Les niveaux sériques de GDF-15 différencient avec précision les patients atteints de myopathie mitochondriale primaire, se manifestant par une intolérance à l'exercice et de la fatigue, des patients atteints du syndrome de fatigue chronique

Abstrait: Les myopathies mitochondriales primitives (PMM) constituent un groupe cliniquement et génétiquement très hétérogène qui, dans certains cas, peut se manifester exclusivement par de la fatigue et une intolérance à l'exercice, avec des signes minimes ou inexistants à l'examen. Dans ces cas-là, les symptômes peuvent être confondus avec le syndrome de fatigue chronique (SFC), beaucoup plus courant. Néanmoins, d'autres possibilités doivent être exclues pour le diagnostic final du SFC, le PMM étant l'un des principaux diagnostics différentiels. Pour cette raison, de nombreux patients atteints du SFC subissent des études approfondies, notamment des tests génétiques approfondis et des biopsies musculaires, pour exclure cette possibilité. Cette étude a évalué les performances diagnostiques du facteur de différenciation de croissance-15 (GDF-15) en tant que biomarqueur potentiel permettant de distinguer quel patient souffrant de fatigue chronique souffre d'un trouble mitochondrial. Nous avons étudié 34 patients adultes présentant des symptômes de fatigue et d'intolérance à l'exercice avec un diagnostic définitif de PMM (7), de SFC (22) ou d'autres troubles non mitochondriaux (5). Les résultats indiquent que GDF-15 peut faire la distinction avec précision entre les patients atteints de PMM et de SFC (AUC=0,95) et entre les patients atteints de PMM et les patients souffrant de fatigue due à d'autres troubles non mitochondriaux (AUC=0 .94). Par conséquent, GDF-15 apparaît comme un biomarqueur prometteur pour sélectionner les patients souffrant de fatigue qui devraient subir des études plus approfondies pour exclure la maladie mitochondriale.

Cistanche peut agir comme un anti-fatigue et un stimulateur d'endurance, et des études expérimentales ont montré que la décoction de Cistanche tubulosa pourrait protéger efficacement les hépatocytes hépatiques et les cellules endothéliales endommagées chez les souris nageuses en charge, réguler positivement l'expression de NOS3 et favoriser le glycogène hépatique. synthèse, exerçant ainsi une efficacité anti-fatigue. L'extrait de Cistanche tubulosa riche en phényléthanoïdes glycosides pourrait réduire considérablement les taux sériques de créatine kinase, de lactate déshydrogénase et de lactate, et augmenter les taux d'hémoglobine (HB) et de glucose chez les souris ICR, ce qui pourrait jouer un rôle anti-fatigue en diminuant les dommages musculaires. et retarder l'enrichissement en acide lactique pour le stockage d'énergie chez la souris. Les comprimés composés de Cistanche Tubulosa ont prolongé de manière significative le temps de nage en charge, augmenté la réserve hépatique de glycogène et diminué le taux d'urée sérique après l'exercice chez la souris, montrant son effet anti-fatigue. La décoction de Cistanchis peut améliorer l'endurance et accélérer l'élimination de la fatigue chez les souris en exercice, et peut également réduire l'élévation de la créatine kinase sérique après un exercice de charge et maintenir l'ultrastructure du muscle squelettique des souris normale après l'exercice, ce qui indique qu'elle a les effets d'améliorer la force physique et d'anti-fatigue. Les cistanchis ont également prolongé de manière significative la durée de survie des souris empoisonnées aux nitrites et amélioré la tolérance à l'hypoxie et à la fatigue.

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Mots clés: myopathie mitochondriale ; syndrome de fatigue chronique; GDF-15 ; diagnostic différentiel

1. Introduction

Les maladies mitochondriales peuvent présenter un large éventail de symptômes et affecter différents systèmes organiques, notamment les systèmes nerveux central et périphérique. Dans certains cas, les symptômes se limitent aux muscles squelettiques (c'est-à-dire myopathies mitochondriales primaires, PMM) et peuvent inclure un ptosis, une ophtalmoparésie, une faiblesse progressive ou des épisodes de rhabdomyolyse, comme indiqué précédemment dans la définition consensuelle internationale [1]. Cependant, certains patients peuvent avoir un examen neurologique presque normal mais présenter des symptômes tels qu'une intolérance à l'effort, des myalgies et une fatigue musculaire, souvent décrits comme une sensation de « fatigue » ou de « manque d'énergie » [2,3]. Cette présentation peut être confondue avec le syndrome de fatigue chronique (SFC) en raison du chevauchement des symptômes. Le SFC est une maladie complexe et débilitante caractérisée par une fatigue persistante qui n’est pas améliorée par le repos et qui s’accompagne d’une série d’autres symptômes. La cause exacte du SFC est inconnue et semble être une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et psychologiques. Les symptômes du SFC comprennent une fatigue intense, une faiblesse musculaire, un mauvais sommeil, des maux de tête, des douleurs articulaires et des difficultés de mémoire et de concentration. Il n’existe actuellement aucun test ou biomarqueur spécifique pour le diagnostic du SFC [4,5]. Il est généralement diagnostiqué sur la base de la présence de symptômes et de l’exclusion d’autres causes potentielles. À cet égard, la maladie mitochondriale constitue l’un des principaux diagnostics différentiels. Par conséquent, de nombreux patients subissent des tests diagnostiques approfondis pour exclure cette possibilité. La faible sensibilité et spécificité des études de laboratoire classiques, telles que les taux de créatine kinase (CK) ou de lactate, pour détecter le PMM compliquent encore le scénario clinique [6]. De plus, même les tests génétiques pour les myopathies mitochondriales peuvent rester insaisissables lorsqu'ils sont effectués sur des tissus tels que le sang et l'urine, conduisant éventuellement à des études plus invasives, y compris des biopsies musculaires, pour obtenir des preuves morphologiques et/ou génétiques pour confirmer ou exclure ce diagnostic (7).

Le besoin de biomarqueurs sensibles et spécifiques pour faciliter le diagnostic des troubles mitochondriaux sous-jacents chez les patients souffrant de fatigue et d’intolérance à l’exercice est d’une importance capitale. La disponibilité de tels biomarqueurs aiderait à identifier les patients qui bénéficieraient d’études plus avancées ou invasives. À ce sujet, le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF-21) et le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF-15) ont été étudiés en profondeur, et des recherches approfondies soutiennent leur utilité potentielle en tant que biomarqueurs diagnostiques [6,8]. Selon des rapports récents, le GDF-15 surpasse le FGF-21 en termes de sensibilité diagnostique, de rapport de cotes diagnostique (OR) et de courbes de caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC), sans aucun avantage accru de combiner les deux pour l'analyse de la courbe ROC. [6]. De plus, le GDF-15 est indicatif d'une maladie mitochondriale quel que soit le phénotype, tandis que le FGF-21 semble mieux identifier les patients présentant des manifestations musculaires [6].

Dans cette étude, nous avions pour objectif d'évaluer les performances diagnostiques du GDF-15 chez les patients atteints d'une maladie mitochondriale qui se présente uniquement par de la fatigue et une intolérance à l'exercice et de les distinguer de ceux atteints du syndrome de fatigue chronique.

2. Matériels et méthodes

2.1. Les patients

Nous avons obtenu les données de 34 patients adultes présentant des symptômes de fatigue et d'intolérance à l'exercice et traités à l'unité des maladies neuromusculaires de l'hôpital universitaire 12 de Octubre de Madrid, un centre national de référence des maladies neuromusculaires rares en Espagne. Les patients comprenaient 7 atteints de myopathie mitochondriale, 5 atteints d'un trouble non mitochondrial et 22 atteints du SFC. Le diagnostic de maladie mitochondriale et de troubles non mitochondriaux a été confirmé par des tests génétiques. Des études diagnostiques ont été menées dans le cadre de la pratique clinique de routine chez les patients diagnostiqués avec le SFC afin d'exclure d'autres affections, notamment des biopsies musculaires pour tous les patients et des tests génétiques pour 18 patients (Tableau 1).

SFC : syndrome de fatigue chronique, F : femme, M : homme, N : normal, NA : non disponible, Y : ans, PNP : polyneuropathie, RNS : stimulation nerveuse répétitive, RRF : fibres rouges irrégulières, HET : hétéroplasmie. Test génétique : A : évaluation des délétions uniques ou multiples de l'ADNmt (Southern blot et/ou PCR à longue portée), B : séquençage complet de l'ADNmt, C : mutations ponctuelles les plus fréquentes de l'ADNmt et analyse POLG, D : panel NGS de gènes liés aux myopathies métaboliques . E : panel NGS de gènes nucléaires impliqués dans la maintenance de l’ADNmt. Transcriptions de gènes : POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, valeurs de référence constructeur du kit selon l'âge (Roche).

2.2. Biopsie musculaire

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>Une mutation POLG (p.Ala467Thr) (13 patients) ou un séquençage complet de l'ADNmt (2 patients).

2.3. Analyse génétique

Les tests génétiques effectués dans le sang comprenaient le séquençage de nouvelle génération (NGS) d'un panel de gènes spécifiques associés aux myopathies métaboliques (5 patients) et d'un panel de gènes liés aux troubles mitochondriaux de maintenance de l'ADNmt (3 patients) (Tableau S1).

2.4. Analyse GDF-15

Le GDF-15 circulant a été évalué dans le sérum par un dosage immunologique par électrochimiluminescence quantitative chez tous les patients (Elecsys GDF-15 ; Roche Diagnostics, Bâle, Suisse).

Les valeurs de référence (pg/mL) ont été fournies par le fabricant du kit, selon l'âge (médiane, 95e centile) : 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Autres tests complémentaires

Des évaluations supplémentaires et des études complémentaires ont été menées selon des protocoles standards et leurs résultats ont été examinés rétrospectivement à l'aide de dossiers médicaux. Une fois réalisée, nous avons collecté des informations sur les niveaux de CK et de lactate, l'activité de la chaîne respiratoire et l'électrophysiologie.

Le consentement éclairé a été obtenu conformément aux exigences du comité d'éthique de l'hôpital 12 de Octubre.

2.6. Analyse des données statistiques

Les variables mesurables et catégorielles ont été décrites avec la médiane, l'intervalle interquartile ou la distribution de fréquence. Les variables continues ont été comparées au test Mann – Whitney U. L'aire sous la courbe ROC a été estimée pour évaluer la capacité de discrimination du test GDF{{0}}, et les tracés ROC ont été générés. Toutes les estimations ont été rapportées avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Une valeur p <0,05 était considérée comme statistiquement significative. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide des logiciels GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) et Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software : Release 16. College Station, TX : StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).

3. Résultats

Les caractéristiques cliniques identifiées et les résultats des études complémentaires sur les 34 patients sont résumés dans le Tableau 1. L'âge moyen (ET) était similaire dans les trois groupes de patients étudiés : 44,4 (9,9) pour le groupe avec PMM, 47,1 (8,8) pour les patients atteints du SFC et 44,8 (11,1) pour les patients présentant d’autres diagnostics. Les femmes représentaient respectivement 57 %, 40 % et 86 % de chaque groupe. Leur représentation n'était pas susceptible d'affecter considérablement la comparaison des concentrations moyennes de GDF-15 entre les différents groupes d'étude, car des travaux précédemment publiés ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative de ses niveaux liée au sexe [6,9].

Tous les patients atteints de PMM présentaient des valeurs de CK constamment élevées, contrairement à aucun des patients atteints du SFC. Seuls deux patients atteints de PMM présentaient des taux de lactate légèrement élevés (28 %), et aucun dans le groupe de patients atteints du SFC.

Des biopsies musculaires ont été obtenues chez tous les patients sauf un du groupe PMM. Les résultats histologiques étaient cohérents avec un trouble mitochondrial sous-jacent dans tous les cas confirmés de PMM, avec des fibres rouges irrégulières (RRF) et des fibres négatives pour la cytochrome C oxydase (COX) présentes dans une mesure variable. L'activité du complexe de la chaîne respiratoire était anormale chez seulement deux patients atteints de PMM (28 %). Dans le groupe CFS, les biopsies musculaires n'ont montré aucune caractéristique histologique évocatrice d'un dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS). Ils étaient tout à fait normaux chez tous les patients sauf trois qui présentaient de légers changements non spécifiques non diagnostiques. Une seule patiente atteinte du SFC a présenté une altération de l'activité de la chaîne respiratoire (un léger déficit du complexe I), avec des résultats normaux dans le reste de ses tests complémentaires, y compris des tests génétiques approfondis (patient 22).

Des études électrophysiologiques étaient disponibles chez trois patients atteints de PMM, trois atteints d'un trouble non mitochondrial et dix-sept patients atteints du SFC. Des résultats anormaux ont été observés dans toutes les études disponibles portant sur des patients atteints de PMM, l'une étant rapportée comme myopathique et les deux autres comme neurogènes (liées à une polyneuropathie chez le patient 3 et à une radiculopathie lombaire chronique chez le patient 6). Les patients présentant un trouble non mitochondrial ont montré des résultats normaux dans deux cas. Un patient avec un diagnostic final de syndrome myasthénique congénital a présenté une diminution pathologique de la stimulation nerveuse répétitive (RNS) compatible avec un défaut de transmission neuromusculaire pré-synaptique. Concernant les patients atteints du SFC, 5 études électrophysiologiques sur 17 (29,4 %) ont été jugées myopathiques, et les autres étaient normales (12).

La valeur médiane des taux sériques de GDF-15 (intervalle interquartile) chez les patients atteints de PMM était de 1 498 pg/mL (916 à 1 856), 618 pg/mL (440 à 815) chez les patients atteints de SFC et 814 pg/mL. (518-948) ​​chez les patients souffrant de fatigue due à un trouble non mitochondrial. Nous avons trouvé des différences statistiquement significatives entre les niveaux moyens de GDF-15 chez les patients atteints de PMM et ceux hospitalisés atteints de SFC, ainsi qu'entre les patients atteints de PMM et les patients atteints d'une maladie non mitochondriale (p=0,0001 et p {{13 }}.0101, respectivement). Nous n'avons trouvé aucune différence statistiquement significative (p=0,28) en comparant les niveaux moyens des patients atteints de SFC à ceux de patients atteints d'autres troubles présentant une fatigue d'origine non mitochondriale (Figure 1).

La capacité diagnostique du GDF{{0}} à distinguer les patients atteints de PMM des patients atteints de SFC, sur la base de l'analyse de la courbe ROC, a montré une aire sous la courbe (ASC)=0,95 (IC à 95 % 0,88–1.00) (Figure 2a). Une concentration de GDF -15 supérieure à 1 214 pg/mL a diagnostiqué une PMM par rapport au SFC avec une sensibilité de 86 % et une spécificité de 91 % (correctement classés 89 % des patients).

Lors de l'évaluation de la capacité à faire la distinction entre les patients atteints de PMM et les patients présentant un trouble non mitochondrial, l'ASC=0,942 (IC à 95 % 0,81–1.00) (Figure 2b). Une concentration de GDF-15 supérieure à 1 097 pg/mL a correctement identifié les patients atteints de PMM par rapport au groupe d'autres troubles non mitochondriaux avec une sensibilité de 86 % et une spécificité de 100 %.

4. Discussion

L'utilité des niveaux de GDF-15 pour diagnostiquer les patients atteints de maladie mitochondriale, en particulier dans les cas d'atteinte des muscles squelettiques, a été largement démontrée dans des rapports précédents [8,10–13]. Cependant, son utilisation n’a pas encore été transférée dans la pratique clinique standard. Dans cette étude, nous avons démontré sa capacité à distinguer quels patients présentant des symptômes non spécifiques, tels que la fatigue et l'intolérance à l'exercice, peuvent souffrir d'un trouble OXPHOS, aidant ainsi à sélectionner les patients qui devraient subir des études plus approfondies. Nous avons uniquement testé GDF-15, qui a un rendement diagnostique plus élevé [6]. Nous avons utilisé un kit commercial avec une méthode automatisée et des valeurs de contrôle standardisées pour simplifier l'analyse et faciliter son utilisation dans la pratique clinique de routine. Les niveaux sériques de GDF-15 ont montré un excellent pouvoir discriminatoire

capacité à distinguer les patients atteints de PMM des patients présentant d'autres causes de fatigue (ASC > 0,9). Bien que cela soit possible, il est rare que les patients atteints de MMP présentent exclusivement une intolérance à l'exercice ou une fatigue sans autres symptômes ou signes cliniques évocateurs d'une pathologie mitochondriale (ptosis, ophtalmoparésie, faiblesse musculaire, perte auditive, etc.) ; cependant, face à un patient atteint du SFC présentant exclusivement des symptômes musculaires non spécifiques et un examen neurologique normal, une maladie mitochondriale entre souvent dans le diagnostic différentiel, conduisant à un bilan approfondi pour l'exclure. Le diagnostic de SFC est clinique, mais l'exclusion d'autres affections présentant des symptômes similaires est recommandée [14]. En ce sens, aucun protocole établi ne standardise les tests à réaliser pour exclure d’autres pathologies, et les patients sont étudiés de manière hétérogène. Dans certains cas, un examen physique normal, une électromyographie (EMG) normale et des taux de CK normaux sont considérés comme suffisants pour exclure un trouble musculaire primaire. Parfois, une biopsie musculaire ou des tests génétiques sont effectués pour exclure cette possibilité.

Des taux élevés de CK sont un marqueur précieux pour distinguer les patients atteints de myopathies primaires des patients atteints du SFC. Cependant, des taux normaux de CK n’excluent pas un trouble musculaire, notamment dans le cas des myopathies mitochondriales, qui peuvent se présenter avec des taux de CK normaux ou peu élevés. Une exception concerne les syndromes de déplétion de l’ADNmt/délétions multiples avec atteinte musculaire, tels que les troubles liés au TK2 ou au POLG où la CK peut être très élevée [15]. À l’inverse, des taux de CK légèrement altérés n’indiquent pas toujours une maladie musculaire primaire et peuvent être présents chez des patients présentant une fatigue d’une autre origine (eg, syndrome d’apnées-hypopnées du sommeil [16], myopathies toxiques, etc.) [17].

Les résultats EMG peuvent également être trompeurs. Un EMG signalé comme myopathique n'indique pas toujours la présence d'un trouble musculaire sous-jacent et doit toujours être interprété avec prudence et analysé en conjonction avec les résultats des études supplémentaires réalisées. En effet, de nombreux patients de notre série qui ont finalement reçu un diagnostic de SFC avaient subi un EMG signalé comme pathologique et avaient reçu un diagnostic de myopathie probable sur la seule base de ce résultat, qui s'est avéré erroné par la suite après la réalisation d'études complémentaires.

Les résultats des biopsies musculaires de patients diagnostiqués avec une myopathie mitochondriale ont montré des signes clairs de dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) dans tous les cas, y compris la présence de fibres RRF et COX négatives. Au contraire, ces altérations n’ont pas été trouvées dans les échantillons musculaires provenant de patients atteints du syndrome de fatigue chronique (SFC). La biopsie musculaire est un outil de diagnostic très sensible pour les patients présentant une maladie mitochondriale et des symptômes musculaires et a été largement utilisée pour établir le diagnostic [18,19]. Cependant, étant donné qu’il s’agit d’une procédure invasive, il est crucial de disposer d’un biomarqueur capable d’identifier avec précision les patients qui en bénéficieront le plus. Les résultats de notre étude démontrent que GDF-15 peut aider à distinguer les patients atteints d'une maladie mitochondriale sous-jacente dans le contexte d'un examen neurologique presque normal et de symptômes pouvant être confondus avec ceux des patients atteints du SFC. Cela fait du GDF-15 un outil de diagnostic précieux dans de tels scénarios cliniques, renforçant les découvertes antérieures sur son utilité dans le diagnostic des troubles mitochondriaux.

Il convient de noter que même si le GDF-15 contribue à éviter les biopsies inutiles chez les patients atteints du SFC, dans de nombreux cas, la réalisation d'une biopsie reste nécessaire pour le diagnostic définitif du PMM chez l'adulte. L'identification de l'altération génétique sous-jacente du PMM nécessite parfois l'analyse de l'ADNmt extrait du muscle squelettique pour détecter des délétions uniques à grande échelle, des variantes somatiques ou des variantes d'ADNmt avec de faibles charges de mutation dans d'autres tissus, tels que le sang ou les cellules uroépithéliales (20). À d’autres occasions, l’étude de l’ADNmt musculaire permet la détection de délétions multiples qui orientent le diagnostic vers des troubles du maintien de l’ADNmt, qui se manifestent fréquemment par des symptômes musculaires [15,21].

5. Conclusions

GDF{{0}} est un biomarqueur sérique utile qui permet de distinguer les patients atteints du syndrome de fatigue chronique de ceux atteints de myopathies mitochondriales présentant un examen neurologique proche de la normale (ASC > 0,9). Son utilisation dans ce contexte peut aider à déterminer quels patients nécessitent des tests supplémentaires pour un trouble mitochondrial sous-jacent potentiel, évitant ainsi des tests inutiles chez ceux qui n'en bénéficieront pas.

Contributions d'auteur:Conceptualisation, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM et CD-G .; méthodologie, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM et CD-G. ; logiciels, LB-G., DL et CD-G.; validation, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM et CD-G. ; analyse formelle, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM et CD-G. ; investigation, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM et CD-G .; ressources LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM et CD-G.; conservation de données, LB-G., DL, IG-M. et CD-G.; rédaction – préparation du projet original, LB-G. et CD-G.; rédaction – révision et édition, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM et CD-G.; visualisation, LB-G. et CD-G.; supervision, CD-G.; administration de projet, CD-G.; financement d'acquisition, CD-G. et MAM Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:Cette recherche a été financée par l'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministryio de Ciencia e Innovación (Madrid, Espagne), ainsi que par la subvention numéro PI 18_01374 à Miguel A. Martin (cofinancée par le Fonds européen de développement régional " Une façon de faire l'Europe").

Déclaration du comité d'examen institutionnel :L'étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux exigences du Comité d'éthique de l'hôpital 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Code d'homologation : 18/487. Date d'approbation : 27 novembre 2018.

Déclaration de consentement éclairé :Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l'étude.

Déclaration de disponibilité des données :Les ensembles de données analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Remerciements :Nous remercions le Réseau européen de référence pour les maladies neuromusculaires (ERN-NMD), dans lequel notre centre est intégré.

Les conflits d'intérêts:Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt. Le bailleur de fonds n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude ; dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données ; dans la rédaction du manuscrit ; ou dans la décision de publier les résultats

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