Le jeûne à court terme est en synergie avec la thérapie solide contre le cancer en renforçant l'immunité antitumorale

Résumé simplifié :

Stimuler la réponse immunitaire de notre corps pour combattre le cancer est important pour le succès du traitement du cancer en général. Pour améliorer encore la thérapie actuelle contre le cancer, la recherche préclinique montre que les régimes à jeun à court terme améliorent l'efficacité de la thérapie contre le cancer, comme la chimiothérapie. Les régimes à jeun à court terme sont hypocaloriques et faibles en protéines pendant 3 à 5 jours ; ils sont généralement effectués toutes les deux semaines. Cette revue résume les preuves précliniques et cliniques de la synergie des régimes à jeun avec le traitement du cancer en renforçant l'immunité antitumorale.

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Abstrait:

Le jeûne à court terme (STF), utilisant un régime hypocalorique et faible en protéines imitant le jeûne (FMD), semble être une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie contre le cancer, tout en atténuant potentiellement la toxicité. Les résultats précliniques suggèrent que l'amélioration de l'immunité tumorale et la diminution de la signalisation de la croissance, via la diminution des taux d'insuline circulante et du facteur de croissance de l'insuline 1 (IGF-1), constituent les mécanismes sous-jacents potentiels. Le STF peut stimuler les réponses anti-tumorales en favorisant l'immunogénicité tumorale et en diminuant l'immunosuppression locale.

Ces résultats justifient d'autres études axées sur la combinaison de STF, non seulement avec la chimiothérapie mais aussi avec l'immunothérapie pour évaluer l'éventail complet des avantages du STF dans le traitement du cancer. Ici, nous décrivons les mécanismes anticancéreux sous-jacents du jeûne. Nous résumons les preuves précliniques de STF renforçant l'immunité antitumorale et soulageant l'immunosuppression, ainsi que les résultats cliniques rapportant les effets immunomodulateurs de STF au cours de divers traitements contre le cancer, y compris l'immunothérapie.

Mots clés:

jeûne à court terme; régime imitant le jeûne; thérapie anticancéreuse; immunomodulation; immunité contre le cancer; chimiothérapie; immunothérapie

1. Introduction

La nature de la réponse immunitaire locale est fortement associée au succès des différents traitements anticancéreux [1,2]. Le jeûne à court terme (STF) en complément du traitement du cancer peut renforcer l'immunité tumorale et, par conséquent, augmenter l'efficacité de la chimio et de l'immunothérapie. Les mécanismes sous-jacents potentiels sont l'augmentation de l'immunogénicité de la tumeur et l'atténuation de l'immunosuppression induite par la tumeur et/ou la chimiothérapie [3,4]. Des études précliniques ont bien établi les avantages de l'ajout du jeûne au traitement du cancer [5]. Celles-ci incluent la protection des cellules saines contre la chimiotoxicité tout en sensibilisant les cellules tumorales à la chimiothérapie en même temps, entraînant un retard de progression [3,5,6]. Un nombre croissant d'essais cliniques fournissent des preuves des avantages du STF dans le traitement du cancer, y compris la réduction de la chimiotoxicité [6–9].

Dans des études récentes, les effets anticancéreux du jeûne ont également été attribués à une meilleure immunité antitumorale [3,4,10,11]. Ces résultats suggèrent que le jeûne peut renforcer la réponse antitumorale lorsqu'il est associé à la chimiothérapie, et encourage une exploration plus poussée des combinaisons avec d'autres traitements, l'immunothérapie par exemple.

Au cours du siècle dernier, des études précliniques ont documenté les avantages pour la santé d'une restriction continue de l'apport calorique quotidien de 30 à 60 % par rapport à l'apport ad libitum [12,13].

Cependant, la restriction calorique continue est difficile à maintenir. C'est pourquoi la recherche actuelle se concentre sur les effets biologiques et cliniques du STF comme une alternative plus réalisable. Le jeûne à l'eau seule est sans danger pendant de nombreuses semaines chez les personnes en bonne santé [6,14], mais il est sans doute encore plus difficile que la restriction calorique continue. Par conséquent, les régimes imitant le jeûne (FMD) ont été conçus pour imiter ses effets physiologiques moléculaires, tout en permettant la consommation d'aliments (faibles en calories), principalement composés de glucides complexes et d'acides gras sains [15]. Les fièvres aphteuses sont des régimes hypocaloriques et pauvres en protéines comprenant environ 200 à 1100 kcal par jour pendant 3 à 5 jours, souvent répétés en cycles toutes les deux semaines. Le jeûne intermittent peut être défini comme de courtes périodes (1 à 2 jours) de jeûne ou de faible apport calorique séparées par 1 à 5 jours de consommation alimentaire habituelle [12]. Le jeûne périodique est généralement défini comme 4 jours consécutifs ou plus d'apport hypocalorique, séparés par des semaines ou des mois de consommation régulière. L'alimentation limitée dans le temps implique une restriction de l'alimentation pendant une fenêtre temporelle d'environ 6 à 10 ha par jour. Une alimentation limitée dans le temps n'est pas principalement destinée à limiter l'apport et peut également être isocalorique [16]. La restriction alimentaire fait référence à la réduction ou à l'omission de groupes spécifiques de nutriments.

Enfin, les mimétiques de la restriction calorique méritent d'être mentionnés puisque ces médicaments sont conçus pour imiter pharmacologiquement les effets de la restriction calorique tout en permettant une consommation alimentaire régulière [17]. Ici, nous nous concentrons principalement sur les études évaluant les effets du jeûne intermittent/périodique et de la fièvre aphteuse, mais nous nous référons parfois aux résultats d'autres modules de jeûne. Il est important de noter que différents régimes à jeun peuvent avoir des effets distincts dans le contexte du cancer ou de l'immunité antitumorale.

L'immunité antitumorale est connue pour être cruciale pour le succès de tout traitement contre le cancer [1,2]. Elle est déterminée par l'équilibre entre l'immunogénicité et l'évasion immunitaire par les cellules tumorales [3,18]. Au début de la transformation néoplasique, les cellules cancéreuses déclenchent une réponse immunitaire, pilotée par les cellules cytotoxiques du système immunitaire inné, telles que les cellules tueuses naturelles, les neutrophiles et les macrophages cytotoxiques, ainsi que par les cellules cytotoxiques CD8 plus T du système immunitaire adaptatif. . Les cellules CD4 plus T jouent un rôle de soutien dans l'attaque cytotoxique. Malheureusement, les cellules cancéreuses moins immunogènes survivent et sont positivement sélectionnées, également appelées sélection ou évolution clonale. Au fur et à mesure que la tumeur progresse et évolue, des manœuvres d'évasion immunitaire plus complexes se produisent, impliquant la corruption du tissu stromal environnant pour induire une immunosuppression locale dans le microenvironnement tumoral.

Cette revue narrative délimitera les mécanismes sous-jacents proposés du jeûne. Ensuite, les preuves précliniques soutenant que le STF favorise l'immunité antitumorale et atténuent l'immunosuppression seront résumées, ainsi que les résultats cliniques sur l'immunomodulation induite par le STF au cours de divers traitements contre le cancer, y compris l'immunothérapie. Enfin, les obstacles, les lacunes actuelles dans la littérature et les orientations futures de la recherche seront discutés.

2. Méthodes

Une recherche documentaire a été effectuée dans la base de données PubMed afin de collecter systématiquement la littérature pour cette revue narrative, qui a donné 136 résultats le 6 novembre 2021, et a été vérifiée systématiquement jusqu'au 10 décembre 2021. Les termes jeûne, restriction calorique, phénomènes du système immunitaire, modulation immunitaire, et le néoplasme ont été utilisés entre autres, comme indiqué dans la stratégie de recherche affichée dans le fichier supplémentaire S1. Au début, la sélection était basée sur la sélection des titres, les informations sur les résumés et le type de publication. Les articles ont été inclus si le cancer et le traitement du cancer étaient l'objectif principal. En conséquence, 28 articles ont été sélectionnés comme résumé dans la figure 1. Les références pertinentes de ces articles ont été recueillies à l'aide de la méthode boule de neige.

2.1. Le jeûne provoque une reprogrammation métabolique, stimule l'autophagie et peut augmenter la mort cellulaire immunogène

Le jeûne provoque une pénurie de nutriments au niveau systémique, ce qui entraîne une reprogrammation métabolique et induit une autophagie au niveau cellulaire via des voies de détection des nutriments [15De manière intéressante, le jeûne affecte différemment les cellules saines par rapport aux cellules tumorales. D'une part, le jeûne augmente la résistance des cellules saines aux facteurs de stress, un phénomène appelé résistance différentielle au stress (DSR) (6,7,19） D'autre part, il sensibilise les cellules tumorales aux facteurs de stress, connu sous le nom de sensibilisation différentielle au stress [5 ,7,19] En conséquence, le jeûne peut entraîner une forme de mort cellulaire connue sous le nom de mort cellulaire immunogène (ICD) en réponse à la radiothérapie (5,20）

L'ICD est un type spécifique de mort cellulaire qui évoque souvent une réponse immunitaire antitumorale (21) Certaines chimiothérapies sont connues pour induire l'ICD, comme la mitoxantrone et l'oxaliplatine (22,23) Pendant l'ICD, les cellules tumorales sécrètent de l'adénosine 5'-triphosphate (ATP) et la calréticuline parmi d'autres protéines de surface (24).L'ATP, en particulier, favorise le recrutement de cellules dendritiques (DCsvers le lit tumoral (24), et la calréticuline stimule l'absorption de l'antigène tumoral par les DCs (21)Par conséquent, une infiltration accrue de DC peut entraîner une augmentation présentation de l'antigène et induisent ensuite une réponse immunitaire spécifique à la tumeur.

Le STF induit une reprogrammation métabolique en abaissant de manière systémique les concentrations plasmatiques de plusieurs hormones nutritives, telles que le glucose, l'insuline et le facteur de croissance de l'insuline 1IGF -1). Directement en aval du récepteur IGF-1 (IGF-1R), la cible mammifère de la voie de détection des nutriments de la rapamycine (mTOR) intègre les signaux de croissance cellulaire aux signaux métaboliques et environnementaux via la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et protéine kinase B (Akt oi)[15.25-271. Par conséquent. La diminution de la concentration de lhplasma régule à la baisse l'ICF-IR-AKT-mTOR et la signalisation de la protéine kinase A de l'adénosine monophosphate cyclique (CAMP-PKA). La signalisation de la voie mTOR diminue. la cellule sur les pénuries de ressources et induit une reprogrammation métabolique pour survivre en abaissant la demande métabolique et en basculant le métabolisme cellulaire vers d'autres sources d'énergie, telles que les acides gras [5,19]. Une activité métabolique et mitotique réduite peut potentiellement entraver l'absorption cellulaire des toxines chimiothérapeutiques et limiter l'induction de dommages intracellulaires dans les cellules saines (5,191). C'est ce commutateur métabolique crucial par lequel le jeûne affecte différemment les cellules tumorales et les cellules saines.

Les cellules tumorales sont moins capables de s'adapter à la pénurie de nutriments induite par le STF [5, 19].En effet, la plupart des cellules tumorales dépendent de la glycolyse anaérobie pour la production d'ATP, connue sous le nom d'effet Warburg (28,29). Cet état métabolique accru nécessite une énergie abondante et des éléments constitutifs sous forme de glucose et de glutamine pour soutenir la croissance et la prolifération tumorale, entre autres. propriétés tumorigènes [30] Même lorsque l'oxygène est disponible et que leurs mitochondries sont fonctionnelles, les cellules tumorales n'utilisent pas la phosphorylation oxydative mitochondriale pour récolter de l'énergie sous forme d'ATP [29] Le STF semble induire un effet anti-Warburg dans les cellules tumorales, caractérisée par un passage à la phosphorylation oxydative et une augmentation de la consommation d'oxygène [26, 31] Au cours de cet effet anti-Warburg, certaines études ont observé une augmentation de l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de l'apoptose [31] En effet, le STF rend les cellules tumorales plus vulnérables à d'autres facteurs de stress, comme la chimiothérapie [5,19].

Les cellules saines sont métaboliquement recâblées lors du jeûne pour induire l'autophagie, stimuler les processus de réparation internes et protéger contre les effets toxiques de la chimiothérapie [6, 7, 19, 21, 26, 32]. STF induit l'autophagie au moins partiellement par la régulation négative de mTOR. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale qui joue un rôle important dans la survie des cellules en réponse à pratiquement tout type de stress, y compris la famine. Il élimine les organites endommagés, les protéines mal repliées et les agents pathogènes envahissants. Les produits de décomposition peuvent être utilisés comme combustible et/ou éléments de base pour les cellules affamées [15,26]. L'autophagie oblige également la cellule à donner la priorité aux mécanismes de réparation internes et peut empêcher la transformation maligne à long terme [15,26,33]. De plus, l'autophagie équilibre la production de ROS, contribuant à la protection des cellules contre les dommages causés par les radicaux libres [26]. Fait intéressant, un nombre croissant de preuves suggèrent que l'autophagie joue un rôle important dans l'extension d'une durée de vie et de santé induite par la restriction calorique [33].

Le STF induit également directement l'autophagie dans les cellules tumorales [26]. Le rôle de l'autophagie dans le cancer est complexe. Elle stimule parfois la progression tumorale, selon le type et le stade de développement tumoral [34]. En revanche, il existe également des preuves que l'autophagie peut inhiber la croissance tumorale, en partie en appauvrissant les cellules tumorales de l'acétyl-CoA et de l'ATP [17], ce qui les rend plus vulnérables à la chimiothérapie [35]. De plus, peut-être encore plus important, l'autophagie contribue à la CIM [5,7,21,24]. Ainsi, le rôle de l'autophagie dans le cancer (traitement) est complexe et reste à élucider complètement [21,34,35].

En résumé, le STF peut protéger les cellules saines contre les effets secondaires de la chimiothérapie, tout en sensibilisant simultanément les cellules tumorales au traitement du cancer. Ces avantages sont principalement obtenus grâce à la reprogrammation métabolique et à la stimulation de l'autophagie. Par conséquent, il y a une augmentation de l'ICD des cellules tumorales, ce qui peut entraîner une immunité antitumorale accrue.

2.2. Les preuves précliniques montrent que le STF peut diminuer l'immunosuppression et renforcer l'immunité antitumorale

Plusieurs études précliniques ont étudié les mécanismes immunomodulateurs du jeûne, en utilisant différents régimes à jeun, comme le montre le tableau 1 [3,4,36]. Ici, nous nous concentrerons sur les lymphocytes T et les macrophages, et nous expliquerons comment le jeûne affecte leur métabolisme, diminue l'immunosuppression, favorise la régénération et renforce finalement l'immunité antitumorale, comme illustré à la figure 2.

Le métabolisme des lymphocytes T est affecté par le STF de diverses manières à court et à long terme. Le STF à court terme a des effets négatifs sur les lymphocytes T effecteurs, car ils dépendent de la glycolyse pour leur forte demande métabolique. Par conséquent, les lymphocytes T effecteurs ont plus de mal à rivaliser avec les cellules cancéreuses dans le microenvironnement tumoral pour les nutriments pendant la STF [41]. Les conditions d'hypoglycémie sont liées à une transcription accrue des gènes qui rendent les lymphocytes T dysfonctionnels [42]. Néanmoins, les cellules T avec une activité glycolytique accrue caractérisée par une signalisation accrue de la voie mTOR peuvent montrer une faible persistance, une réponse de rappel antigénique et une capacité proliférative [39-41]. À l'inverse, il a été démontré que l'inhibition de la signalisation mTOR avec la rapamycine augmentait la persistance des lymphocytes T [43].

À long terme, les lymphocytes CD8 plus et T mémoire peuvent s'adapter à la restriction nutritionnelle [44]. Le STF augmente l'activité de la voie de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK), ce qui peut favoriser la survie à long terme et la stabilité de la lignée par l'oxydation des acides gras [44,45]. De plus, les lymphocytes T à faible activité métabolique présentent une persistance accrue et une capacité proliférative accrue plus tard [46]. De plus, Sukumar et al. ont montré que les cellules T à faible activité métabolique, utilisées dans la thérapie de transfert adoptive d'un modèle murin de mélanome, induisent une meilleure réponse antitumorale, mise en évidence par une prolifération accrue des cellules T et un meilleur contrôle de la tumeur, entre autres [47]. Par conséquent, les régimes à jeun constituent un moyen intéressant de réduire la signalisation mTOR et d'augmenter la signalisation AMPK pour améliorer les réponses antitumorales médiées par les lymphocytes T à long terme.

Figure 2.

Mécanismes immunomodulateurs du jeûne de courte durée [STF] pendant le traitement anticancéreux. Le STF réduit l'immunosuppression et améliore l'immunité antitumorale via les mécanismes suivants établis à partir d'études précliniques : la régulation à la baisse de CD73 dans les cellules cancéreuses entraîne une diminution de la libération d'adénosine, qui à son tour diminue la polarisation immunosuppressive des macrophages de type M2-. La diminution de la production d'hème oxygénase-1 (HO-1) par les cellules cancéreuses (et les macrophages M2) libère l'inhibition des cellules T régulatrices (Tregs) sur CD8 plus les cellules T cytotoxiques directement ainsi que l'inhibition directe de HO{{ 7}}. Une glycolyse réduite inhibe la sécrétion du facteur de stimulation des colonies de macrophages et de granulocytes (M-CSF, G-CSF) par les cellules cancéreuses. Par conséquent, moins de cellules suppressives dérivées de myéloïdes sont mobilisées à partir de la moelle osseuse. La régénération des cellules souches hématopoïétiques des progéniteurs lymphoïdes communs (CLP), des cellules T naïves et l'accumulation de cellules T mémoire sont observées au niveau central. Une augmentation périphérique des cellules T CD8 plus et CD4 plus est observée après la réalimentation et pourrait reconstituer les cellules T épuisées ainsi qu'augmenter les chances de reconnaissance de l'antigène tumoral. L'induction de l'autophagie stimule la différenciation des macrophages tumoricides M1, qui peuvent soutenir l'immunité antitumorale. La figure 2 est adaptée de "Cancer Immunoediting", par BioRender.com (2022).

De plus, les cellules T effectrices subissent moins d'immunosuppression par les cellules T régulatrices (Tregs) pendant le STF, comme le montre la figure 2 [48]. Une étude préclinique a observé une déplétion des Treg (CD4 plus , CD25 plus , Foxp3 plus ) lors de mimétiques de restriction calorique (hydroxy citrate, un inhibiteur de l'ATP citrate lyase) chez une souris autophagie compétente pour le cancer du poumon (TC -1 non à petites cellules) modèle traité par chimiothérapie induisant une CIM (mitoxantrone ou oxaliplatine) [3]. De plus, ce traitement combiné a amélioré le contrôle de la croissance tumorale dans le cancer colorectal et un modèle de fibrosarcome MCA205 également. De plus, cet effet composé nécessitait une induction d'autophagie et était médié par l'épuisement de la fréquence des Tregs [3]. Fait intéressant, les souris traitées à l'hydroxycitrate ont montré des niveaux d'induction d'autophagie similaires à ceux des souris à jeun depuis 48 h [3]. En revanche, la combinaison d'hydroxycitrate et de cisplatine n'a pas montré d'amélioration des résultats dans le modèle murin de fibrosarcome MCA205, peut-être parce que le cisplatine ne provoque que très peu d'ICD [3,49]. Ensemble, ces résultats suggèrent que le STF et l'hydroxycitrate agissent en synergie avec la chimiothérapie induisant un CIM pour améliorer l'efficacité par rapport au traitement à agent unique ou au STF seul.

Une autre étude sur des souris par Di Biase et al. ont montré une réduction des Tregs intra-tumoraux dans les modèles de mélanome B16 et de cancer du sein 4T1 après 4 jours de fièvre aphteuse toutes les 2 semaines pendant 2 à 3 cycles en plus de la chimiothérapie [4]. Cela a conduit à une augmentation de CD8 plus des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) et de la cytotoxicité dans le lit tumoral illustré à la figure 2 et corrélé à une progression tumorale retardée. Une analyse plus approfondie a montré que l'amélioration de l'infiltration et de la cytotoxicité de CD8 dépendait de la régulation à la baisse de l'hème oxygénase-1 (HO-1). HO-1 est une enzyme impliquée dans la dégradation de l'hème libre [50]. HO-1 est souvent décrit pour moduler le microenvironnement tumoral en faveur de la progression tumorale [51]. Il convient de noter que, parmi d'autres cellules, les cellules Treg peuvent exprimer HO-1 pour atténuer l'immunité antitumorale des lymphocytes T [52], ce qui fait de HO-1 une cible potentielle intéressante pour la thérapie.

De plus, Di Biase et al. ont découvert que les lymphocytes T subissent une régénération hématopoïétique lors du STF. Les auteurs ont observé une augmentation du nombre de progéniteurs lymphoïdes communs dans la moelle osseuse accompagnée d'une augmentation des cellules CD3 plus/CD8 plus naïves circulantes lors de la fièvre aphteuse [4]. Cet effet pourrait théoriquement favoriser une réponse médiée par les cellules T antitumorales spécifiques [4], car ce nouveau pool de cellules T peut répondre à des antigènes tumoraux antérieurs ou nouvellement formés. Takakuwa et al. ont également observé une augmentation des lymphocytes T naïfs (CD44−, CD8 plus , CD4 plus ) dans la moelle osseuse de souris après 48 h de jeûne [37].

D'autres chercheurs, utilisant une restriction calorique de 50% pendant 6 semaines en continu dans des modèles de souris, ont également signalé un remodelage du compartiment de la moelle osseuse [38], en particulier une accumulation de lymphocytes T mémoire. Une réduction des lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus dans le sang périphérique et les organes lymphoïdes secondaires a également été observée. La redistribution des lymphocytes a commencé après 1 semaine de restriction calorique et est restée stable pendant au moins 6 semaines. Le nombre de lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus a significativement augmenté dans la moelle osseuse après 3 semaines de restriction calorique. L'accumulation de lymphocytes T mémoire centraux dans la moelle osseuse pendant la restriction calorique était associée à une immunité tumorale accrue et à un bénéfice de survie chez les souris recevant des lymphocytes T CD8 plus spécifiques du mélanome après une provocation tumorale de mélanome à 3 semaines de restriction énergétique [38].

De plus, Cheng et al. ont observé des effets de régénération des cellules souches hématopoïétiques chez des souris qui ont jeûné pendant 48 à 12 0 h autour d'une chimiothérapie au cyclophosphamide pendant six cycles en 12 à 14 jours. La régénération des cellules souches hématopoïétiques dépendait de la régulation négative de la signalisation IGF-1/PKA, une séquelle endocrinienne importante du jeûne [39]. De plus, la mortalité due à la chimiothérapie a été significativement réduite (p < 0,01) chez les souris à jeun pendant 48 h (n=10) par rapport aux souris nourries à volonté (n=10).

En revanche, les cellules suppressives myéloïdes promotrices de tumeurs (MDSC) ne bénéficient pas de la régénération hématopoïétique [40]. Une étude a montré que la fréquence des MDSC (CD11b plus, Gr1 plus) était similaire dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) mais réduite dans la rate après deux cycles de 4- jours de fièvre aphteuse (avec restriction calorique de 50 % ou 70 %) suivi d'un régime ad libitum de 10- jours dans un modèle murin de cancer du sein 4T1 [40]. De plus, une réduction significative des MDSC résidant dans la tumeur et une augmentation du rapport lymphocytes T sur MDSC dans les PBMC ont été détectées [53].

Des résultats similaires ont été obtenus dans une étude utilisant le jeûne intermittent dans des modèles tumoraux précliniques 4T1 et 4T07, où la diminution de l'accumulation de MDSC granulocytaires dans la rate était associée à une croissance tumorale réduite [54]. Une autre étude a montré que la réduction de la glycolyse par le 2-désoxy-D-glucose inhibait la production de facteurs stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages par les cellules tumorales, ce qui entraînait une moindre mobilisation des MDSC dans le modèle préclinique 4T1, comme le montre la figure 2 [55 ]. Cet effet était associé à une amélioration de l'immunité des lymphocytes T, à une inhibition de la croissance tumorale et à une survie prolongée [55].

Une fois les MDSC mobilisées par les cellules tumorales, elles peuvent se différencier dans le groupe hétérogène des macrophages associés aux tumeurs (TAM) [56]. Au cours de la fièvre aphteuse, ces macrophages se différencient moins efficacement en un phénotype M2, qui est un TAM immunosuppresseur [36, 57]. Une étude sur des modèles de cancer colorectal a démontré qu'en cas de fièvre aphteuse, l'expression de CD73 par les cellules tumorales est réduite, ce qui atténue la libération d'adénosine dans l'environnement extracellulaire, empêchant ainsi le déplacement dépendant de la signalisation JAK1/STAT3 vers les macrophages M2 [36]. La polarisation des macrophages vers un phénotype tumoricide M1- plutôt qu'un phénotype immunosuppresseur M2- pourrait être médiée par l'autophagie [58]. Le jeûne peut induire l'autophagie (au moins partiellement) via la réduction de la signalisation mTOR. Par conséquent, la régulation à la baisse de mTOR induite par la fièvre aphteuse pourrait partiellement atténuer l'immunosuppression induite par le TAM, car les agents de ciblage mTOR et PI3K peuvent moduler l'immunosuppression induite par les macrophages [57,59]. La modulation des TAM par le jeûne à travers ces mécanismes est une stratégie intéressante puisque le microenvironnement tumoral comprend jusqu'à 50 % des TAM dans certaines tumeurs solides et des niveaux élevés de TAM sont associés à un pronostic défavorable [57,60].

Fait intéressant, certains des TAM de type M 2- affichent une expression accrue de HO -1 qui peut atténuer l'immunité antitumorale [50, 61, 62]. Des niveaux élevés d'expression de HO-1 dans les cellules tumorales ou stromales sont associés à des effets anti-apoptotique ainsi qu'à une résistance au traitement et à un mauvais pronostic [63]. Des études précliniques ont exploré le ciblage de HO-1 dans le traitement anticancéreux. Par exemple, Alaluf et al. ont montré que la délétion de HO-1 spécifique des myéloïdes entraînait une amélioration de la cytotoxicité spécifique de l'antigène CD8 plus lors de l'immunisation thérapeutique dans le modèle murin de thymome (EG7/OVA) [50].

Une autre étude montre que l'utilisation de la mésoporphyrine d'étain pour inhiber l'expression de HO-1 dans les TAM immunosuppresseurs (protéine d'activation des fibroblastes alpha plus) chez des souris porteuses de tumeurs (LL2/OVA) a permis un meilleur contrôle de la croissance tumorale [61]. Muliaditan et al. ont utilisé la mésoporphyrine d'étain en association avec le 5-fluorouracile pour inverser l'immunosuppression par l'activité HO -1 dérivée de la myéloïde dans un modèle murin de cancer du sein spontané [62]. De plus, le contrôle immunologique de la croissance tumorale était supérieur à l'inhibition du point de contrôle immunitaire, probablement en raison de l'amélioration de la fonction effectrice CD8 plus lymphocytes T [62]. Par conséquent, le ciblage de HO-1 avec la fièvre aphteuse pourrait être une stratégie prometteuse pour réduire l'immunosuppression et renforcer l'immunité antitumorale [4,26], compte tenu de ces résultats.

2.3. Études cliniques sur le jeûne combiné au traitement du cancer

Des essais cliniques ont montré des effets bénéfiques du STF dans le traitement du cancer, tels qu'une augmentation réduite des dommages à l'ADN dans les PBMC après l'administration d'une chimiothérapie [8,9,11,64–67] et une réduction des effets secondaires cliniques et éventuellement une amélioration de la qualité de vie (QoL ), comme le montre le tableau 2 [8, 65]. Il est important de noter que ces études sont de petite taille et doivent être validées par des essais plus importants.

Dans un premier temps, une série de cas par Safdie et al. ont rapporté des patients (n=10) diagnostiqués avec différents types de cancers, qui ont jeûné pendant 48 à 140 h avant la chimiothérapie et/ou 5 à 56 h après la chimiothérapie [9]. Les patients étaient sous leur contrôle, car certains cycles de chimiothérapie étaient accompagnés de jeûne et d'autres non. Six patients sur dix ont signalé moins d'effets secondaires chimiothérapeutiques, tels que moins de fatigue, de faiblesse et de problèmes gastro-intestinaux, lorsqu'ils étaient à jeun. Un patient a présenté une myélosuppression réduite. Ces résultats suggèrent que le STF peut soulager la toxicité induite par la chimiothérapie.

Des résultats similaires ont été rapportés par Dorff et al. dans un autre essai de faisabilité. Vingt patients atteints de diverses tumeurs malignes ont été divisés en trois groupes, à jeun pendant (1) 24 h ou (2) 48 h avant, ou (3) 48 h avant et 24 h (72 h au total) après la chimiothérapie à base de platine [ 66]. De plus, un jeûne supérieur ou égal à 48 h avait tendance à être associé à une réduction des dommages à l'ADN dans les leucocytes (p=0.08) évalués par le test COMET. Il y avait également une tendance non significative vers moins de neutropénie de grade 3 ou 4 dans les cohortes 48 et 72-h par rapport à la cohorte à jeun 24-h (p=0.17).

De plus, Bauersfeld et al. ont trouvé des indications selon lesquelles le jeûne de 60 h autour de l'administration de la chimiothérapie était associé à un score de qualité de vie plus élevé et à une fatigue moindre chez 34 patientes atteintes d'un cancer gynécologique [65]. Dans ce petit essai croisé, les patients ont été randomisés pour jeûner pendant la première moitié des cycles de chimiothérapie, suivis d'un régime alimentaire régulier pendant la seconde moitié, ou vice versa (NCT01954836).

Une étude pilote randomisée par de Groot et al. (NCT01304251) ont inclus 13 patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, dont la moitié à jeun pendant 24 h avant et après la chimiothérapie [67]. Les résultats suggèrent que le jeûne à l'eau seule pourrait diminuer l'induction et / ou accélérer la récupération des dommages à l'ADN induits par la chimiothérapie dans les PBMC sains, comme évalué par l'intensité y-H2AX dans les lymphocytes T CD45 plus et CD3 plus [66]. Ces résultats indiquent que le jeûne pourrait protéger les cellules saines des dommages à l'ADN induits par la chimiothérapie [66,67].

Cette conclusion est étayée par les résultats de notre essai randomisé DIRECT de phase 2 (DIetary REstriction as a adjunct to neoadjuvant ChemoTherapy for HER2-negative breast cancer), qui incluait des patientes randomisées entre la fièvre aphteuse et des régimes réguliers 3 jours avant et le jour de la jour de chimiothérapie néoadjuvante, montrant que la fièvre aphteuse réduisait les dommages à l'ADN dans les lymphocytes T après l'administration de la chimiothérapie par rapport au bras de régime régulier (p=0.045) [8].

Bien que l'étude ait dû être interrompue à mi-chemin pour des raisons pratiques et statistiques, une réponse radiologique complète ou partielle de la tumeur est survenue plus souvent chez les patients recevant la fièvre aphteuse (OR 3,168 ; IC 1,062–9,446 ; p=0 0,039). De plus, l'analyse par protocole de la réponse pathologique a révélé qu'une perte de cellules tumorales de 90 à 100 % était plus susceptible de se produire dans le groupe de la fièvre aphteuse (OR 4,109 ; IC à 95 % 1,297-13,02 ; p=0 0,016) . Nous n'avons observé aucune différence de toxicité de grade 3 ou 4 entre les deux bras de traitement, bien qu'il convient de noter que la dexaméthasone pour atténuer la toxicité a été omise dans le bras FMD. Enfin, les domaines de la qualité de vie et de la perception de la maladie semblaient s'améliorer chez les patients recevant la fièvre aphteuse [68]. Pour nous appuyer sur ces résultats, nous préparons l'essai DIRECT2 pour valider les résultats dans un groupe de patients plus large (subventions accordées).

Récemment, Vernieri et al. ont publié les résultats d'un essai observationnel évaluant l'impact d'un cycle de 5- jours de fièvre aphteuse toutes les 3 à 4 semaines chez des patients (n=101) atteints de différents types de cancer [11]. Une analyse par cytométrie en flux des PBMC (n=38) a révélé une réduction des sous-ensembles de MDSC périphériques (CD14 plus HLA-DRneg, CD14 plus ligand de la protéine de mort cellulaire programmée 1 plus (PD-L1) et CD15 plus) et CD3 plus CD25 plus les lymphocytes T après chaque cycle de fièvre aphteuse.

De plus, la fièvre aphteuse a induit une augmentation de l'activité des cellules cytolytiques tueuses naturelles (NK) ainsi qu'une augmentation de l'activité CD4 plus et CD8 plus TIL définie par la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD -1) et la co-expression de CD69. Ces observations s'accompagnaient d'une modification de la composition immunitaire intra-tumorale, plus précisément du nombre de cellules CD8 plus T, et d'une augmentation des DC et des cellules NK activées, ainsi que de signatures immunitaires activant systémiquement l'interféron gamma qui sont généralement associées à un meilleur pronostic du cancer. Dans un sous-ensemble de 18 patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une intervention chirurgicale, l'échantillon de résection a montré une baisse significative de la coloration IGF-1R et une augmentation des CD8 plus TIL par rapport à la biopsie appariée pré-FMD.

De plus, les analyses de données ARN-seq des signatures transcriptomiques ont suggéré une augmentation des macrophages de type M1-, alors que les macrophages M2 n'ont pas changé de manière significative après la fièvre aphteuse. Ces résultats ont été étayés par l'immunohistochimie des CD8 plus TIL, des cellules CD68 plus, de la perforine 1, de la granzyme B, de l'IGF-1R et du phosphore-IGF-1R. De concert, ces données soutiennent la théorie selon laquelle le jeûne renforce l'immunité antitumorale et appelle à une enquête plus approfondie sur l'efficacité antitumorale du jeûne dans des essais cliniques randomisés plus importants.

2.4. Le jeûne peut être synergisé avec d'autres thérapies contre le cancer, y compris l'endocrinologie, la radiothérapie et l'immunothérapie

Plusieurs études translationnelles ont combiné le jeûne avec des modalités de traitement du cancer autres que la chimiothérapie, telles que l'hormonothérapie, la radiothérapie, l'immunothérapie et la thérapie ciblée [10, 69–71].

Caffa et al. ont émis l'hypothèse que le jeûne pourrait soutenir l'hormonothérapie puisque 75 % de tous les cancers du sein sont positifs pour les récepteurs hormonaux (HR plus) et IGF -1 et la signalisation de l'insuline via l'axe PI3K-Akt-mTOR améliore l'activité de ce récepteur hormonal, ce qui entraîne résistance endocrinienne [69]. Les auteurs ont démontré que la fièvre aphteuse augmentait l'efficacité du fulvestrant et du tamoxifène dans un modèle murin de cancer du sein HR plus, via une régulation positive de la réponse de croissance précoce 1 (EGR1), qui coïncidait avec une diminution de la signalisation PI3K-Akt-mTOR.

De plus, les auteurs ont montré que le palbociclib, inhibiteur de la kinase 4/6 dépendante de la cycline, associé à des cycles de fulvestrant et périodiques de la fièvre aphteuse, entraînait un contrôle prolongé de la tumeur et inversait la résistance acquise aux médicaments in vivo (n=18). Ces observations ont été validées chez des patientes atteintes de HR plus cancer du sein (n=36) qui ont reçu une variété de thérapies endocriniennes. Des niveaux réduits d'insuline circulante, d'IGF -1 et de leptine ont été mesurés après une moyenne de 5 à 6 cycles de fièvre aphteuse de 5 jours dans un essai de faisabilité. Ces modifications métaboliques ont persisté pendant 1 à 3 semaines après la fièvre aphteuse pour l'IGF-1 et la leptine. Quatre patients ont reçu une hormonothérapie et du palbociclib associé à la fièvre aphteuse et ont montré des résultats prometteurs, tels qu'une survie sans progression plus longue [69].

Manukian et al. ont étudié les effets immunomodulateurs de la restriction calorique dans le cancer du sein triple négatif chez des souris traitées par radiothérapie (RT) [70]. Alors que la RT a favorisé l'ICD, elle a également augmenté le pourcentage de cellules CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus T parmi les TIL. En revanche, le rapport CD8 plus cellules T/Treg dans les TIL a été multiplié par quatre chez les souris à restriction calorique (1,11 % dans le groupe RT contre 4,2 % dans le groupe à restriction calorique plus RT ; p <0,002). Le contrôle tumoral induit par la restriction calorique était au moins partiellement médié par les lymphocytes T CD8 plus, car leur déplétion induite par les anticorps anti-CD 8- pendant la restriction calorique entraînait une croissance tumorale rapide et une diminution de la survie médiane. De plus, l'expression de PD-1 a été augmentée dans l'analyse d'immunofluorescence des cellules CD3 plus CD8 plus T infiltrant la tumeur chez des souris à restriction calorique par rapport aux souris nourries à volonté, ce qui reflète probablement une activation accrue des cellules T.

En effet, l'immunité tumorale a été renforcée et le nombre de Treg a diminué chez les souris recevant une RT accompagnée d'une restriction calorique [70]. Notamment, il a été rapporté que les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce subissant une RT tout en recevant 75 % des calories de l'alimentation de base (n=28) présentaient des signes d'immunosuppression systémique réduite, définie comme une diminution des taux sériques de récepteur IL2-, Récepteur IL10, TGF- 2 et TGF- 3, par rapport aux patients traités uniquement par RT (n=10) ​​[70].

Une étude expérimentale sur le cancer du poumon non à petites cellules avec plusieurs modèles de tumeurs syngéniques a démontré qu'une famine à court terme pendant 48 à 72 h sensibilise les cellules tumorales au blocage du point de contrôle immunitaire avec des anticorps contre la MP-1 [10]. La famine à court terme et l'immunothérapie anti-PD -1 ont inhibé la progression et les métastases du cancer du sein et du mélanome. Cet effet antitumoral dépendait des cellules CD8 plus. De plus, la combinaison de traitement a augmenté le rapport CD8 plus/Treg intra-tumoral et a renforcé l'immunité spécifique à la tumeur.

À l'inverse, les auteurs rapportent que la résistance anti-PD-1/thérapeutique est associée à des taux plasmatiques élevés d'IGF-1 ou à une expression élevée des récepteurs tumoraux IGF-1 chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. , ce qui, par extension, suggère qu'abaisser IGF-1 via STF pourrait être bénéfique. Dans un autre modèle murin préclinique, Lévesque et al. ont utilisé une triple stratégie de chimiothérapie induisant la CIM (mitoxantrone et oxaliplatine) associée à des mimétiques de jeûne ou de restriction calorique (hydroxycitrate ou spermidine) et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblant l'interaction entre la PD-1 et son ligand [71]. Cette stratégie a guéri la plupart des souris porteuses de tumeurs en établissant un contrôle de la croissance tumorale dépendant des lymphocytes T, tandis que la chimiothérapie induisant un CIM sans jeûne ni mimétiques de restriction calorique n'a sensibilisé la tumeur que modestement au traitement avec le blocage de PD-1 seul [71 ].

Ces résultats translationnels démontrent le potentiel synergique de combiner la chimio-immunothérapie avec des régimes à jeun. Pris ensemble avec les preuves à l'appui des effets immunomodulateurs du STF, des essais cliniques portant sur la combinaison du jeûne ou de la fièvre aphteuse avec une (chimio-) immunothérapie ou une thérapie ciblée sont justifiés.

3. Débat

Des études précliniques ont montré que le STF, en tant que complément à diverses thérapies contre le cancer, peut potentiellement améliorer l'immunité antitumorale, en diminuant l'immunosuppression et en améliorant la CD8 plus la cytotoxicité. De plus, le STF stimule la régénération des cellules souches hématopoïétiques et l'accumulation de lymphocytes T mémoire dans le compartiment de la moelle osseuse dans des modèles de souris cancéreuses traitées avec des médicaments, ce qui a été associé à une augmentation du nombre de lymphocytes T naïfs dans certaines études [4,38,72]. De plus, une diminution induite par le jeûne de l'immunosuppression induite par la tumeur était associée à un meilleur pronostic in vivo. Ces résultats plaident en faveur d'une synergie entre le jeûne et d'autres thérapies contre le cancer. Plusieurs études translationnelles ont exploré avec succès le potentiel synergique des combinaisons avec la chimio-immunothérapie, la thérapie ciblée, la radiothérapie et l'endocrinothérapie. Les recherches futures peuvent s'appuyer sur ces pierres angulaires.

Un impact bénéfique du STF sur les effets indésirables de la chimiothérapie a été observé dans plusieurs essais cliniques [9,65]. Conformément à ces observations, l'omission de la dexaméthasone n'a pas augmenté les effets secondaires chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant la fièvre aphteuse dans l'essai DIRECT, malgré la toxicité des agents anticancéreux [8]. De plus, les PBMC avaient moins de dommages à l'ADN induits par la chimiothérapie chez ces patients, ce qui suggère que la fièvre aphteuse protégeait contre la chimiotoxicité [8]. Ces résultats soutiennent le paradigme DSR, qui prédit que les cellules et tissus sains sont mieux protégés contre la chimiotoxicité par STF [6, 19]. Enfin, notre essai DIRECT a montré certains effets bénéfiques de l'ajout de la fièvre aphteuse à la chimiothérapie néoadjuvante sur la réponse clinique [8]. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider les résultats précliniques, ainsi que les effets cliniques positifs préliminaires du STF sur le traitement anticancéreux.

L'observance reste un défi pour le jeûne dans la pratique clinique. Des variations dans les options alimentaires et le goût, ainsi que le soutien d'un nutritionniste ou d'un diététicien, pourraient aider. Les études futures devraient intégrer ces mesures et d'autres pour optimiser l'observance. Les patients seront encore plus motivés à respecter les règles diététiques une fois que les preuves d'efficacité auront été confirmées, comme ce fut le cas en préclinique. Enfin, une meilleure compréhension de la STF et de la fièvre aphteuse sur le système immunitaire et l'immunité antitumorale est nécessaire. Nous lançons actuellement l'étude FIND (the effect of a Fasting mimickINg Diet on the immune system: an exploratory study; NCT04833439) pour examiner en profondeur les effets immunomodulateurs de la fièvre aphteuse chez des individus sains, en utilisant l'analyse RNA NanoString sur les PBMC collectés avant et après deux cycles d'une fièvre aphteuse de 4- jours. Les résultats de ce petit essai exploratoire aideront à mieux comprendre la direction des effets immunomodulateurs de la fièvre aphteuse, ce qui à son tour aidera à la mise en place de futurs essais cliniques, tels que l'essai DIRECT-2 (recrutement prévu en 2022) .

4. Conclusions

Dans les modèles précliniques, le STF peut soutenir l'immunité antitumorale en augmentant l'immunogénicité et en soulageant l'immunosuppression. Ces preuves justifient des essais cliniques portant sur la combinaison du jeûne ou du STF avec la chimio-immunothérapie et d'autres modalités de traitement du cancer, examinant les effets du STF sur le système immunitaire. À l'avenir, de vastes essais cliniques de phase 3 sont essentiels pour évaluer si et pour quels types de thérapie contre le cancer le STF améliore l'efficacité thérapeutique.

5. Messages clés

• Les preuves précliniques montrent que le STF peut réduire les événements indésirables et améliorer les effets antitumoraux de la chimiothérapie.

• Les preuves précliniques démontrent que le STF peut potentialiser l'immunité antitumorale, en partie en améliorant l'immunogénicité et en soulageant l'immunosuppression induite par la tumeur.

• Les essais cliniques montrent que le jeûne à court terme autour de la chimiothérapie est sûr dans un groupe sélectionné de patients en forme et peut augmenter l'efficacité de la chimiothérapie

• Les preuves (pré)cliniques suggèrent que les régimes à jeun pourraient atténuer les effets immunosuppresseurs de la chimiothérapie.

• D'autres études sont nécessaires pour confirmer que le STF augmente l'efficacité des thérapies anticancéreuses, telles que la chimiothérapie et l'immunothérapie, en renforçant l'immunité tumorale.

Contributions d'auteur:

Tous les auteurs ont contribué à la préparation de ce manuscrit. Rédaction— brouillon original et édition, NdG ; visualisation—figure et tableau, NdG ; rédaction—révision et édition, JRK, HP et SHvdB Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Abréviations

AKT, Akt protéine kinase B

AMPK protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate

ATP adénosine 50 -triphosphate

AMPc-PKA adénosine monophosphate cyclique protéine kinase A

Progéniteur lymphoïde commun CLP

CP cyclophosphamide

Réponse complète de CR

CT chimiothérapie

Cellules dendritiques DC

Résistance aux contraintes différentielles DSR

doxorubicine DXR

Matrice extracellulaire ECM

Réponse de croissance précoce EGR1 1

Régime imitant le jeûne de la fièvre aphteuse

Facteur de stimulation des colonies de granulocytes G-CSF

Récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain HER2

HO-1 hème oxygénase-1

HR plus récepteur hormonal positif

Mort cellulaire immunogène ICD

IFN interféron gamma

IGF-1 facteur de croissance de l'insuline 1

IGF1R récepteur du facteur de croissance de l'insuline 1

Facteur stimulant les colonies de macrophages M-CSF

Cellules suppressives dérivées de myéloïdes MDSC

cible mammalienne mTOR de la rapamycine

Mitoxantrone MTX

Cellule tueuse naturelle NK

OX oxaliplatine

Cellule mononucléaire du sang périphérique PBMC

PD1 protéine de mort cellulaire programmée 1

PD-L1 a programmé le ligand de la protéine de mort cellulaire 1

PI3K phosphoinositide 3-kinase

Réponse partielle PR

qualité de vie

Espèces réactives de l'oxygène ROS

Radiothérapie RT

Jeûne à court terme STF

TAC docétaxel/doxorubicine/cyclophosphamide

Macrophages associés aux tumeurs TAM

TIL lymphocyte infiltrant la tumeur

Cellules T régulatrices Tregs

Les références

1. Zitvogel, L. ; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Aspects immunologiques de la chimiothérapie anticancéreuse. Nat. Rév. Immunol. 2008, 8, 59–73. [Référence croisée] [PubMed]

2. André, F. ; Dieci, MV; Dubsky, P.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. Voies moléculaires : implication des voies immunitaires dans la réponse thérapeutique et les résultats du cancer du sein. Clin. Cancer Rés. Désactivé. Confiture. Assoc. Cancer Rés. 2013, 19, 28–33. [Référence croisée] [PubMed]

3. Pietrocola, F. ; Pol, J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enot, DP ; Baracco, EE; Lévesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; et coll. Les mimétiques de restriction calorique améliorent l'immunosurveillance anticancéreuse. Cellule cancéreuse 2016, 30, 147–160. [Référence croisée] [PubMed]

4. Di Biase, S. ; Lee, C.; Brandhorst, S.; Mânes, B. ; Buono, R.; Cheng, CW; Cacciottolo, M.; Martin-Montalvo, A.; de Cabo, R.; Wei, M.; et coll. Le régime imitant le jeûne réduit HO -1 pour favoriser la cytotoxicité tumorale médiée par les lymphocytes T. Cellule cancéreuse 2016, 30, 136–146. [Référence croisée]

5. Lee, C.; Rafaghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM ; Bianchi, G.; Martin-Montalvo, A.; Pistoia, V.; Wei, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; et coll. Les cycles de jeûne retardent la croissance des tumeurs et sensibilisent une gamme de types de cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Sci. Trad. Méd. 2012, 4, 124ra27. [Référence croisée]

6. Lee, C.; Safdie, FM ; Rafaghello, L.; Wei, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohen, P.; Bianchi, G.; Longo, VD ; et coll. Des niveaux réduits d'IGF-I assurent la protection différentielle des cellules normales et cancéreuses en réponse au jeûne et améliorent l'indice chimiothérapeutique. Cancer Rés. 2010, 70, 1564-1572. [Référence croisée]

7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR Effets du jeûne à court terme sur le traitement du cancer. J. Exp. Clin. Cancer Rés. 2019, 38, 209. [Référence croisée]

8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT ; Cohen, D.; Welters, MJP ; Ehsan, I.; Vreeswijk, MPG ; Smit, VT ; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et coll. Régime imitant le jeûne en complément de la chimiothérapie néoadjuvante pour le cancer du sein dans l'essai multicentrique randomisé de phase 2 DIRECT. Nat. Commun. 2020, 11, 3083. [Référence croisée]

9. Safdie, FM ; Dorf, FT ; Quinn, D.; Fontana, L.; Wei, M.; Lee, C.; Cohen, P.; Longo, VD Jeûne et traitement du cancer chez l'homme : rapport d'une série de cas. Vieillissement 2009, 1, 988–1007. [Référence croisée]

10. Ajona, D. ; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Exposito, F.; Calvo, A.; Valence, K. ; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et coll. La famine à court terme réduit les niveaux d'IGF-1 pour sensibiliser les tumeurs pulmonaires au blocage du point de contrôle immunitaire PD-1. Nat. Cancer 2020, 1, 75–85. [Référence croisée]

11. Vernieri, C. ; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huber, V.; Vingiani, A.; Ianelli, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; et coll. Le régime imitant le jeûne est sûr et remodèle le métabolisme et l'immunité antitumorale chez les patients cancéreux. Découverte du cancer. 2022, 12, 90-107. [Référence croisée] [PubMed]

12. Longo, VD ; Mattson, MP Fasting : Mécanismes moléculaires et applications cliniques. Cellule Metab. 2014, 19, 181–192. [Référence croisée] [PubMed]

13. Kerndt, PR ; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, ​​DA Fasting : L'histoire, la physiopathologie et les complications. West J. Med. 1982, 137, 379–399.

14. Finnell, JS ; Saül, C.-B.; Goldhamer, AC ; Myers, TR Le jeûne est-il sans danger ? Un examen des dossiers des événements indésirables pendant le jeûne sous surveillance médicale et à base d'eau seulement. Complément BMC. Alterner. Méd. 2018, 18, 67. [Référence croisée] [PubMed]

15. Brandhorst, S.; Choi, IY; Wei, M.; Cheng, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Park, R.; Vinciguerra, M.; et coll. Un régime périodique qui imite le jeûne favorise la régénération multi-systèmes, l'amélioration des performances cognitives et la santé. Cellule Metab. 2015, 22, 86–99. [Référence croisée] [PubMed]

16. Patterson, RE ; Sears, DD Effets métaboliques du jeûne intermittent. Annu. Rév. Nutr. 2017, 37, 371–393. [Référence croisée]

17. Madeo, F. ; Pietrocola, F.; Eisenberg, T.; Kroemer, mimétiques de restriction calorique de G. : Vers une définition moléculaire. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 727–740. [Référence croisée]

18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA Cibler le métabolisme du glucose pour améliorer l'immunothérapie : preuves émergentes sur le jeûne intermittent et les mimétiques de restriction calorique. Devant. Immunol. 2019, 10, 1402. [Référence croisée]

19. Raffaghello, L. ; Lee, C.; Safdie, FM ; Wei, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD La résistance différentielle au stress dépendante de la famine protège les cellules normales mais pas cancéreuses contre la chimiothérapie à haute dose. Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 2008, 105, 8215–8220. [Référence croisée]

20. Kroemer, G. ; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Mort cellulaire immunogène dans le traitement du cancer. Annu. Rév. Immunol. 2013, 31, 51–72. [Référence croisée]

21. Eriau, E.; Paillet, J. ; Kroemer, G.; Pol, JG Reprogrammation métabolique par apport calorique réduit ou mimétiques pharmacologiques de restriction calorique pour une immunothérapie améliorée contre le cancer. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesnière, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, I. ; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; et coll. Mort immunogène des cellules cancéreuses du côlon traitées à l'oxaliplatine. Oncogene 2010, 29, 482–491. [Référence croisée] [PubMed]

23. Obeid, M.; Tesnière, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, directeur général ; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casares, N.; et coll. L'exposition à la calréticuline dicte l'immunogénicité de la mort des cellules cancéreuses. Nat. Méd. 2007, 13, 54–61. [Référence croisée] [PubMed]

24. Michaud, M. ; Martins, I. ; Sukkurwala, AQ ; Adjemian, S.; Peut.; Pellegatti, P.; Shen, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et coll. Réponses immunitaires anticancéreuses dépendantes de l'autophagie induites par des agents chimiothérapeutiques chez la souris. Sciences 2011, 334, 1573-1577. [Référence croisée]

25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR Démêler la résistance de l'inhibition de la voie IGF dans le sarcome d'Ewing. Cancers 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. Nencioni, A. ; Caffa, I.; Cortellino, S.; Longo, VD Jeûne et cancer : mécanismes moléculaires et application clinique. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 707–719. [Référence croisée]

27. Chi, H. Régulation et fonction de la signalisation mTOR dans les décisions de destin des lymphocytes T. Nat. Rév. Immunol. 2012, 12, 325–338. [Référence croisée]

28. Warburg, O. Le métabolisme des cellules cancéreuses. J. Cancer Res. 1925, 9, 148–163. [Référence croisée]

29. Liberti, MV ; Locasale, JW L'effet Warburg : comment profite-t-il aux cellules cancéreuses ? Tendances Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [Référence croisée]

30. Vander Heiden, MG ; Cantley, LC; Thompson, CB Comprendre l'effet Warburg : Les exigences métaboliques de la prolifération cellulaire. Sciences 2009, 324, 1029-1033. [Référence croisée]

31. Bianchi, G. ; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petretto, A.; et coll. Le jeûne induit un effet anti-Warburg qui augmente la respiration mais réduit la synthèse d'ATP pour favoriser l'apoptose dans les modèles de cancer du côlon. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [Référence croisée] [PubMed]

32. Sadeghian, M. ; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Un examen des effets du jeûne sur la réponse du cancer à la chimiothérapie. Clin. Nutr. 2020, 40, 1669–1681. [Référence croisée] [PubMed]

33. Bagherniya, M. ; Butler, AE ; Barreto, GE ; Sahebkar, A. L'effet du jeûne ou de la restriction calorique sur l'induction de l'autophagie : une revue de la littérature. Vieillissement Rés. Rév. 2018, 47, 183–197. [Référence croisée]

34. Yamazaki, T. ; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Pietrocola, F. Autophagie dans le dialogue cancer-immunité. Adv. Déliv. Rév. 2021, 169, 40–50. [Référence croisée]

35. Sharifi, MN ; Tondeuses, EE ; Drake, LE ; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mui, S.; Macleod, KF L'autophagie favorise le désassemblage par adhérence focale et la motilité cellulaire des cellules tumorales métastatiques grâce à l'interaction directe de la paxilline avec LC3. Cell Rep. 2016, 15, 1660–1672. [Référence croisée] [PubMed]

36. Soleil, P. ; Wang, H.; Lui, Z. ; Chen, X.; Wu, Q.; Chen, W.; Soleil, Z. ; Weng, M.; Zhu, M.; Fou.; et coll. Le jeûne inhibe la croissance du cancer colorectal en réduisant la polarisation M2 des macrophages associés à la tumeur. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [Référence croisée] [PubMed]

37. Takakuwa, T. ; Nakashima, Y. ; Koh, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. Le jeûne à court terme induit l'arrêt du cycle cellulaire dans les cellules hématopoïétiques immatures et augmente le nombre de cellules T naïves dans la moelle osseuse des souris. Acta Haematol. 2019, 141, 189–198. [Référence croisée]

38. Collins, N.; Han, SJ; Enamorado, M.; Lien, MV ; Huang, B.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Shannon, JP; Dixit, D.; Schwab, JP; et coll. La Moelle Osseuse Protège et Optimise la Mémoire Immunologique lors de la Restriction Alimentaire. Cellule 2019, 178, 1088–1101.e15. [Référence croisée]

39. Cheng, CW ; Adams, GB; Perin, L.; Wei, M.; Zhou, X.; Lam, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quinn, DI; Dorff, TB ; et coll. Le jeûne prolongé réduit l'IGF-1/PKA pour favoriser la régénération à base de cellules souches hématopoïétiques et l'immunosuppression inverse. Cellule souche cellulaire 2014, 14, 810–823. [Référence croisée]

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