Différences basées sur le sexe dans les auto-anticorps plasmatiques contre les protéines du système nerveux central chez les vétérans de la guerre du Golfe par rapport aux témoins sains et symptomatiques

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 et Kimberly Sullivan 5,*

1 Département de pharmacologie et de biologie du cancer, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, États-Unis ;

2 Département de neurologie, École de médecine de l'Université de Boston, Boston, MA 02118, États-Unis ;

3 Département de biostatistique, École de santé publique de l'Université de Boston, Boston, MA 02118, États-Unis ;

4 Département de médecine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, États-Unis ;

5 Département de santé environnementale, École de santé publique de l'Université de Boston, Boston, MA 02118, États-Unis ;

6 Dr Kiran C. Patel College of Osteopathic Medicine, Institute for Neuroimmune Medicine, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, États-Unis ;

7 Département d'immunologie, Miami VA Medical Center, Miami, FL 33125, États-Unis

Résumé:

Les vétérans de la guerre du Golfe de 1991 (GW) souffrent de la maladie de la guerre du Golfe (GWI) depuis près de 30 ans. Cette maladie englobe plusieurs systèmes corporels, y compris le système nerveux central (SNC). Le diagnostic et le traitement de la GWI sont difficiles car il n'y a pas eu de biomarqueur diagnostique objectif. Récemment, nous avons rendu compte d'un biomarqueur sanguin nouvellement développé qui discrimine GWI des témoins sains GW et des témoins symptomatiques atteints du syndrome du côlon irritable (IBS) et de l'encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC). La présente étude a été conçue pour comparer les niveaux de ces biomarqueurs entre les hommes et les femmes atteints de GWI, ainsi que les effets spécifiques au sexe par rapport aux vétérans sains de la GW et aux témoins symptomatiques (IBS, ME/CFS). Les résultats ont montré que les hommes et les femmes atteints de GWI diffèrent dans 2 des 10 auto-anticorps plasmatiques, les hommes présentant des niveaux significativement élevés. Les hommes et les femmes atteints de GWI ont montré des niveaux significativement différents d'auto-anticorps dans 8 des 10 biomarqueurs contre les protéines neuronales et gliales dans le plasma par rapport aux témoins. En résumé, la présente étude a porté sur l'utilité de l'utilisation d'auto-anticorps plasmatiques pour les protéines du SNC afin de distinguer les hommes et les femmes vétérans atteints de GWI et d'autres groupes témoins sains et symptomatiques.

Mots clés : autoanticorps du SNC ; maladie de la guerre du Golfe ; le genre; biomarqueurs; protéines; encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique ; syndrome de l'intestin irritable

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1. Introduction

Les vétérans de la guerre du Golfe (GW) ont souffert d'une maladie connue sous le nom de maladie de la guerre du Golfe (GWI), qui englobe plusieurs systèmes corporels, y compris le système nerveux central (SNC) [1–3]. Cette maladie chronique affecte environ 250 000 anciens combattants de la GW, dont une grande partie des 40 000 femmes déployées à la guerre. La GWI présente des symptômes qui se chevauchent, mais qui sont différents, d'autres troubles qui affectent également les femmes, notamment l'encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) et le syndrome du côlon irritable (IBS). Le manque de marqueurs diagnostiques objectifs a réduit la capacité de diagnostiquer et de traiter de manière cohérente la multitude de symptômes de GWI. Récemment, nous avons évalué un biomarqueur plasmatique candidat pour GWI, et nous avons montré des différences entre les individus qui répondent aux critères de GWI par rapport aux témoins sains GW et non vétérans avec IBS et CFS. Compte tenu des différents symptômes de GWI ressentis entre les hommes et les femmes, notre objectif suivant était d'évaluer les différences possibles de ces biomarqueurs plasmatiques entre les sexes [4–8]. Déterminer si les auto-anticorps du SNC diffèrent entre les hommes et les femmes atteints de GWI et leurs témoins respectifs aidera à affiner davantage l'utilité diagnostique de ceux-ci en tant que biomarqueurs plasmatiques. Les femmes qui ont servi dans la GW de 1991 ont signalé de nombreux problèmes de santé, dont beaucoup sont spécifiques au sexe. Certaines études ont suggéré des taux accrus de problèmes de santé chez les femmes et d'infections de la vessie par rapport aux témoins vétérans de l'ère GW [9]. Dans le pi. Devens Cohort (FDC) d'anciens combattants GW, les femmes GW par rapport aux témoins non vétérans se sont avérées avoir un risque plus élevé de diabète mais un risque plus faible d'hypertension par rapport à l'âge et au sexe de l'enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES). cohorte appariée [8].

En revanche, les hommes déployés par GW ont signalé des taux accrus de sept problèmes de santé chroniques par rapport aux hommes NHANES, notamment des risques significativement plus élevés de signaler une hypertension, un taux de cholestérol élevé, une crise cardiaque, un diabète, un accident vasculaire cérébral, une arthrite et une bronchite chronique [8]. Étant donné que cette étude a montré que les hommes GW présentaient un risque accru de maladies qui sont des facteurs de risque connus de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires ultérieures (c. homologues. Cependant, dans une étude récente utilisant la grande cohorte de biodépôts de l'ère GW (GWEBC), les femmes déployées par GW étaient significativement plus susceptibles de signaler des symptômes liés à des problèmes cognitifs, neurologiques et d'humeur que les femmes de l'ère GW [4]. Par conséquent, les femmes GW peuvent également présenter une augmentation des biomarqueurs liés au SNC par rapport aux autres cohortes de femmes. De plus, lorsque l'on compare les hommes vétérans GW déployés aux femmes, il a été constaté que les femmes vétérans GW ont davantage recours aux soins de santé ambulatoires et hospitaliers 5 ans après le déploiement [10]. Les femmes GW ont également des taux plus élevés de cas graves et modérés de GWI par rapport à leurs homologues masculins [5,11-13]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer les différences sexuelles observées dans la GWI et les symptômes individuels, notamment les différences sexuelles dans la sensibilité aux expositions aux neurotoxiques dans le théâtre et / ou des expositions plus élevées chez le personnel masculin. Dès 1996, nous avons émis l'hypothèse que les expositions chimiques au moment de la GW étaient un facteur précipitant dans la GWI [14,15].

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Nous avons démontré dans des études expérimentales que l'exposition combinée aux pesticides et au bromure de pyridostigmine (PB) provoquait des effets neurotoxiques qui interfèrent avec la fonction des cellules neuronales et gliales, entraînant des effets durables et potentiellement neurodégénératifs [14-16]. La neurodégénérescence implique la mort des cellules neuronales et gliales et la libération de leur contenu dans la circulation à travers la rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui peut ensuite être détectée par les auto-anticorps du SNC dans le plasma [17]. Nous avons précédemment montré des changements BBB dans nos modèles animaux d'expositions GWI [18]. Nous avons également montré précédemment que ces marqueurs plasmatiques peuvent être détectés à de faibles niveaux chez les individus sans maladie significative, mais augmentent chez ceux présentant plus de symptômes [16,19]. Le SNC possède deux types de cellules : les neurones et les cellules gliales de soutien. Les cellules neuronales contiennent plusieurs protéines du cytosquelette, dont tau et des neurofilaments [20,21]. Avec les microtubules fabriqués à partir de la tubuline, ils forment l'épine dorsale du cytosquelette axonal. Ces protéines sont impliquées dans le transport axonal des nutriments essentiels, des acides aminés et des organites vers le bas de l'axone [22]. Les protéines associées aux microtubules (MAP)-2 et tau favorisent la polymérisation et la stabilisation des microtubules dans les axones, les neurofilaments à pont croisé et les microtubules se connectant les uns aux autres ; cela aide à maintenir le cytosquelette pour le transport axonal [23]. Les protéines Tau sont localisées principalement dans l'axone des cellules neuronales. Les cellules gliales de soutien, les oligodendrocytes du SNC et les cellules de Schwann du système nerveux périphérique (SNP), produisent la protéine basique de la myéline (MBP) et la glycoprotéine associée à la myéline (MAG) qui sont des protéolipides membranaires [24]. Les protéines astrocytaires gliales produisent la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), un composant du cytosquelette de l'astroglie, qui est hautement spécifique au SNC et est libéré de l'astrocyte dans l'espace extracellulaire après une lésion du SNC [25]. La protéine S100B fixant le calcium est également libérée par les cellules gliales astrocytaires (Figure 1).

Beaucoup de ces protéines cytosquelettiques neuronales et en particulier gliales ne se trouvent que dans le SNC et leurs auto-anticorps se trouvent dans le sang périphérique si ces protéines ont à un moment donné fui à travers la BHE et que le système immunitaire monte une réponse d'auto-anticorps contre elles [18,26] . L'évolution temporelle de cette brèche dans la BHE aurait pu se produire dans le passé chez ces individus, entraînant une fuite de ces protéines à partir des neurones et/ou de la glie. Ainsi, bien que S100B, un marqueur de la compromission actuelle de la BBB, ne différait pas dans notre étude précédente chez les vétérans atteints de GWI, cela ne signifie pas qu'une violation de la BBB ne s'est pas produite dans le passé, provoquant des auto-anticorps détectables durables contre ces protéines du SNC dans le sang. . Cerveau Sci. 2020, 10, x FOR PEER REVIEW 3 of 16 qui est hautement spécifique au SNC et est libéré de l'astrocyte dans l'espace extracellulaire après une lésion du SNC [25]. La protéine S100B fixant le calcium est également libérée par les cellules gliales astrocytaires (Figure 1). Beaucoup de ces protéines cytosquelettiques neuronales et en particulier gliales ne se trouvent que dans le SNC et leurs auto-anticorps se trouvent dans le sang périphérique si ces protéines ont à un moment donné fui à travers la BHE et que le système immunitaire monte une réponse d'auto-anticorps contre elles [18,26] . L'évolution temporelle de cette brèche dans la BHE aurait pu se produire dans le passé chez ces individus, entraînant une fuite de ces protéines à partir des neurones et/ou de la glie. Ainsi, bien que S100B, un marqueur de la compromission actuelle de la BBB, ne différait pas dans notre étude précédente chez les vétérans atteints de GWI, cela ne signifie pas qu'une violation de la BBB ne s'est pas produite dans le passé, provoquant des auto-anticorps détectables durables contre ces protéines du SNC dans le sang. .

La présente étude examine les effets du sexe sur la présence d'auto-anticorps circulants de la classe des immunoglobulines G (IgG) contre les protéines neuronales et gliales spécifiques du SNC dans le plasma des vétérans GW avec et sans GWI ainsi que chez les témoins symptomatiques non vétérans (IBS, et ME/SFC). Plus précisément, nous avons émis l'hypothèse que les hommes et les femmes vétérans atteints de GWI différaient les uns des autres sur la distribution des protéines d'auto-anticorps du SNC et que les hommes et les femmes GW auraient des niveaux plus élevés de protéines d'auto-anticorps du SNC que d'autres groupes symptomatiques atteints de maladies chroniques, y compris IBS et ME/CFS. . En raison de l'exposition pendant la guerre, tous les vétérans de GW auraient pu avoir un certain niveau de compromis BBB, comme en témoignent les auto-anticorps du SNC dans le plasma, mais nous avons émis l'hypothèse que ceux avec GWI auraient des niveaux plus élevés de ces marqueurs sanguins.

2. Matériels et méthodes

2.1. Population étudiée

Les méthodes sont les mêmes que celles de notre étude récemment publiée [19]. En bref, le plasma des vétérans de la GW a été fourni par le Gulf War Illness Research Consortium (GWIC), l'étude Dynamic Modeling of GWI de la Nova Southeastern University, l'étude financée par le Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) à la South Florida Veterans Affairs Foundation for Research. et Education, Inc., l'essai de traitement d'acupuncture et le biodépôt de l'étude du côlon irritable à Harvard/BIDMC. L'approbation de l'Institutional Review Board (IRB) a été obtenue de l'Université de Boston, de l'Université Nova Southeastern, du VAMC de Miami et de l'Université de Harvard. Les mêmes procédures opératoires standard ont été utilisées pour chaque site d'étude pour la phlébotomie, la séparation du plasma et l'aliquotage. Des échantillons de plasma ont été prélevés sur des sujets à jeun et conservés à -80 ◦C. Ils sont restés congelés jusqu'aux analyses. Les participants ont consenti à leurs études respectives en utilisant les directives de l'International Conference of Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP). Les critères du Kansas GWI ont été utilisés pour déterminer les cas de GWI et les témoins [27]. Les critères du Kansas GWI exigent que les vétérans de GW approuvent les symptômes dans au moins 3 des 6 domaines de symptômes (fatigue, douleur, cognitif/neurologique/humeur, gastro-intestinal, respiratoire et cutané). Les témoins de vétérans comprenaient des vétérans déployés de la GW de 1991 qui ne répondaient pas aux critères de GWI du Kansas ou d'exclusion. Les critères d'exclusion du Kansas GWI excluent les personnes qui déclarent avoir reçu un diagnostic d'une autre condition médicale qui pourrait expliquer leurs symptômes médicaux chroniques, y compris les anciens combattants ayant des antécédents de système nerveux central ou de troubles psychiatriques majeurs pouvant affecter la fonction cognitive (par exemple, épilepsie, accident vasculaire cérébral, tumeur, sclérose en plaques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, schizophrénie). Les échantillons de plasma de témoins symptomatiques provenaient d'études antérieures sur des personnes atteintes d'EM/SFC et d'IBS [28,29]. Les cas d'EM/SFC ont été déterminés en utilisant les critères des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de 1994 [28]. Les participants à l'IBS répondaient aux critères de Rome III [29]. Les cohortes complètes ont été décrites dans des articles antérieurs (GWIC, CFS, IBS, sous-échantillon GWIC [16, 30–33]).

2.2. Matériaux

Les sources de protéines ont également été décrites précédemment [19] : Tubulin (human recombinant, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubule-Associated Protein 2 (MAP-2, human recombinant, Origene, Cat. # TP316775, humain recombinant), Tau-381 (humain recombinant, Millipore Cat. #AG952), Neurofilament Protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (humain recombinant, CaMKII, Novus Biologicals, Cat #H000000H15-P01), Alphasynucléine (recombinant humain, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, humain, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), Myelin-Associated Glycoprotein (MAG, human recombinant, Sinobiological Cat. 131-86 H02H), Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP, humain, CalBiochem Cat. #345996), S100B Protein (humain, Millipore Cat. #30R -AS002). L'IgG antihumain de chèvre conjuguée à la peroxydase de raifort et le réactif de chimiluminescence amélioré ont été obtenus auprès d'Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, USA). Des gels de dodécylsulfate de sodium (SDS), un gradient de 2 à 20 % (8 × 8) et de la tris-glycine 15 mM ont été obtenus auprès d'Invitrogen (Carlsbad, Californie, États-Unis). Tous les autres matériaux ont été achetés à Amersham.

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2.3. Déclaration d'éthique

L'approbation pour l'utilisation d'échantillons de sang stockés de tous les sites d'étude pour cette étude a été obtenue du Duke University Health System Institutional Review Board for Clinical Investigations le 10/9/2017 et du Boston University Medical Campus Institutional Review Board le 1/19/ 2018. Les composants spécifiques du protocole pour l'Université Duke étaient : ID du protocole : Pro00003202, ID de référence : 335940, chercheur principal : Mohamed Abou Donia, titre du protocole : "Nervous System Injury". Les composants spécifiques du protocole pour l'Université de Boston étaient ID de protocole : H-34334, ID de référence : 1288716, chercheur principal : Kimberly Sullivan, titre du protocole : "Novel Autoanticorps Serum and Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Veterans with Gulf War Illness". Des échantillons de plasma ont été partagés à partir de référentiels approuvés par l'IRB d'études à l'Université de Boston (IRB # H-32768), NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center (IRB # 4987.76 et IRB # 4987.75), Beth Israel Hospital/Harvard University ( IRB # 2011P-000124), et la New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).

2.4. Procédures

2.4.1. Procédures plasmatiques

Tous les sites ont suivi le même protocole : pour la ponction veineuse, la manipulation du sang, la séparation du plasma, l'aliquotage et le stockage à -80 °C. Le même protocole de phlébotomie et d'échantillon a été distribué par écrit à tous les sites et incluait le jeûne avant le prélèvement sanguin le matin. Tous les échantillons analysés étaient des échantillons sanguins de base prélevés avant le traitement d'intervention. Les échantillons utilisés dans cette étude n'ont pas été préalablement décongelés et étaient exempts d'hémolyse par inspection visuelle.

2.4.2. Test Western Blot

Dans cette étude, l'analyse Western blot a été utilisée pour déterminer les auto-anticorps contre des protéines spécifiques dans l'échantillon de plasma des cas de GWI et des témoins sains et symptomatiques par sexe. Ce test a permis la détermination des auto-anticorps et des isoformes associées de l'antigène. Comme décrit précédemment, chaque échantillon de plasma a été analysé en triple [19]. Toutes les protéines ont été chargées à 10 ng/piste, à l'exception des IgG, qui ont été chargées à 100 ng/piste. Les protéines ont été dénaturées et soumises à une électrophorèse sur SDS-PAGE (gradient de 4 % à 20 %) acheté chez Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Un gel a été utilisé pour chaque échantillon de sérum. Les protéines ont été transférées sur des membranes de polyfluorure de vinylidène (PVDF) (Amersham). Les sites de liaison non spécifiques ont été bloqués avec du SalineTween tamponné au Tris (TBST) (Tris 40 mM (pH 7,6), NaCl 300 mM et 0,1 % de Tween 20) contenant 5 % de poudre de lait écrémé pendant 1 h à 22 °C. Les membranes ont été incubées avec des échantillons de sérum à des dilutions de 1:100 dans du TBST avec 3 % de poudre de lait écrémé pendant une nuit à 4 °C. Après cinq lavages dans du TBST, les membranes ont été incubées avec une dilution 1:2000 d'IgG anti-humaine de chèvre conjuguée à de la peroxydase de raifort (Amersham). Les membranes ont été développées par chimiluminescence améliorée en utilisant le protocole du fabricant (Amersham) et un enregistreur de modèle variable Typhoon 8600 (GE Lifesciences, Marlborough, MA, USA). L'intensité du signal a été quantifiée à l'aide du logiciel d'analyse d'images Bio-Rad version 4.5 (Hercules, CA, USA). Tous les tests ont été effectués en ignorant les cas-témoins et le sexe des échantillons.

2.4.3. Spécificité des auto-anticorps plasmatiques

Auparavant, nous avons vérifié la spécificité des auto-anticorps plasmatiques et sériques en effectuant un test de compétition peptide/antigène, dans lequel le sérum et le plasma ont été dopés avec la protéine ou le peptide cible [34]. Le sérum de témoins sains aléatoires a été mélangé avec ou sans tau, MAP2 ou MBP. Le mélange de protéines a été centrifugé à 15 000 rpm pour épuiser tous les complexes immuns. Les surnageants ont ensuite été soigneusement prélevés et utilisés en Western blot. Les spécificités des auto-anticorps contre toutes les protéines testées ont été confirmées dans une étude de suivi [35].

2.5. Statistiques

Les données regroupées sont présentées sous forme de moyenne ± ET pour les variables continues et le nombre et le pourcentage de participants dans chaque catégorie pour les variables catégorielles. Les valeurs démographiques des sujets ont été comparées aux groupes témoins à l'aide du test t de Student continu et du chi carré pour les variables catégorielles. Les valeurs moyennes des auto-anticorps des hommes et des femmes GWI ont été comparées à l'aide d'une analyse de covariance (ANCOVA), en ajustant sur l'âge et la race. La race était utilisée de manière dichotomique (caucasien ou non). Ensuite, les valeurs moyennes des femmes GWI ont été comparées à celles des femmes GW en bonne santé, puis répétées pour les hommes GWI et les hommes GW en bonne santé. Enfin, les valeurs moyennes des femmes GWI ont été comparées aux 3 groupes de contrôle combinés (témoins GW, IBS, ME/CFS) à l'aide de l'ANCOVA, en ajustant sur l'âge et la race ; cette analyse a ensuite été répétée pour les hommes. Une valeur de p bilatérale <0.05 a="" été="" acceptée="" comme="" statistiquement="" significative="" pour="" toutes="" les="" analyses="" et="" les="" analyses="" n'ont="" pas="" été="" ajustées="" pour="" les="" comparaisons="" multiples.="" les="" analyses="" ont="" été="" effectuées="" à="" l'aide="" de="" sas="" version="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">

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2.6. Calculs

La mesure de la densité optique pour les cas et les témoins a été divisée par la concentration d'IgG sériques ; cette valeur pour chaque sujet a été normalisée par rapport aux témoins et exprimée sous la forme d'un changement par rapport aux témoins sains. Par conséquent, les résultats sont exprimés sous forme de valeurs moyennes de dosage en triple d'unités de densité optique arbitraires normalisées à la densité optique d'IgG par rapport aux témoins sains.

2.7. Indice d'auto-anticorps du SNC (CAI)

Cet indice détermine l'état neurodégénératif global d'un individu en fonction du niveau d'auto-anticorps dans le plasma. Il est calculé en additionnant toutes les valeurs d'auto-anticorps pour chaque protéine neurale, puis en divisant la somme par le nombre d'auto-anticorps utilisés. Enfin, la valeur est multipliée par 10 pour produire un score CAI facile comme précédemment rapporté sous l'ancien nom d'indice de neurodégénérescence [19].

3. Résultats

3.1. Démographie des participants

L'échantillon de l'étude comprenait un total de 171 vétérans avec GWI (137 hommes, 34 femmes), un total de 56 témoins sains masculins GW et 4 témoins sains vétérans féminins GW, un total de 3 hommes et 32 ​​femmes témoins IBS, et un total de 5 hommes et 45 femmes témoins symptomatiques du SFC (tableau 1). Certains des groupes (hommes GWI contre femmes GWI et GWI contre tous les témoins combinés) étaient significativement différents en âge et en race (caucasien ou non), de sorte que toutes les analyses ultérieures ont contrôlé ces variables démographiques.

Cette étude rapporte les résultats de l'utilisation de nos biomarqueurs neurodégénératifs plasmatiques nouvellement développés pour différencier les hommes des femmes du personnel de service qui ont servi dans la GW de 1990/1991 et ont développé des symptômes de GWI ou sont restés en bonne santé. De plus, des analyses ont été menées pour détecter les différences entre les femmes avec GWI par rapport aux femmes GW, puis le groupe de contrôle combiné des femmes (vétérans GW en bonne santé, IBS, ME / CFS) et entre les hommes avec GWI par rapport aux hommes en bonne santé GW, puis avec le combiné. groupe d'hommes de contrôle. Les niveaux de 10 auto-anticorps circulants contre les protéines neurales ont été analysés dans le plasma d'hommes et de femmes vétérans atteints de GWI, d'hommes et de femmes GW en bonne santé, et d'hommes et de femmes symptomatiques atteints de SFC et d'IBS, qui ont été utilisés comme témoins.

3.2. Effets du sexe sur les niveaux d'auto-anticorps contre les protéines neuronales plasmatiques

3.2.1. Résultats d'auto-anticorps analysés par sexe pour les cas GWI et GW sain uniquement

Cette étude comprenait 171 échantillons de plasma d'anciens combattants atteints de GWI, dont 137 (80,2 %) hommes (âge moyen de 49,2- ans) et 34 femmes (19,9 %) (avec un âge moyen de 46,9 ans) (tableau 1 ). Des différences entre les hommes et les femmes en ce qui concerne les auto-anticorps dans le plasma au sein des groupes GWI ont été constatées, de sorte que les hommes atteints de GWI présentaient des niveaux significativement plus élevés de tubuline et de MAG par rapport aux femmes vétérans atteintes de GWI (tableau 2, figure 2). Il n'y avait pas d'anticorps là où les femmes avaient des moyennes plus élevées que les hommes. Nous avons également comparé 56 hommes en bonne santé GW (âge moyen de 50,5 ans) avec 4 femmes en bonne santé GW (âge moyen de 56,5 ans). Bien que nous manquions de puissance statistique, aucune différence significative n'a été trouvée entre les témoins sains GW masculins et féminins sur l'un des auto-anticorps (données non présentées).

3.2.2. Résultats d'auto-anticorps dans le plasma d'hommes vétérans atteints de GWI par rapport à des hommes vétérans en bonne santé, puis de femmes atteintes de GWI par rapport à des femmes vétérans en bonne santé

La deuxième analyse a comparé des hommes vétérans avec GWI (N=137) avec des hommes en bonne santé GW (N=56) et des femmes GWI (N=34) avec des femmes en bonne santé GW (N=4 ). Par rapport aux hommes en bonne santé, les hommes GWI avaient des valeurs d'auto-anticorps significativement plus élevées pour 9 des 10 auto-anticorps à l'exception de S100B. Par rapport aux femmes en bonne santé, les femmes GWI avaient des valeurs d'auto-anticorps significativement plus élevées pour 2 des 10 auto-anticorps, y compris le GFAP et la tubuline (tableau 3).

3.2.3. Résultats d'auto-anticorps dans le plasma des hommes vétérans GWI par rapport à tous les hommes témoins et des femmes vétérans GWI par rapport à toutes les femmes témoins

La troisième analyse a comparé les hommes vétérans avec GWI (n {{0}}) et combiné IBS, ME/CFS, et les hommes vétérans GW témoins en bonne santé (n=64) et les femmes vétérans avec GWI (n=34) et combinés IBS, ME/CFS et femelles vétérans GW de contrôle de santé (n=81) (tableau 4). Par rapport aux témoins entièrement masculins, les hommes atteints de GWI ont montré des niveaux moyens significativement plus élevés (p <0.01) de="" 9="" auto-anticorps="" sur="" 10="" contre="" les="" protéines="" neurales="" (tubuline,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" et="" gfap).="" aucune="" différence="" significative="" n'a="" été="" observée="" pour="" s100b.="" les="" femmes="" vétérans="" atteintes="" de="" gwi="" présentaient="" des="" niveaux="" moyens="" significativement="" accrus=""><0,01) de="" 8 auto-anticorps="" sur="" 10="" par="" rapport="" au="" groupe="" de="" contrôle="" féminin="" combiné="" (ibs,="" me/cfs,="" vétérans="" sains="" de="" contrôle="" gw),="" y="" compris="" tubuline,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" et="" -syn="" (tableau="">

3.2.4. Valeurs CAI par sexe chez les hommes et les femmes cas GWI par rapport aux hommes et femmes témoins

Lorsque tous les auto-anticorps ont été combinés dans le score CAI, les hommes avec GWI avaient les valeurs les plus élevées d'auto-anticorps combinés totaux, comme indiqué par un score CAI de 41,1, et les femmes avec GWI ont montré un score CAI de 32,4. Ces valeurs étaient statistiquement significativement différentes selon l'ANCOVA, en tenant compte de l'âge et de la race (p=0.007). Le score CAI des hommes témoins GW avait une moyenne de 21,4, ce qui était statistiquement inférieur à celui des hommes GWI (p < 0.0001)="" (figure="" 3).="" le="" score="" cai="" des="" femmes="" témoins="" gw="" avait="" un="" score="" moyen="" de="" 12,0,="" ce="" qui="" était="" statistiquement="" inférieur="" à="" celui="" des="" femmes="" gwi="" (p="">< 0,021).="" le="" groupe="" témoin="" masculin="" combiné="" avait="" un="" cai="" moyen="" de="" 21,5,="" ce="" qui="" était="" statistiquement="" significativement="" inférieur="" au="" groupe="" masculin="" gwi="" (p="">< 0,0001).="" de="" plus,="" le="" groupe="" de="" contrôle="" combiné="" des="" femmes="" avait="" un="" cai="" moyen="" de="" 18,7,="" ce="" qui="" était="" également="" significativement="" inférieur="" à="" celui="" du="" groupe="" de="" femmes="" gwi="" (p="">< 0,0001).="" dans="" cette="" étude,="" nos="" résultats="" sur="" les="" hommes="" et="" les="" femmes="" atteints="" de="" gwi="" ont="" montré="" que="" leurs="" valeurs="" cai="" étaient="" supérieures="" à="" 90 %="" des="">

4. Discussion

Cette étude, utilisant nos biomarqueurs plasmatiques d'auto-anticorps du SNC précédemment validés, montre qu'il y avait une différence entre les hommes et les femmes vétérans atteints de GWI, les hommes vétérans ayant des niveaux significativement plus élevés pour 2 des 10 auto-anticorps (tubuline, MAG) qui sont liés à axonal et les fonctions des oligodendrocytes (Figure 2). Lors de la combinaison de tous les auto-anticorps dans l'indice neurodégénératif (CAI) des auto-anticorps du SNC, une

une différence entre les hommes atteints de GWI et les femmes atteintes de GWI a été observée, de sorte que les hommes atteints de GWI avaient une charge protéique d'auto-anticorps plus globale et une valeur CAI significativement plus élevée. Notre deuxième série d'analyses a comparé des vétérans masculins avec GWI à des témoins sains GW masculins, puis a répété les analyses pour les femmes vétérans avec GWI par rapport à des femmes GW en bonne santé. Nos analyses suivantes ont comparé des hommes vétérans avec GWI à des témoins entièrement masculins de notre étude précédente (vétérans GW en bonne santé, non-vétérans avec IBS ou ME/CFS) [19]. Nous avons ensuite effectué les mêmes analyses en comparant les femmes vétérans avec GWI au groupe de contrôle combiné de toutes les femmes (non-vétérans avec IBS et ME/CFS). Les résultats ont montré que les hommes atteints de GWI avaient des niveaux significativement plus élevés d'auto-anticorps pour 9 des 10 auto-anticorps par rapport aux vétérans masculins sains de la GW ou au groupe témoin masculin combiné.

Les femmes atteintes de GWI ont montré des valeurs significativement plus élevées pour 2 des 10 auto-anticorps par rapport aux femmes vétérans GW en bonne santé et avec 8 auto-anticorps sur 10 par rapport à leur groupe de contrôle combiné respectif (non-vétérans avec IBS et ME/CFS). Les analyses CAI comparant les hommes GWI avec leur groupe témoin masculin et les femmes GWI avec leur groupe témoin respectif ont également montré des valeurs significativement plus élevées pour les hommes et les femmes GWI, avec le double des valeurs par rapport aux témoins respectifs. Ces résultats s'ajoutent à nos conclusions antérieures suggérant que l'utilisation d'un seuil de 30 ou plus sur le score CAI permettrait de faire la distinction entre GWI et d'autres troubles chroniques. Ces résultats indiquent que ce seuil correspond à la fois aux hommes et aux femmes vétérans atteints de GWI. Bien que les hommes et les femmes vétérans atteints de GWI aient des niveaux d'auto-anticorps plus élevés que leurs groupes de contrôle respectifs, ils ne différaient les uns des autres que sur deux protéines d'auto-anticorps du SNC. Cependant, le score total combiné CAI était une valeur significativement plus élevée pour les hommes atteints de GWI. Les deux protéines significativement différentes comprenaient la tubuline et la MAG, qui sont liées au fonctionnement des axones et des oligodendrocytes, qui ont été associées à l'histoire des lésions cérébrales traumatiques légères (mTBI) et des expositions aux armes chimiques. Ces résultats correspondent à nos études antérieures montrant des taux accrus d'exposition aux TCC et aux armes chimiques pendant la guerre, en particulier chez les anciens combattants masculins atteints de GWI [30,36,37].

En fait, cette hypothèse à succès multiples suggérait que les personnes exposées à la fois à des TCC et à des armes chimiques signaleraient davantage de symptômes de santé chroniques pouvant être liés à ces marqueurs pathobiologiques axonaux et liés à la myéline. De même, Carney et al. ont comparé les expériences de combat, les expositions professionnelles et autres expositions liées au service, et l'utilisation des soins de santé des vétérans masculins et féminins de GW et ont rapporté des expériences militaires similaires, mais avec des vétérans masculins participant plus souvent à des activités liées au combat. Cependant, aucune différence significative entre les sexes n'a été trouvée dans l'exposition aux solvants / produits pétrochimiques, aux maladies infectieuses, aux neurotoxines, au stress thermique, aux traumatismes ou aux radiations [38]. De plus, les femmes vétérans avec GWI différaient des femmes témoins saines GW sur deux marqueurs, y compris un marqueur glial (GFAP) et un marqueur cytosquelettique neuronal (Tubulin). Ces résultats suggèrent que les femmes atteintes de GWI semblent présenter davantage de changements cytosquelettiques et neuro-inflammatoires neuronaux par rapport aux témoins sains de GW ou aux femmes atteintes d'IBS ou d'EM/SFC. Les vétérans masculins avec GWI différaient des hommes sains GW avec des valeurs plus élevées sur tous les auto-anticorps, à l'exception du marqueur BBB glial aigu S100B et de la valeur CAI, qui était le double de celle des témoins.

Lorsque les femmes atteintes de GWI ont été comparées au groupe témoin combiné, elles ont montré des niveaux plus élevés d'auto-anticorps sur tous les marqueurs, à l'exception des marqueurs gliaux GFAP et S100B. Encore une fois, leur valeur CAI était presque le double de celle des témoins combinés. Semblable à l'analyse précédente, les vétérans masculins atteints de GWI ne différaient pas de leurs témoins respectifs pour l'activation gliale et le marqueur BBB aigu S100B. Cela suggère que les vétérans masculins de la GWI peuvent présenter plus d'activation gliale chronique, de dommages neuronaux et de neuroinflammation que leurs homologues masculins sains et symptomatiques atteints de SCI et d'EM/SFC, car le S100B est un marqueur de la perturbation actuelle de la BHE et le GFAP est un marqueur de la neuroinflammation actuelle. [39,40]. En effet, la GFAP est sécrétée par les astrocytes activés, ce qui entraîne une neuroinflammation [41–43]. En ce qui concerne l'intégration de nos résultats dans le cadre plus large de la recherche GWI relative aux différences sexuelles, il a été démontré qu'il existe des différences dans les marqueurs immuno-inflammatoires et dans les taux globaux de symptômes de santé entre les hommes et les femmes vétérans GW [5,8,13 ,44–46]. L'étude actuelle ajoute à la littérature en ce que les hommes vétérans GW ont des valeurs globales d'auto-anticorps plus élevées (telles qu'évaluées par le ratio CAI), et que les résultats sont cohérents avec les hommes et les femmes qui connaissent potentiellement une augmentation des auto-anticorps à un degré similaire, mais avec un moindre augmentation des auto-anticorps chez les femmes associée à un plus grand fardeau de symptômes. Ces résultats suggèrent qu'une étude plus approfondie de la sensibilité du seuil CAI de 30 pour les hommes et les femmes vétérans avec GWI est justifiée. Les auto-anticorps dirigés contre les protéines neurales, en plus d'être des biomarqueurs sanguins, sont également des indications de neurodégénérescence et peuvent expliquer les mécanismes des maladies cérébrales et des effets du vieillissement [26,47].

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Actuellement, les seuls facteurs de risque constants de GWI sont les expositions chimiques et les antécédents de TCCm [30,36,37,48–51]. Ces produits chimiques comprennent le bromure de pyridostigmine, des pesticides dont les insecticides perméthrine et lindane ainsi que l'insectifuge DEET (N,N-diéthyl-m-toluamide), un insecticide organophosphoré (OP) et des gaz neurotoxiques, le sarin et le cyclosarin, qui sont maintenant connus pour affecter négativement le SNC à des doses insignifiantes ou combinées [3,14,15,48,51–58]. Des recherches sur les mécanismes par lesquels les composés OP provoquent la neurodégénérescence ont établi que les OP augmentent l'activité et l'expression de la calcium-calmoduline kinase II (CaMKII) qui provoque l'hyperphosphorylation des protéines neurales, conduisant à leur agrégation et au ralentissement du transport axonal, entraînant la mort des cellules neuronales. [51,59–62]. En accord avec cela, notre découverte antérieure indique que les équipages des compagnies aériennes qui ont été exposés aux OP ont développé des anticorps auto-immuns contre les protéines neurales [34]. L'augmentation des auto-anticorps contre les protéines neuronales telles que Tau, NFP, MAG, MBP et GFAP est cohérente avec l'étude d'imagerie cérébrale dans une autre cohorte d'équipages de compagnies aériennes qui a montré une diminution de la microstructure de la substance blanche du cerveau et de la perfusion cérébrale, qui peuvent être des causes potentielles de troubles cognitifs et troubles de l'humeur rapportés par les équipages [63]. L'importance de cette découverte est que la GFAP est un marqueur de l'activation des astrocytes et que les astrocytes peuvent interagir directement avec et restreindre la vascularisation cérébrale, y compris les capillaires impliqués dans la perfusion cérébrale et la neuroinflammation. Les plaintes de symptômes de santé signalées par les vétérans de GW sont compatibles avec les séquelles suite à une exposition à des pesticides tels que les organophosphates, les pyréthrinoïdes et le DEET [51, 64, 65].

Des auto-anticorps accrus contre les neurofilaments, la tau, la tubuline et les protéines basiques de la myéline, qui sont des biomarqueurs de la myéline et des perturbations du cytosquelette neuronal, notamment l'instabilité des microtubules, la dégénérescence axonale et l'altération du transport axonal, ont été trouvés dans de nombreuses études cellulaires et animales de modèles de GWI [66–74]. Nos résultats sont cohérents avec les rapports précédents montrant une augmentation de divers auto-anticorps dans une étude plus petite puis plus grande d'échantillons de sang de vétérans GW [16, 19, 75–78]. À notre connaissance, il s'agit de la première étude à évaluer les effets sexuels de ces auto-anticorps chez les vétérans atteints de GWI par rapport à des groupes de comparaison sains et symptomatiques. En résumé, les résultats de la présente enquête sur l'effet du sexe sur les biomarqueurs sanguins ont montré que les niveaux d'auto-anticorps étaient significativement plus élevés chez les hommes et les femmes vétérans GW par rapport aux témoins [19]. Lorsqu'il y avait une différence de sexe, les vétérans masculins avec GWI présentaient des niveaux plus élevés d'auto-anticorps ainsi que le score global de CAI que les femmes vétérans avec GWI. Ceci est cohérent avec la situation sur le théâtre de guerre, que bien que les hommes et les femmes aient eu des expériences militaires similaires, les hommes ont plus souvent participé au combat et avaient des taux plus élevés de TCL [30, 36–38]. Cela ne veut pas dire que les femmes vétérans n'ont pas de niveaux accrus d'autres symptômes de ce trouble multifactoriel, mais plutôt que les hommes vétérans semblent montrer plus de différences d'auto-anticorps du SNC que les femmes vétérans, comme l'indiquent les valeurs totales CAI plus élevées.

Limites

Comme la plupart des études, notre étude avait des limites. Nous avions des groupes de petite taille dans certaines analyses, ce qui réduisait notre capacité à voir les différences entre les groupes. Cela était particulièrement vrai pour les comparaisons des femmes. Étant donné que l'objectif principal de cette étude était d'évaluer les groupes de contrôle GWI par rapport aux groupes de contrôle symptomatiques, nous n'avions pas de groupe de contrôle sain non vétéran à des fins de comparaison, ce qui aurait pu fournir plus de clarté aux résultats si ce groupe avait été inclus. Dans cette étude, nous avons utilisé les critères du Kansas pour la GWI qui auraient dû exclure les cas connus de troubles, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et d'autres maladies chroniques qui auraient pu expliquer leurs symptômes chroniques [27]. Dans cette étude, nous avons démontré des associations entre les auto-anticorps, en particulier chez les vétérans de la GWI, par rapport aux témoins sains et symptomatiques stratifiés par sexe. Cependant, la relation temporelle reste incertaine entre ces conditions et la production d'auto-anticorps. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il s'agit de protéines du SNC à base de sang provenant d'expositions il y a 30 ans ou s'il y a des changements en cours dans le SNC qui provoquent ces protéines d'auto-anticorps. D'autres études plus importantes avec des femmes vétérans aideraient également à valider davantage l'impact pathobiologique de GWI sur les femmes vétérans. Une force majeure de notre étude est qu'elle représente à la fois des groupes de vétérans GW sains et symptomatiques ainsi que des témoins non vétérans symptomatiques atteints d'EM/SFC ou d'IBS. Cela suggère que les hommes et les femmes vétérans atteints de GWI diffèrent non seulement de leurs témoins vétérans GW en bonne santé, mais ont également plus de différences au niveau du SNC que les autres groupes d'hommes et de femmes atteints de maladies chroniques à symptômes multiples. De plus, les analyses d'auto-anticorps du SNC ont été effectuées avec le personnel du laboratoire ignorant l'état du cas de tous les participants.

5. Conclusions

Cette année marque le 30e anniversaire de la guerre du Golfe de 1990/1991. Pendant la majeure partie de cette période, il y a eu un manque d'outils de diagnostic pour diagnostiquer avec précision le trouble, ce qui a entravé à la fois des diagnostics précis et des traitements indispensables pour les anciens combattants. Notre laboratoire a été l'un des premiers à proposer et à documenter que la GWI est liée à des expositions chimiques pendant la guerre et que ces expositions ont affecté négativement le SNC. De plus, nous avons documenté des différences d'auto-anticorps entre GWI et GWhealthy et des témoins symptomatiques. Cette étude documente qu'il existe un effet sexuel pour ces groupes avec des hommes et des femmes avec GWI montrant des niveaux plus élevés d'auto-anticorps que leurs groupes témoins respectifs et avec des vétérans masculins avec GWI montrant le plus grand fardeau d'auto-anticorps. Après une validation supplémentaire, nous espérons que notre seuil de score récapitulatif de 30 ou plus de l'indice de neurodégénérescence des anticorps anti-anticorps (CAI) du SNC nouvellement développé pourra être utilisé pour développer des marqueurs diagnostiques objectifs de GWI et pour comparer l'efficacité des essais de traitement pour les hommes et les femmes vétérans de la GW.

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