine (par exemple, la plasmine) ou après endocytose par les cathepsines B/L [64]. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la sous-unité S1 interagit directement avec l'ACE2 (Figure 2). Cependant, dans le trimère de la protéine S, un seul des trois RBD peut être tourné vers le haut dans une conformation accessible au récepteur.

Dans le même temps, le SRAS-CoV-2 est dans un état de faible activité pour se lier à l'ACE2 pendant un temps considérable, car le RBD est protégé par le composant glucidique de la S-glycoprotéine, qui protège le virus des anticorps [ 65]. Par conséquent, RBD subit un mouvement conformationnel charnière qui obscurcit ou expose temporairement les déterminants de liaison aux récepteurs [66]. Cette propriété SARS-CoV-2 limite la capacité de neutraliser le virus avec des anticorps et des médicaments ciblant la liaison RBD.

Figure 2. La fonction de récepteur de la protéine S du SARS-CoV-2. Les proprotéines convertases (par exemple, la furine) agissent après que le virus se soit attaché à l'ACE2. La présence d'un site de clivage de la furine à la frontière S1/S2 dans le SRAS-CoV -2 réduit probablement la dépendance aux protéases des cellules cibles [65]. Les protéases de surface cellulaire (par exemple, TMPRSS2) catalysent le clivage de S1 et sa séparation du domaine S2 [64]. Les protéases lysosomales acides agissent après l'endocytose virale, dans la voie lysosomale de transformation du virus en endosomes. De plus, en raison de la complexité des processus in vivo et de l'infection de divers types de cellules par le SARS-CoV-2, d'autres protéases hôtes peuvent potentiellement participer à un clivage similaire de la protéine S du SARS-CoV-2 [15] .

Ainsi, après fixation sur le récepteur, le traitement protéolytique active la protéine S et permet la fusion des membranes du virus et de la cellule cible, suivie de la libération d'ARN viral dans le cytoplasme de la cellule.

Dans ce cas, la sous-unité S1 distale joue un rôle dans la reconnaissance et la liaison du récepteur, tandis que la sous-unité S2 ancrée assure la médiation de la fusion des membranes du virus et de la cellule hôte [67]. Le SRAS-CoV-1 pénètre également dans les cellules par des voies endosomales, où la protéine S est activée pour la fusion des membranes virale et endosomale par des protéases de type trypsine (par exemple, la cathepsine B) dans un environnement endosomique acide [68] . Cette voie est tout à fait possible pour le SARS-CoV-2 [69,70]. De nombreux corécepteurs agissant en synergie avec l'ACE2 peuvent activer la voie endosomale [65].

En raison des différences dans le spectre des variants génétiques ACE2, les récepteurs ACE2 présentent différents degrés d'affinité de liaison pour la protéine S. Plusieurs variations de l'ACE2 peuvent former des complexes doubles mutants de haute affinité avec la protéine S, ce qui peut influencer la sensibilité d'un individu à l'infection [71].

De plus, des centaines de variantes dans le domaine RBD ont été trouvées, dont le type mutant V367F circulant constamment à travers le monde présente une plus grande affinité de liaison pour ACE2 [72]. La présence de nombreuses mutations dans la protéine S indique également la capacité de la protéine de pointe à acquérir de nouvelles propriétés de spécificité de ligand [73]. En particulier, l'importance de rechercher des récepteurs ACE2 alternatifs au SARS-CoV -2 est mise en évidence par les rapports, suggérant que les cellules de la moelle osseuse qui n'expriment pas l'ACE2 pourraient être infectées par ce virus [74].

Récemment, plusieurs protéines membranaires pouvant agir comme cofacteurs ACE2 ou récepteurs alternatifs ont été découvertes (tableau 1). Ainsi, la glycoprotéine S peut interagir avec les récepteurs non seulement par sa partie protéique mais aussi en se liant aux récepteurs de la lectine avec sa composante glucidique (N-glycanes de la sous-unité S1, contenant de l'oligomannose et des sucres complexes qui protègent le virus des anticorps) [15, 75,76]. Les sites S1 de type lectine, à leur tour, se lient à l'héparine, ce qui peut affecter et même empêcher l'invasion virale [77]. Au contraire, la liaison des sites S1 de type lectine au glycocalyx de la cellule cible peut faciliter l'invasion, car le glycocalyx contient des sucres corécepteurs pour la liaison du SRAS-CoV-2, à savoir les acides sialiques O-acétylés [78] et le sulfate d'héparane [79].

Il a été démontré que le sulfate d'héparane pouvait améliorer la pénétration de nombreux types de virus [80]. L'interaction du domaine S1 de type lectine avec le glycocalyx des cellules cibles peut avoir une signification cofacteur pour la fonction du récepteur ACE2 lors de l'infection cellulaire par le SRAS-CoV-2 [79,81]. La possibilité que la protéine S du SARS-CoV-2 se lie aux récepteurs de l'intégrine du motif RGD (Arg-Gly-Asp) dans le domaine RBD S1 est également discutée [82]. Dans le même temps, il n'est pas toujours clair si ces interactions contribuent à l'invasion virale ou à la neutralisation du virus.

De nombreux virus à ARN utilisent des vésicules extracellulaires (exosomes et exosomes) pour la translocation dans de nouvelles cellules hôtes [107,108]. Ces vésicules permettent aux virus d'infecter les cellules via des récepteurs spécifiques au virus ainsi que de manière indépendante. Il a été suggéré que la voie de transport cellulaire associée à la libération de vésicules extracellulaires chargées de SARS-CoV-2-pourrait représenter des mécanismes potentiels de rechute de l'infection au COVID-19 [109]. En particulier, les exosomes exprimant ACE2, CD9 et d'autres tétraspanines à leur surface peuvent être des médiateurs de l'infection au COVID-19 [110]. Dans le même temps, les exosomes peuvent transférer des particules virales des cellules infectées vers les cellules saines et moduler les réponses immunitaires de l'hôte et peuvent donc être exploités pour la thérapie du COVID-19 [111].

Dans l'ensemble, l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes est un processus complexe et multifactoriel. Même le mécanisme principal associé à l'ACE2 nécessite l'implication de nombreuses molécules auxiliaires dans le processus - protéinases, corécepteurs et activateurs de leur expression. La présence de corécepteurs, en particulier, permet au SARS-CoV-2 d'infecter des cellules à faible expression d'ACE2 sur les membranes. Simultanément, il existe de plus en plus de preuves de la disponibilité de voies ACE2 alternatives pour l'infection des cellules cibles [100]. La variété des mécanismes du tropisme du SRAS-CoV-2 dans les tissus humains peut expliquer sa forte contagiosité, ainsi que l'invasion virale des organes internes au cours de la progression du COVID-19 (Tableau 1).

Cependant, les données préliminaires sur le rôle de CD147 en tant que récepteur indépendant de l'ACE2-pour le SRAS-CoV-2 [89] n'ont pas été entièrement confirmées [90]. Le mécanisme de CD147 semble être plus complexe et indirect et associé à la régulation de l'expression membranaire de l'ACE2 [90]. Dans le même temps, il a été montré que le récepteur piégeur SR-B1, qui reconnaît les lipoprotéines de haute densité (HDL), favorise la pénétration du SARS-CoV-2 de manière dépendante de l'ACE2- [35]. La sous-unité S1 du virus se lie aux composants du cholestérol et du HDL, ce qui augmente l'absorption virale.

Parce que SR-B1 interagit avec ces récepteurs, il a été constaté que le SARS-CoV-2 pénétrait plus facilement dans les cellules exprimant ACE2 lorsque SR-B1 était exprimé. Il a été rapporté que SR-B1 co-exprime avec ACE2 dans le tissu pulmonaire humain et divers tissus extrapulmonaires [35]. Le fait que SR-B1 ait de nombreuses fonctions, notamment en tant que piégeur viral, immunomodulateur et intermédiaire de pénétration virale [101], explique son implication dans le COVID-19.

La capacité potentielle de la lectine de type C CD209L (L-SIGN) à agir comme un récepteur indépendant du SARS-CoV-1 sur les cellules cibles a également été décrite [112,113]. À cet égard, l'attention des chercheurs a été attirée sur le rapport sur l'identification de CD209L et de la protéine apparentée CD209 (DC-SIGN) en tant que récepteurs capables de médier la pénétration du SARS-CoV-2 dans les cellules humaines [97] . Les récepteurs CD209L et CD209 interagissent avec le site spécifique du ligand (pour ACE2) de la protéine S dans RBD.

De plus, le CD209L interagit également au niveau de la membrane cellulaire avec l'ACE2, suggérant un rôle pour l'hétérodimérisation du CD209L et de l'ACE2 dans la pénétration et l'infection du SARS-CoV-2 dans les types de cellules où les deux sont présents, comme les cellules endothéliales humaines. Cela détermine à la fois les rôles ACE2-indépendants et ACE2-dépendants du CD209L dans l'entrée et l'infection du SARS-CoV-2. Il a été démontré que CD209L et CD209 servent de récepteurs alternatifs pour le SRAS-CoV -2 dans les types de cellules où l'ACE2 est faible ou absent. Parallèlement, la capture des virus CD209 dans les macrophages et les cellules dendritiques peut conduire non pas à l'infection de ces cellules mais à l'utilisation de particules virales, alors que dans d'autres cas, elle conduit à l'infection des lymphocytes T au contact des macrophages [99].

Les patients atteints d'un cas grave de COVID-19 présentent une activation significative du complément dans les poumons, la peau et le sérum [114]. L'activation du système du complément dans COVID-19 se produit dans une variété de mécanismes, dont la plupart sont liés à l'activation des systèmes d'hémostase et des kallicréines-kinines, ainsi qu'à des dommages à l'endothélium vasculaire et à d'autres tissus [115,116] . Le SRAS-CoV-2, d'autre part, a été démontré pour activer le complément via la voie de la lectine [117].

Il existe des preuves de la capacité de la protéine S du SARS-CoV-2 à se lier aux PRR membranaires, y compris les TLR, en particulier le TLR4 [100,118,119]. On suppose que la protéine S se lie au TLR4 et active la signalisation TLR4 pour augmenter l'expression de l'ACE2 à la surface cellulaire, facilitant ainsi la pénétration du SRAS-CoV -2 dans les alvéolées de type II [120]. Cela contribue à la destruction cellulaire, à la perturbation de la production de surfactant et au développement du SDRA.

On suppose que la myocardite causée par le SRAS-CoV-2 peut être associée à l'activation de TLR4 et à l'hyperactivation subséquente de la réponse immunitaire innée [120]. La protéine S native SARS-CoV-2 se lie à TLR1 et TLR6, mais avec une énergie de liaison inférieure à TLR4 [119] selon des études d'amarrage moléculaire. Il est important de se rappeler que les TLR peuvent former des complexes complexes avec d'autres récepteurs en présence de ligands, notamment le SR, les intégrines, les tétraspanines et les récepteurs Fc (FcR) [33,34]. Ce scénario exclut la reconnaissance simultanée non seulement d'antigènes viraux uniques et caractéristiques, mais également d'autres altérations de l'homéostasie génétique et phénotypique de l'organisme. Ces changements, y compris l'accumulation de ligands endogènes du PRR, en particulier DAMP, dans le sang et d'autres tissus, se développent comme une avalanche à mesure que l'infection virale progresse.

Un ARN SRAS-CoV -2 simple brin peut se lier aux TLR7 et TLR8, tandis que l'ARN viral double brin (généré temporairement lors de la réplication de l'ARN viral simple brin) peut se lier au TLR3 dans les macrophages et les cellules dendritiques [121]. Ces interactions (via les TLR dans les endosomes) induisent des réponses IFN-I et la génération de diverses cytokines, entraînant la suppression de l'infection virale [122].

Cependant, les PRR de la famille RLR, principalement RIG-I (gène I inductible par l'acide rétinoïque) et MDA5 reconnaissent l'ARN du SARS-CoV-2 dans le cytoplasme de nombreux types de cellules, induisant un stress dépendant de l'IFN dans les cellules infectées [37,123 ]. Ces récepteurs interagissent avec l'ARN viral double brin apparaissant lors de la réplication de l'ARN. Ils possèdent un domaine d'activation et de recrutement des caspases (CARD) qui active diverses voies de signalisation apoptotiques et inflammatoires. Les voies de signalisation RLR sont associées à la signalisation antivirale dans les mitochondries (protéine de signalisation antivirale mitochondriale, MAVS). MAVS conduit à la production de plusieurs complexes protéiques multifonctionnels après activation dépendante de RLR. Sur les membranes du RE et des mitochondries, RLR-MAVS interagit avec STING (stimulateur des gènes de l'interféron) et TRAF3 (TNFR-associated factor 3), activant les kinases TBK1 (TANK-binding kinase 1) et IKK (inhibitor of B kinase epsilon) [114,124 ].

Les facteurs de transcription IRF3 (facteur régulateur de l'interféron 3) et NF-κB (facteur nucléaire-kappa B) sont alors activés par ces kinases [124–126]. STING est un PRR critique dans ce scénario, car il combine des réponses à l'ARN et à l'ADN viraux, ainsi qu'aux DAMP intracellulaires (ADN endogène piégé dans le cytosol) [127, 128]. IKK et TBK1 sont également impliqués dans les voies de signalisation TLR3 (active TRAF3) et TLR4 (via MyD88) [129,130]. Les voies de signalisation du RLR, du TLR, des récepteurs de cytokines et d'autres structures de signalisation qui induisent la production d'interférons (notamment via l'activation de l'IRF3) et le développement du stress cellulaire en général (notamment via l'activation du NF-κB multifonctionnel) peuvent ainsi s'entremêler lors d'une invasion virale.

Chez les patients atteints de COVID-19, la voie de signalisation médiée par le RLR/MAVS joue non seulement un rôle dans la réponse antivirale, mais son échec peut également entraîner des troubles auto-immuns et déclencher une tempête de cytokines [37]. De plus, l'impact du SARS-direct CoV-2 sur le récepteur nod-like (NLR) et les changements secondaires de l'homéostasie intracellulaire induisent des voies de stress cellulaire virales non spécifiques dans diverses cellules, telles que l'activation de NF-κB et l'assemblage de l'inflammasome NLRP3 [131, 132].

Les inflammasomes, à leur tour, augmentent la synthèse d'IL-1 et d'IL-18, ainsi que la pyroptose, un type de nécrose planifiée dans laquelle une quantité substantielle de DAMP s'échappe de la cellule [133]. Le développement de l'inflammasome peut avoir des implications à la fois protectrices et pathogènes selon les circonstances. Le dysfonctionnement du COVID-19 peut entraîner non seulement des dommages aux tissus de l'hôte, mais également le développement d'une inflammation systémique [4]. Les autres voies de stress cellulaire influencées par le SARS-CoV-2 incluent :

• Stress oxydatif [134,135] ;

• Autophagie et stress lysosomal [136,137] ;

• Ubiquitination des protéines ; ce processus est important pour la régulation de la fonction et de la protéolyse de nombreuses protéines intracellulaires [138] ;

• Le stress mitochondrial, en particulier, dépend de la voie de signalisation RLR/MAVS [139] ;

• stress du réticulum endoplasmique (ER) [140] ;

• Expression d'ARN régulateurs non codants [141–144] ;

• Expression des protéines de choc thermique (HSP) [81,145] ;

• Réponse cellulaire aux dommages à l'ADN [146,147] ;

• La formation d'un phénotype de sécrétion cellulaire pro-inflammatoire, qui peut se manifester par un syndrome de tempête de cytokines lorsqu'il est généralisé à l'ensemble de l'organisme.

Ainsi, la reconnaissance des cellules cibles du SARS-CoV-2 et inversement, la reconnaissance de l'agent pathogène par les capteurs de la défense antivirale de la cellule est la première étape de l'invasion virale. Dans ce scénario, ce ne sont pas seulement le récepteur principal du virus (ACE2) et ses corécepteurs qui sont engagés, mais également les récepteurs alternatifs du virus. Cela permet au SARS-CoV-2 d'infecter un large éventail de cellules cibles dans une variété d'organes humains. Plusieurs voies de signalisation de stress cellulaire universelles et spécifiques à l'invasion virale sont déclenchées lors de la pénétration du virus dans les cellules cibles.

De plus, au niveau des cellules individuelles et de l'organisme dans son ensemble, une escalade de l'opposition mutuelle des systèmes immunitaires, principalement dépendants de l'IFN, et le système déjà développé (virus et protéines recrutées) des facteurs vitaux du virus se développent. Le résultat de cette bataille influencera la façon dont l'infection se développe et progresse.

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