Différences entre les sexes dans l'obésité, le métabolisme des lipides et l'inflammation : un rôle pour les chromosomes sexuels ?
Mar 24, 2022
Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ABSTRAIT
Arrière plan: Sexeles différences dans l'obésité et les maladies apparentées sont bien établies. Les hormones gonadiques sont un déterminant majeur de cessexedifférences. Cependant, les différences entre les sexes dans la taille et la composition corporelles sont évidentes avant l'exposition aux hormones gonadiques, fournissant des preuves de contributions indépendantes des gonades attribuables au complément chromosomique sexuel XX ou XY. Des études génétiques à grande échelle ont révélé des différences entre les hommes et les femmes dans l'architecture génétique de la quantité de tissu adipeux et de la distribution anatomique. Cependant, ces études ont généralement négligé les chromosomes X et Y.
Portée de l'examen : Nous discutons ici de la façon dontsexele complément chromosomique peut influencer l'obésité, les taux de lipides et l'inflammation. Anomalies des chromosomes sexuels humains telles que le syndrome de Klinefelter (XXY), ainsi que des modèles de souris avec des altérations artificielles danssexecomplément chromosomique, soutiennent un rôle important pour les chromosomes sexuels dans l'obésité et le métabolisme. En particulier, le modèle de souris Four Core Genotypes composé de souris XX avec ovaires ou testicules et de souris XY avec ovaire ou testé a révélé un effet du dosage du chromosome X sur l'adiposité, l'hyperlipidémie et l'inflammation indépendamment des gonades mâles ou femelles. . Les mécanismes peuvent inclure une expression accrue de gènes qui échappent à l'inactivation du chromosome X.
Principales conclusions : Bien que moins bien étudiés que les effets des hormones gonadiques,sexeLes chromosomes exercent des effets indépendants et interactifs sur l'adiposité, le métabolisme des lipides et l'inflammation. En particulier, la présence de deux chromosomes X a été associée à une augmentation de l'adiposité et de la dyslipidémie chez les modèles murins et chez les hommes XXY. L'expression accrue des gènes qui échappent à l'inactivation du chromosome X peut y contribuer, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires.
Mots clésLa génétique; Hormones gonadiques ; Tissu adipeux;Sexeanomalies chromosomiques ; inactivation du chromosome X ; Modèles de souris
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1. LE DIMORPHISME SEXUEL DANS LA MALADIE
L'Etude desexeLes différences de physiologie ont gagné du terrain en ce qui concerne la compréhension des différences hommes/femmes dans la sensibilité aux maladies. Les femmes souffrent plus souvent que les hommes de maladies auto-immunes (p. ex., lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, syndrome de Sjogren), ainsi que d'ostéoporose, de la maladie d'Alzheimer et de dépression clinique [1e6]. L'autisme survient à des taux plus élevés chez les garçons que chez les filles, et des différences entre les sexes sont également observées dans les maladies neurologiques telles que la maladie de Parkinson et la schizophrénie, pour n'en nommer que quelques-unes [7e9]. Dans les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux, il existe des différences entre les sexes en ce qui concerne l'âge d'apparition, la pathologie de la maladie et la mortalité [10].
Quelquessexeles différences dans les maladies humaines sont directement liées aux différencessexecomplément chromosomique chez les femelles (XX) et les mâles (XY). Les hommes sont plus souvent atteints de maladies liées à l'X telles que le daltonisme, la dystrophie musculaire de Duchenne et l'hémophilie. Les femmes peuvent être protégées (ou subir une gravité atténuée) de ces troubles récessifs parce qu'elles possèdent deux chromosomes X [11]. L'inactivation aléatoire d'un chromosome X dans les cellules femelles au cours du développement précoce fait taire le chromosome X porteur d'un gène mutant dans environ la moitié des cellules femelles, permettant l'expression exclusive d'un gène de type sauvage dans ces cellules. Un exemple extrême de l'influence du génotype XX versus XY sur la gravité de la maladie dans le syndrome de Rett, qui résulte d'une mutation du gène MECP2 sur le chromosome X. Les femmes atteintes de mutations Rett éprouvent des déficiences neuro-développementales progressives entraînant une altération de l'apprentissage, de la communication, de la coordination et d'autres fonctions cérébrales. En revanche, les hommes porteurs de mutations MECP2 meurent généralement in utero ou en bas âge [12].
Ici, nous allons discuter de la façon dont lesexele complément chromosomique peut influencer les facteurs qui sous-tendent les perturbations métaboliques telles que l'obésité, la dyslipidémie et l'inflammation. Il est bien connu que les hormones gonadiques ont des effets importants sur le stockage des graisses et la susceptibilité aux maladies associées telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2 [13]. Étant donné que les gonades femelles se trouvent généralement avec les chromosomes XX et les gonades mâles avec les chromosomes XY, les rôles indépendants des hormones gonadiques etsexeles chromosomes n'ont pas été appréciés. Cependant, les anomalies des chromosomes sexuels humains telles que le syndrome de Klinefelter (XXY) et le syndrome de Turner (XO), ainsi que les modèles de souris présentant des altérations artificielles du complément des chromosomes sexuels, soutiennent un rôle important des chromosomes sexuels dans l'obésité et le métabolisme.
2. DIFFÉRENCES SEXUELLES EN MATIÈRE D'ADIDITÉ ET D'OBÉSITÉ HUMAINES
Le tissu adipeux sert de dépôt de stockage d'énergie efficace. Il joue également un rôle actif dans l'absorption des acides gras à partir des lipoprotéines circulantes produites en réponse à un repas et dans la libération régulée d'acides gras à utiliser par d'autres tissus entre les repas ou pendant l'activité physique. Il existe des différences clés entre les hommes et les femmes dans la distribution du tissu adipeux, les hommes accumulant de plus grandes quantités de tissu adipeux viscéral et les femmes ayant généralement une plus grande accumulation de graisse dans les dépôts sous-cutanés (fessiers fémoraux) [14,15]. La répartition des graisses selon le sexe est influencée par plusieurs facteurs, dont le régime alimentaire et le statut hormonal [16]. Un contributeur àsexele biais dans la distribution du tissu adipeux peut être le taux d'absorption directe des acides gras par les tissus, un processus qui se produit indépendamment de la lipoprotéine lipase (l'enzyme responsable de la libération des acides gras des lipoprotéines). La captation directe des acides gras est plus élevée dans le dépôt fémoral fessier chez la femme et dans le dépôt abdominal chez l'homme [17].
La masse grasse globale et l'accumulation de graisse viscérale sont fortement associées au développement de maladies cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux, d'hypertension et de résistance à l'insuline [15,18,19]. Les mesures standard de l'accumulation de graisse chez l'homme comprennent l'indice de masse corporelle (poids en fonction de la taille), qui reflète l'adiposité de tout le corps, et le rapport taille-hanches, qui fournit une indication de la répartition des graisses, avec le tour de taille comme indicateur indirect. pour la graisse viscérale et la mesure de la hanche pour la graisse fessière [19]. Des études séminales réalisées dans les années 1980 ont fourni des preuves que l'adiposité globale, ainsi que la masse grasse sous-cutanée, ont une héritabilité d'environ 30 % [20]. Cette estimation a été corroborée par une étude de 1990 sur des jumeaux de sexe masculin de race blanche qui a montré une héritabilité de 31 % du rapport taille-hanches, tandis qu'une étude plus récente basée sur la population a estimé l'héritabilité du même trait à 39 % [21,22]. Certaines estimations indiquent que l'héritabilité de la répartition des graisses est plus élevée chez les femmes que chez les hommes [19]. La distribution des graisses et l'héritabilité diffèrent également selon les groupes ethniques [23,24]. Une approche pour identifier les gènes contribuant àsexedifférences dans l'accumulation et la distribution du tissu adipeux sont des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) dans de grandes cohortes humaines. Cette approche type les variantes génétiques à travers le génome et corrèle leur apparition avec un trait pour identifier les loci qui sont associés. Les GWAS effectuées sur des centaines de milliers de personnes ont identifié plus de 100 loci génétiques qui abritent des variantes génétiques communes qui influencent l'adiposité [25e27]. Il est important de noter qu'au moins 17 locus associés à l'indice de masse corporelle ont également été identifiés dans le GWAS pour le diabète de type 2 [25].
L'analyse des données GWAS accumulées a révélé une architecture génétique distincte pour les loci affectant l'adiposité chez les hommes et les femmes. Par exemple, une méta-analyse de plus de 50 études GWAS avec un rapport taille-hanches (ajusté pour la graisse totale) chez plus de 200 000 individus a identifié 49 loci, dont 20 ont montrésexe-des effets spécifiques, 19 d'entre eux ayant des effets plus marqués chez les femmes [28]. Ces loci représentent une riche ressource pour l'identification des facteurs génétiques biaisés par le sexe pour la composition corporelle et la distribution des graisses, bien qu'à l'heure actuelle, ces loci ne représentent ensemble que quelques pour cent de la variance génétique de l'adiposité. Beaucoup de travail reste à faire, y compris l'identification des variantes causales à chaque locus et leur mécanisme d'action pour influencer l'adiposité. Il convient de noter que ces analyses n'ont pas pris en compte les loci sur les chromosomes X ou Y, laissant une lacune dans nos connaissances sur la façon dont les variations génétiques sur X et Y peuvent contribuer à l'observationsexedifférences d'adiposité. Les sections suivantes décrivent des études en dehors de GWAS qui ont informé sur le rôle des chromosomes X et Y dans l'adiposité et les maladies métaboliques.
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3. DIFFÉRENCES SEXUELLES DANS L'EXPANSION DU TISSU ADIPEUX
Il a été suggéré que les adipocytes dans les dépôts fémoraux fessiers (et autres dépôts sous-cutanés) confèrent une meilleure santé métabolique en raison de leur capacité à se dilater pour stocker plus de graisse en recrutant de nouveaux adipocytes [16,29,30]. On pensait auparavant que les souris mâles présentaient une plus grande expansion de la masse grasse induite par l'alimentation (dans les dépôts viscéraux et sous-cutanés) que les femelles, et cela est en partie dû aux effets desexehormones [31e33]. Cependant, une étude récente démontre que chez les souris C57BL/6J, lasexeles différences de gain de poids induites par l'alimentation dépendent fortement de l'âge des souris lorsqu'elles sont nourries avec un régime riche en graisses. Chez les souris juvéniles (âgées de 6 semaines), une alimentation riche en graisses pendant 3 mois a conduit à un gain de poids supérieur en pourcentage chez les mâles que chez les femelles. Cependant, chez les souris adultes (âgées de 31 semaines), la tendance s'est inversée et les femelles ont pris un pourcentage de poids corporel considérablement plus élevé en réponse à un régime riche en graisses [34].
Un contributeur potentiel àsexeles différences dans l'expansion du tissu adipeux sont le nombre de cellules précurseurs d'adipocytes (cellules souches pluripotentes qui peuvent se différencier en adipocytes, chondrocytes ou ostéoblastes) dans les dépôts de graisse gonadiques ou sous-cutanés de souris. Avec un régime alimentaire pauvre en graisses, les souris C57BL/6J femelles ont plus de cellules précurseurs d'adipocytes que les mâles dans les coussinets adipeux gonadiques (viscéraux) et inguinaux (sous-cutanés) [35e 37]. Lorsqu'elles ont reçu un régime riche en graisses (45 % de calories sous forme de graisse), les souris femelles ont montré une augmentation des cellules précurseurs des adipocytes et des adipocytes matures dans la graisse gonadique, mais les mâles n'ont pas augmenté les cellules graisseuses matures dans le coussinet adipeux gonadique [36]. D'autres études, qui ont utilisé le marquage par impulsions ou le traçage de la lignée pour suivre le sort des cellules progénitrices adipocytaires en prolifération, ont déduit que la graisse gonadique masculine présente une hyperplasie en réponse à un régime riche en graisses, tandis que les femelles présentent une hyperplasie adipocytaire dans les dépôts de graisse gonadiques et sous-cutanés. 38,39]. LasexeDes modèles spécifiques ont été inversés par l'ovariectomie chez les souris femelles ou l'administration d'œstrogènes chez les souris mâles, suggérant un rôle des hormones gonadiques [37]. Ces études se sont avérées utiles, mais des études supplémentaires sur le recrutement et le renouvellement des adipocytes dans les dépôts de graisse des deux sexes sont nécessaires pour clarifier les divergences entre les études qui ont utilisé des méthodologies distinctes et pour fournir des détails supplémentaires.
4. INFLUENCES GONADALES ET CHROMOSOMIQUES SUR L'ADIDITÉ
Les hormones gonadiques ont des effets majeurs sur le stockage des graisses et les maladies associées, comme en témoignent les comparaisons entre les femmes pré-ménopausées et post-ménopausées. Après la ménopause et la réduction des niveaux d'œstrogène et d'autres hormones gonadiques, les femmes connaissent généralement une augmentation du stockage des graisses dans les dépôts abdominaux et une augmentation de la fréquence des maladies cardiovasculaires, de l'hyperlipidémie, de la résistance à l'insuline et de l'hypertension [14,40e43]. Cependant, la réduction à court terme des taux d'œstrogènes (4 semaines) n'a pas entraîné d'altération du stockage des graisses, bien qu'elle ait affecté les taux de triglycérides circulants post-prandiaux [44]. En revanche, la suppression à court terme (4 semaines) des niveaux de testostérone chez les hommes a entraîné une augmentation du stockage des acides gras dérivés des repas dans le dépôt de graisse fémorale fessière [45]. Les effets des hormones gonadiques sur le développement et le métabolisme des dépôts graisseux sont probablement influencés par de nombreuses variables, notamment les taux d'hormones et les taux de récepteurs aux œstrogènes et aux androgènes [46].
Au-delà des rôles bien établis des hormones gonadiques, de plus en plus de preuves soutiennent un rôle clé pour lesexechromosomes dans la détermination des différences sexuelles dans l'adiposité. La présence de chromosomes XX chez les femmes et de chromosomes XY chez les hommes détermine le développement des ovaires ou des testicules, respectivement [47]. Plus précisément, le gène SRY (sex-determining region Y) présent sur le chromosome Y code pour un facteur de transcription qui initie le développement des testicules dans les embryons XY et l'élaboration subséquente d'hormones testiculaires. L'absence d'un gène SRY dans un embryon (due aux chromosomes XX ou à la suppression du gène SRY) entraîne le développement d'ovaires et la production d'hormones ovariennes.Sexeles différences de composition corporelle sont évidentes avant l'exposition aux hormones gonadiques. Par exemple, au cours du développement embryonnaire humain et murin, les fœtus mâles présentent une taille plus grande que les fœtus femelles avant même la différenciation gonadique [48,49]. Les enfants continuent de présenter des différences de poids corporel à la naissance selon le sexe, les bébés mâles pesant généralement plus que les bébés femelles, en partie en raison d'une plus grande longueur corporelle et d'une plus grande circonférence de la tête [50]. Les différences hommes/femmes en termes de taille, de poids, de masse maigre et de masse grasse corporelle totale persistent dans l'enfance, avant la puberté [51].
Une approche pour étudier les effets desexecomplément chromosomique est d'évaluer l'adiposité et les traits associés chez les personnes atteintes du syndrome de Klinefelter (XXY) ou du syndrome de Turner (XO). Le syndrome de Klinefelter est le plus fréquentsexetrouble chromosomique, survenant dans environ 1 naissance sur 660, et est une cause fréquente d'infertilité et d'hypogonadisme chez les hommes [52]. Ces hommes présentent généralement un habitus corporel eunuchoïde, de petits testicules, un hypogonadisme hypogonadotrope et une infertilité [53]. Il a été démontré que les personnes atteintes de Klinefelter ont une incidence presque cinq fois plus élevée de développer un syndrome métabolique [54], défini comme la survenue d'au moins trois des éléments suivants : obésité abdominale, taux élevés de glucose à jeun, taux élevés de triglycérides, taux réduit de taux de lipoprotéines de densité et hypertension [55]. Les hommes XXY ont également un risque accru de résistance à l'insuline et de diabète de type 2 [56,57]. Il est possible que le risque accru de syndrome métabolique et de résistance à l'insuline chez les individus XXY soit secondaire à une obésité abdominale accrue, qui, à son tour, peut provenir d'un hypogonadisme et d'un faible taux de testostérone chez les hommes XXY [54,56,58]. Il est important de noter que des études portant sur des garçons XXY prépubères (âge moyen < 11="" ans)="" ont="" identifié="" une="" augmentation="" de="" la="" masse="" grasse="" corporelle="" et/ou="" du="" tour="" de="" taille="" avant="" une="" influence="" des="" niveaux="" hormonaux="" gonadiques="" altérés="" à="" la="" puberté="" [59,60].="" cela="" suggère="" que="" le="" complément="" du="" chromosome="" sexuel="" xxy="" lui-même="" peut="" affecter="" l'adiposité="" et="" les="" traits="" métaboliques="">
Le syndrome de Turner (TS) est l'anomalie chromosomique sexuelle la plus courante chez les femmes, avec une incidence de 1 sur 2500 à 3000 naissances vivantes (8). Les femmes TS sont caractérisées par une petite taille, un cou palmé et un infantilisme sexuel avec dysgénésie gonadique [61,62]. Les femmes TS ont également des malformations cardiaques congénitales, ce qui peut les prédisposer à une maladie cardiaque qui se développe indépendamment des facteurs métaboliques [63]. Concernant les maladies métaboliques, les femmes XO ont des niveaux d'hormones gonadiques considérablement réduits [64]. Étant donné que les œstrogènes et les progestatifs chez les femmes préménopausées normales confèrent une protection contre l'obésité abdominale et la résistance à l'insuline et favorisent le stockage des graisses dans les coussinets adipeux fémoraux fessiers [40], les faibles niveaux de ces hormones peuvent masquer tout effet direct du complément chromosomique XO sur le métabolisme. Conformément aux faibles niveaux d'hormones gonadiques, les femmes TS ont un risque quatre fois plus élevé de diabète de type 2 et une augmentation triple de la mortalité globale [65]. Un rôle potentiel de la programmation fœtale précoce a été proposé pour contribuer aux anomalies métaboliques chez les femmes TS, ce qui est cohérent avec un faible poids à la naissance et un poids corporel élevé à l'âge adulte [66]. D'autres données montrent un rôle pour le nombre de chromosomes sexuels, comme décrit ci-dessous.
L'effet confondant des niveaux aberrants d'hormones gonadiques chez les femmes XO rend difficile de tirer des conclusions sur l'influence du complément chromosomique sexuel sur l'homéostasie métabolique chez ces individus. D'un point de vue expérimental, il serait utile de comparer les effets d'un seul chromosome X chez les femmes TS aux individus avec deux chromosomes X sur un fond d'hormones gonadiques également faibles. Cette dernière condition est approchée chez XX femmes présentant une insuffisance ovarienne primaire (IPO) et des taux d'hormones gonadiques bas correspondants. Une comparaison des profils lipidiques chez les femmes atteintes de TS et de POI (âge et masse corporelle correspondants) deux semaines après l'arrêt de l'œstrogénothérapie substitutive a montré que les femmes atteintes de TS avaient un profil lipidique plus athérogène [67]. Parce que les femmes TS et POI avaient des contributions hormonales gonadiques réduites par rapport aux femmes normales et étaient appariées pour le mode de vie et la composition corporelle, les chercheurs ont émis l'hypothèse que certains effets métaboliques chez les femmes TS pourraient être attribués au dosage altéré du chromosome X [57, 67]. Il est important de reconnaître, cependant, que les comparaisons entre les femmes TS et POI restent confondues par le fait que les personnes TS ont un développement aberrant et une sécrétion d'hormone ovarienne altérée tout au long de leur vie, alors que les femmes POI sont normales pendant le développement et ne sont affectées que plus tard dans la vie. .
D'autres anomalies des chromosomes sexuels survenant chez l'homme comprennent le syndrome de Swyer et le syndrome Triple X. Le syndrome de Swyer, également connu sous le nom de dysgénésie gonadique XY, est un trouble rare du développement sexuel dans lequel 46 individus XY ont un développement altéré du tissu gonadique [68]. Ces individus se présentent à l'extérieur comme des femmes mais ne parviennent pas à développer des ovaires fonctionnels et ne subissent pas de puberté à moins d'être traités par hormonothérapie. Cette condition peut être due à des mutations du gène SRY (supposées être à la base de 10 à 20 % des cas) ou à des mutations dans d'autres gènes [68]. Le syndrome Triple X (47, XXX) se caractérise par la présentation variable de phénotypes tels qu'une grande taille, des troubles cognitifs et comportementaux et des problèmes dentaires [69]. À l'heure actuelle, aucune étude n'a été rapportée avec des tailles d'échantillons adéquates de syndromes de Swyer ou XXX pour analyser les effets de ces conditions sur l'adiposité ou les traits métaboliques connexes. Il convient de noter que dans les cellules XO, XX et XXX, l'inactivation du chromosome X fait taire la plupart des gènes sur tous les chromosomes X sauf un. L'apparition d'anomalies dans les syndromes de Turner (XO) et XXX soutient donc l'idée que le dosage du chromosome X est important, malgré le processus d'inactivation de tous les X sauf un. Raisons possibles de l'importance d'avoir exactement deux chromosomes X est discuté dans les sections 5 et 8.
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5. UN RÔLE DU DOSAGE DU CHROMOSOME XX DANS LES DIFFÉRENCES SEXUELLES D'ADIDITÉ
Des études concluantes sur les changements métaboliques chez les hommes XXY et les femmes XO ont été entravées par le manque de groupes témoins appropriés avec des niveaux d'hormones gonadiques similaires, par une puissance statistique limitée en raison de petites cohortes et par l'hétérogénéité entre les individus dans les facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l'obésité. . L'utilisation de modèles murins permet de s'affranchir de certaines de ces limitations et d'évaluer les contributions relatives dessexeles chromosomes et les hormones gonadiques aux différences sexuelles.
Une approche traditionnelle utilisée dans les modèles de souris pour identifier la cause desexedifférences est d'évaluer l'action des hormones gonadiques après la puberté [70]. Des souris adultes femelles et mâles sont gonadectomisées et évaluées pour déterminer si la différence de sexe d'origine est éliminée. Si tel est le cas, le remplacement des hormones par une pompe implantée ou une injection quotidienne est effectué et les souris sont observées pour déterminer si la différence de sexe d'origine est restaurée. Les études de suivi peuvent inclure l'identification du récepteur hormonal qui médie l'effet, ce qui peut être fait par inhibition chimique ou génétique de la fonction du récepteur hormonal. Pour les différences sexuelles qui surviennent avant la puberté ou qui ne sont pas modifiées par la gonadectomie, le rôle des poussées de testostérone qui surviennent avant ou après la naissance peut être étudié. Pour une performance et une interprétation significatives des études qui manipulent les hormones gonadiques, de nombreux facteurs doivent être pris en compte et sont examinés ailleurs [70]. Si les différences d'hormones gonadiques ne peuvent expliquer entièrement une différence de sexe, l'effet potentiel du complément des chromosomes sexuels doit être pris en compte.
Un modèle de souris spécialement conçu pour analyser les effets des hormones gonadiques, ainsi quesexechromosomes, est la souris Four Core Genotypes (FCG). Le modèle implique la relocalisation du gène Sry, qui favorise le développement des testicules, du chromosome Y à un autosome tel que le sexe gonadique peut se séparer indépendamment du complément chromosomique sexuel [70,71]. La position du gène Sry sur un autosome ne modifie pas les taux d'androgènes prénataux ou adultes [72]. Les études réalisées avec des souris FGC impliquent la comparaison de quatre génotypes, qui mélangent les composants chromosomiques et gonadiques du sexe pour générer des souris XX avec des ovaires ou des testicules et des souris XY avec des ovaires ou des testicules (appelées, respectivement, à partir de XX F, XX M, XY F et XY M). Une comparaison deux à deux de ces quatre génotypes permet d'identifier les effets dictés soit par le type gonadique soit parsexetype chromosomique (Figure 1). Pour éliminer la contribution des hormones gonadiques circulantes, les souris FCG sont souvent étudiées après gonadectomie à l'âge adulte.
En utilisant le modèle FCG, les effets desexecomplément chromosomique sur plusieurs traits métaboliques ont été identifiés, y compris l'obésité, le profil lipidique plasmatique, l'apport alimentaire et l'hypertension [73-77]. Chez les souris C57BL/6 FCG qui ont été gonadectomisées à l'âge adulte pour supprimer les effets aigus des hormones gonadiques, les souris avec des chromosomes XX versus XY (indépendamment des gonades mâles ou femelles présentes à l'origine) ont pris du poids plus rapidement avec un régime alimentaire ou riche en graisses et ont accumulé plus de corps graisse, en particulier dans le dépôt graisseux sous-cutané inguinal (Figure 2) [73]. L'augmentation de la prise de poids chez les souris XX par rapport aux souris XY a été favorisée, au moins en partie, par une meilleure prise alimentaire chez les souris XX, en particulier pendant la phase légère du cycle circadien [74]. En tant qu'animaux nocturnes, les souris consomment environ 70 % de leurs calories pendant la phase sombre, et elles se reposent et grignotent (30 % des calories totales) pendant la phase lumineuse. L'augmentation de l'apport alimentaire des souris XX dans la phase légère était due à une alimentation anticipée commençant environ 1,5 h avant leurs homologues XY [74]. En plus d'une accumulation accrue de tissu adipeux, les souris XX nourries avec un régime riche en graisses pendant 16 semaines ont développé des conditions liées à l'obésité telles que la stéatose hépatique, des taux élevés de cholestérol sanguin total et des taux élevés d'insuline [73]. Il est probable que ces perturbations métaboliques soient secondaires à l'augmentation de l'accumulation de graisse chez les souris XX nourries avec un régime riche en graisses, car elles ne sont pas observées chez les souris XX nourries avec un régime chow.
Les données des souris FCG ont clairement montré un effet des chromosomes XX par rapport aux chromosomes XY sur l'adiposité et les morbidités liées à l'obésité. Mais ces études seules ne faisaient pas la distinction entre un effet du dosage du chromosome X (deux contre un X) ou un effet de la présence ou de l'absence du chromosome Y. L'analyse de modèles de souris avec des génotypes de chromosomes sexuels supplémentaires a permis d'identifier l'effet pertinent sur les chromosomes sexuels. En utilisant un chromosome Y inhabituel avec des duplications de séquence dans la région pseudoautosomique (connu sous le nom de modèle XY *, [71]), des souris avec des chromosomes XX, XY, XO et XXY ont été évaluées pour le poids corporel et l'adiposité. Les résultats ont montré que la présence de deux chromosomes X (souris XX et XXY) entraînait un poids corporel/graisse plus élevé qu'un chromosome X (XY et XO) ; la présence du chromosome Y n'a pas eu d'influence (Figure 2) [73].
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6. EFFETS DES CHROMOSOMES SEXUELS SUR LES NIVEAUX DE LIPIDES
Au-delà de l'adiposité,sexele complément chromosomique chez la souris et l'homme influence les taux plasmatiques de lipides. Des taux élevés de cholestérol plasmatique total et de sous-classes spécifiques de lipoprotéines ont des associations épidémiologiques bien connues avec les maladies cardiovasculaires. De manière générale, les élévations des lipoprotéines de basse densité (LDL) et les réductions des taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) sont associées à un risque accru de maladie cardiovasculaire [78]. Les résultats actuels suggèrent que des composants spécifiques du profil lipidique sont influencés indépendamment par le dosage du chromosome X, la présence du chromosome Y et les hormones gonadiques ; les différences entre les sexes observées sont probablement un composite de toutes ces contributions. Par exemple, les hormones gonadiques semblent réguler le métabolisme des lipoprotéines, car les femmes pré-ménopausées ont tendance à avoir des taux de HDL plus élevés et des taux de LDL plus faibles que les hommes, et après la ménopause, les profils de lipoprotéines deviennent plus similaires à ceux des hommes (examiné dans la réf. [18]) . La preuve des effets du chromosome Y provient de la démonstration que les variations génétiques du chromosome Y sont associées aux profils de lipoprotéines chez les hommes [79, 80] et les souris [81]. De plus, des études avec le modèle de souris FCG ont révélé des effets du dosage du chromosome X sur les taux de cholestérol HDL, tandis que les hormones gonadiques avaient des effets sur les taux de triglycérides et d'acides gras [18, 77].
7. DIFFÉRENCES SEXUELLES DANS L'INFLAMMATION ET L'IMMUNOMÉTABOLISME
L'obésité est une maladie inflammatoire, et il a été démontré chez la souris que les mâles et les femelles diffèrent dans la réponse inflammatoire qui se produit dans l'obésité induite par l'alimentation [82]. Les différences entre les sexes dans la réponse inflammatoire induite par un régime riche en graisses chez la souris comprennent une augmentation de l'infiltration du tissu adipeux avec des macrophages M1 (CD11cþ) chez les mâles, mais des macrophages M2 (CD11ce) chez les femelles et des niveaux accrus de cytokines inflammatoires chez les mâles par rapport aux femelles [ 83]. Des études de greffe de moelle osseuse ont démontré que la réponse inflammatoire dépendante du sexe est liée à un dimorphisme sexuel intrinsèque à la cellule dans la composition ou l'activation des populations de cellules souches hématopoïétiques [83].
Les maladies auto-immunes sont parmi les plus fortementsexe-biaisé de toutes les maladies, et 80 % des patients auto-immuns sont des femmes [84]. L'obésité est un facteur de risque de maladies auto-inflammatoires et auto-immunes, notamment le lupus érythémateux disséminé, le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis [85]. Les liens mécanistes probables entre l'obésité et le dysfonctionnement auto-immun comprennent des altérations dépendantes du sexe des niveaux d'adipokines produites par les adipocytes (par exemple, la leptine, la résistine, l'adiponectine, la visfatine) et la production de cytokines inflammatoires (par exemple, le facteur de nécrose tumorale-a, l'interleukine{{ sept}}). Les hormones gonadiques et le dosage du chromosome X ont été impliqués dans le biais féminin dans les maladies auto-immunes [86]. Conformément aux effets des hormones gonadiques, le biais sexuel dans les maladies auto-immunes est plus évident après la puberté. Les œstrogènes et les androgènes exercent des influences distinctes sur la production de cytokines et la différenciation des lymphocytes T. La testostérone supprime à la fois la réponse immunitaire adaptative et innée, tandis que l'œstrogène peut favoriser les réponses inflammatoires [87,88]. Une interaction entre la composition microbienne de l'intestin au début de la vie et les niveaux d'hormones gonadiques a été identifiée dans le diabète de type 1 chez la souris diabétique non obèse [89]. Dans ce modèle, les bactéries commensales de l'intestin élevaient les taux sériques de testostérone chez les hommes, ce qui les protégeait contre le diabète de type 1. Le transfert des populations microbiennes intestinales des mâles adultes aux femelles immatures a entraîné des niveaux élevés de testostérone, une réduction de l'inflammation des îlots pancréatiques et une protection contre le diabète de type 1. Ces effets dépendaient de l'activité des récepteurs aux androgènes.
En plus des effets des hormones gonadiques sur l'auto-immunité,sexele complément chromosomique joue probablement un rôle. En utilisant le modèle de souris FCG pour étudier l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (pertinente pour la sclérose en plaques) et le lupus spontané, la maladie était plus grave chez les souris XX que chez les souris XY avec des gonades femelles [90e92]. Des études sur la méthylation de l'ADN ont suggéré que l'empreinte maternelle versus paternelle des gènes du chromosome X pourrait contribuer à lasexedifférences dans l'encéphalite immunitaire expérimentale [93]. Le dosage du gène du chromosome Y a également été impliqué dans les maladies auto-immunes. Par exemple, la variation génétique naturelle du nombre de copies de gènes multicopies sur le chromosome Y est associée à une susceptibilité à l'encéphalomyélite allergique expérimentale et à la myocardite expérimentale chez la souris [94]. L'étude de souches de souris à chromosome Y consomique (qui possèdent le chromosome Y d'une souche de souris consanguine sur le fond d'une autre souche consanguine) a révélé un lien entre le nombre de copies de deux gènes spécifiques du chromosome Y et l'expression des gènes dans les cellules immunitaires [94]. Le rôle des séquences du chromosome Y en tant que régulateur agissant en trans de l'expression génique peut contribuer au dimorphisme sexuel dans les maladies auto-immunes. Cependant, l'interprétation de tels résultats est complexe. D'une part, ils pourraient indiquer que le chromosome Y peut être en partie responsable de conférer les différences sexuelles observées dans la susceptibilité aux maladies auto-immunes. D'autre part, il a été suggéré que l'expression génique du chromosome Y agit comme un "équilibreur" des effets du chromosome X. De ce point de vue, l'expression des gènes du chromosome Y rend les hommes plus semblables aux femmes, de sorte qu'une modification du dosage du gène du chromosome Y peut faire pencher la balance et influencer les différences entre les sexes dans les maladies auto-immunes et d'autres traits [95].
8. MÉCANISMES POTENTIELS POUR LES EFFETS DES CHROMOSOMES SEXUELS SUR LE MÉTABOLISME
Plusieurs mécanismes peuvent sous-tendre les effets desexecomplément chromosomique sur l'obésité, le métabolisme des lipides, l'auto-immunité et d'autres traits. La présence de chromosomes XX ou XY influe profondément sur le chemin du développement et établit une différence permanente entre les sexes dans les niveaux d'hormones gonadiques. Les hormones gonadiques et les chromosomes sexuels influencent l'expression des gènes, ce qui sous-tend probablement les différences phénotypiques observées entre les hommes et les femmes. Les premières études sur l'expression des gènes chez les souris mâles et femelles issues d'un croisement génétique de deux souches consanguines ont révélé des différences mâles/femelles dans l'expression des gènes dans le tissu adipeux, le foie et les muscles squelettiques (des milliers de gènes) ainsi que le cerveau (des centaines de gènes) [96]. Cette étude a également fourni des preuves de la régulation globale de sous-ensembles de gènes exprimés de manière différentielle entre lessexes. Une étude ultérieure dans la même population de souris croisées a révélé des corrélations entre les niveaux de graisse corporelle et de lipides et les modules d'expression génique spécifiques au sexe dans le tissu adipeux et le foie ; il a été démontré que de nombreux modules étaient régulés par les hormones gonadiques [97]. Des études supplémentaires ont révélé des influences des hormones gonadiques sur les profils transcriptionnels des dépôts de tissu adipeux sous-cutané et viscéral [31,36].
Des modèles murins ont également révélé les effets des chromosomes sexuels sur l'expression des gènes. Il convient de noter que les chromosomes sexuels influencent l'expression de centaines de gènes autosomiques et certains de ces effets sont modulés par la présence du gène déterminant les testicules, Sry [98e100]. Les microARN (miARN), qui modulent les niveaux d'expression des gènes en interagissant avec des espèces d'ARNm spécifiques pour augmenter leur dégradation ou interférer avec la traduction, sont également influencés par le sexe. En utilisant le modèle de souris FCG pour analyser les effets du sexe gonadique et chromosomique, le profil global d'expression des miARN a montré un biais vers une expression plus élevée chez l'homme par rapport au tissu adipeux gonadique chez la femme [101]. Ce biais a été normalisé après gonadectomie, indiquant un rôle des hormones gonadiques circulantes dans la modulation des niveaux de miARN. Chez les souris nourries avec un régime riche en graisses, les niveaux de miARN étaient plus élevés chez les souris avec un complément chromosomique XX par rapport à XY. Ainsi, il existe un effet composé des hormones gonadiques et des chromosomes sexuels sur l'expression des miARN, et vraisemblablement, sur les ARNm régulés par ces miARN.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tissus provenant de centaines d'hommes et de femmes [103]. La plupart des gènes qui présentaient des différences sexuelles dans les niveaux d'expression présentaient ces différences dans un ou quelques tissus [102]. En revanche, 16 gènes du chromosome X présentaient des différences de sexe dans au moins six tissus, suggérant des effets généralisés. Parmi les tissus trouvés chez les hommes et les femmes, l'expression génique la plus différenciée selon le sexe s'est produite dans le tissu mammaire, ce qui correspond à la physiologie et à la structure sexuellement dimorphes du tissu mammaire [102].
Il est simple d'imaginer comment les hormones gonadiques pourraient influencer l'expression des gènes à travers le génome, mais il est moins intuitif de comprendre comment les différences dans le complément des chromosomes sexuels pourraient modifier l'expression des gènes sur les autosomes. La présence de deux chromosomes X dans une cellule confère des propriétés uniques qui ne sont pas présentes dans une cellule XY. Dans les cellules XX, un chromosome X est silencieux transcriptionnellement dans les cellules en dehors de la lignée germinale pour réduire l'expression de la plupart des gènes du chromosome X afin que les niveaux soient comparables entre les cellules XX et XY. Cependant, certains gènes du chromosome X "échappent" à l'inactivation et restent transcriptionnellement actifs sur les deux chromosomes X dans les cellules XX. Il est important de noter que les gènes qui échappent à l'inactivation de X sont largement conservés entre l'homme et la souris [104e108].
Les gènes échappés de l'inactivation de X présentent une expression accrue dans les tissus des femmes par rapport aux hommes, y compris dans les tissus métaboliques tels que le tissu adipeux et le foie. Un profil d'expression chez les hommes et les femmes pour un gène échappé représentatif du chromosome X (KDM6A) est illustré à la figure 3. Le gène de souris correspondant (Kdm6a) présente des niveaux d'expression accrus chez les souris XX par rapport aux souris XY FGC, ce qui montre que cet effet est déterminé par le sexe. complément chromosomique plutôt que les hormones gonadiques (Figure 3). On estime que 3 à 6 % des gènes du chromosome X de la souris échappent à l'inactivation, et ces mêmes gènes ainsi que d'autres (environ 15 % des gènes du chromosome X) échappent à l'inactivation chez l'homme [104e108]. Certains gènes X échappés ont des gènes partenaires qui ont été retenus sur le chromosome Y, et l'échappement de l'inactivation peut aider à normaliser l'expression de ces gènes entre les cellules XX et XY. Cependant, beaucoup plus de gènes du chromosome X échappent à l'inactivation que de partenaires sur le chromosome Y [107]. Les gènes échappés X codent pour des protéines qui peuvent largement influencer l'expression des gènes, y compris les enzymes modificatrices d'histone, les protéines d'initiation de la traduction et les hélicases à ARN, pour n'en nommer que quelques-unes. Des différences existent également entre les cellules XX et XY en raison de l'empreinte du parent d'origine. L'empreinte génomique est la méthylation héréditaire de l'ADN ou des histones dans des régions spécifiques des chromosomes qui conduit au silence transcriptionnel. Les empreintes sont établies dans la lignée germinale de la mère ou du père et transmises à la progéniture de sorte que l'allèle d'un seul parent sera exprimé dans la progéniture. Les cellules XX reçoivent un chromosome X du père et de la mère, tandis qu'une cellule XY reçoit un X exclusivement de la mère. Ainsi, seules les cellules XX subissent une empreinte du chromosome X paternel, ce qui peut entraîner des différences d'expression génique dans les cellules XX par rapport aux cellules XY. Pour une discussion plus approfondie de ces mécanismes, le lecteur est renvoyé à d'excellentes revues récentes [47, 71].
9. PERSPECTIVES D'AVENIR
Nous proposons que nous ne comprendrons pas pleinement de nombreux aspects du métabolisme tant que nous ne comprendrons pas les différences sexuelles dans le métabolisme. Cela inclut les différences entre les femmes et les hommes dans le risque et le développement de l'obésité et dans la manifestation des morbidités associées. L'identification de ces différences peut révéler comment un sexe est protégé contre des résultats spécifiques de la maladie par rapport à l'autre et suggérer de nouvelles possibilités de prévention et de traitement pour les deux sexes. Les approches de recherche qui tiennent compte des composantes des effets de biais sexuel, y compris les différences dictées par le type de gonade et par le complément chromosomique sexuel, fourniront la compréhension la plus complète. L'étude de modèles de souris avec des combinaisons uniques de chromosomes sexuels et d'humains avec des variations naturelles de chromosomes sexuels a déjà commencé à suggérer des effets importants des chromosomes sexuels sur l'obésité, le métabolisme des lipides et l'inflammation. Une meilleure compréhension nécessitera une élucidation plus complète des différences moléculaires conférées par la présence de compléments chromosomiques XX ou XY. La reconnaissance actuelle du sexe comme une variable biologique importante à prendre en compte dans la recherche [109e111] fournira probablement une nouvelle motivation (et bienvenue) pour faire avancer le domaine.
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