Petits mais puissants : les exosomes, nouveaux messagers intercellulaires dans la neurodégénérescence, partie 2

Ultracentrifugation différentielle : La méthode d'ultracentrifugation a longtemps été considérée comme la « référence » pour l'isolement des exosomes [10,78] et est la méthode la plus couramment utilisée. Johnston et ses collègues ont été les premiers à rapporter l'ultracentrifugation pour isoler les exosomes du milieu de culture des réticulocytes [10].

Il ne semble pas y avoir de lien direct entre l’ultracentrifugation différentielle et la mémoire, mais il existe des liens indirects entre eux.

Premièrement, l’ultracentrifugation différentielle peut nous aider à maintenir un corps et un cerveau sains, améliorant ainsi notre mémoire. Des études ont montré que l’exercice physique peut favoriser les connexions entre les neurones du cerveau et améliorer les fonctions cérébrales, notamment la mémoire. En tant que méthode d’exercice de haute intensité, l’ultracentrifugation différentielle peut favoriser la santé cardiovasculaire, la force musculaire et l’endurance, ce qui peut favoriser davantage notre mémoire.

Deuxièmement, l’ultracentrifugation différentielle peut nous aider à réduire le stress et à améliorer l’humeur, ce qui a également un effet positif sur la mémoire. Lorsque nous nous sentons nerveux, anxieux ou stressés, notre cerveau libère des substances chimiques émotionnelles négatives qui peuvent affecter notre mémoire et nos capacités cognitives. Grâce à des exercices d'ultracentrifugation différentielle, nous pouvons libérer le stress dans le corps et favoriser la sécrétion de neurotransmetteurs dans le cerveau, améliorant ainsi notre humeur et nos capacités cognitives.

De plus, l’ultracentrifugation différentielle peut nous aider à accroître notre confiance en nous et notre efficacité personnelle, ce qui peut également se traduire par une amélioration de notre mémoire. Lorsque nous nous sentons confiants et prospères, notre cerveau libère des substances chimiques émotionnelles positives, qui peuvent améliorer nos capacités cognitives et de mémoire. Grâce à des exercices tels que l'ultracentrifugation différentielle, nous pouvons améliorer notre niveau athlétique et nos capacités physiques, renforcer notre confiance en nous et notre efficacité personnelle, et ainsi être plus efficaces pour améliorer la mémoire.

En général, il n’existe pas de corrélation directe entre l’exercice d’ultracentrifugation différentielle et la mémoire, mais il existe bel et bien des liens indirects entre eux. En faisant de l'exercice, en réduisant le stress, en améliorant notre humeur et en renforçant notre confiance en soi, nous pouvons améliorer notre mémoire et nos capacités cognitives, tout en apportant des bienfaits pour la santé physique et mentale. Par conséquent, l’ultracentrifugation différentielle est une méthode d’exercice positive qui peut apporter davantage de bénéfices à notre santé physique et mentale et à notre mémoire. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car Cistanche a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire les réactions oxydatives et inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du cerveau. système nerveux. De plus, Cistanche peut favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Cette technique repose sur l’utilisation de forces centrifuges pour séparer séquentiellement les particules en fonction de leur taille et de leur densité. Les particules plus grosses et denses nécessitent de faibles forces centrifuges pour sédimenter en premier [44,84].

Selon la nature de l'échantillon, la première centrifugation à basse vitesse à 300–2000× élimine les cellules flottantes, de, ad et apoptotiques. La centrifugation à vitesse plus élevée à 10 000 × élimine les grosses vésicules et les débris cellulaires.

Les exosomes sont agglomérés par ultracentrifugation à 100,000× g. L'efficacité de l'isolement des exosomes dépend de plusieurs facteurs, notamment l'accélération (g), le type de rotor utilisé et ses caractéristiques (facteur k, rayon de rotation) et la viscosité finale de l'échantillon de départ. L'efficacité de la sédimentation des exosomes diminue avec l'augmentation de la viscosité.

Par conséquent, l'isolement des exosomes à partir du sérum/sang nécessite des étapes de centrifugation à plus grande vitesse et pendant une durée plus longue que l'isolement des exosomes à partir d'un milieu de culture cellulaire. En fonction du rotor utilisé, des volumes d'échantillons relativement importants peuvent être traités. L'ultracentrifugation pour l'isolement des exosomes nécessite un minimum de réactifs et de consommables et a une bonne reproductibilité mais nécessite plus de temps et un équipement plus coûteux.

Le potentiel de granulation d'agrégats de protéines et d'autres particules non exosomales a incité à utiliser l'ultracentrifugation par gradient qui permet l'isolement des exosomes en fonction de leur densité flottante.

Le saccharose, l'Iohex,ol et l'iodixanol sont généralement utilisés pour la centrifugation isopycnique [85,86]. Cette méthode prend du temps, nécessite l’utilisation d’un petit volume d’échantillon car les tubes rotatifs ne peuvent pas être surchargés et donne une petite quantité de préparation pure d’exosomes.

Ultrafiltration : Cette méthode est basée sur l'utilisation de membranes poreuses hydrophiles avec une taille de seuil de pores ou de poids moléculaire définie pour piéger les particules de taille ou de masse spécifique. Les échantillons tels que le milieu de culture ou les fluides biologiques sont filtrés séquentiellement à travers des membranes dont la taille des pores diminue. Cela permet la rétention des grosses particules à chaque étape de filtration et le rétentat est enrichi de tailles de particules spécifiques.

Les exosomes sont récupérés du rétentat final par ultracentrifugation. Cette procédure est rapide et a gagné en popularité [69]. L'ultrafiltration est associée à certains inconvénients dus au colmatage de la membrane et au piégeage des exosomes, ce qui entraîne un rendement modéré en exosomes. Le purUn stress de filtration peut endommager les exosomes.Chromatographie d'exclusion stérique : Le principe de cette méthode est basé sur la purification des protéines par chromatographie.

Les colonnes sont remplies de billes de polymère poreuses ou de résines telles que Sephacryl S-1000, Sepharose 2B et Sepharose CL-2B [71,83–89]. Lorsque l'échantillon est chargé sur la colonne, il traverse la résine. Les particules plus grosses traversent la colonne car elles sont trop grosses pour pénétrer dans la résine et sont les premières à être éluées (également appelées flux continu).

Les petites particules qui pénètrent dans la résine poreuse sont éluées en faisant passer le tampon à travers la colonne. Cette séparation est strictement basée sur la taille ou la masse moléculaire et donc toute la purification des sous-populations d'exosomes. Exclusion de taillela chromatographie est une méthode rapide et reproductible qui n'interfère pas avec l'intégrité des exosomes. Le seul inconvénient de cette méthode est qu’une petite fraction du cholestérol des lipoprotéines de haute densité et des protéines co-élue avec les exosomes (87).

Une purification supplémentaire par centrifugation sur gradient de densité est nécessaire pour éliminer les agrégats de protéines et les lipides afin d'obtenir une préparation d'exosomes pure. Capture par immunoaffinité : Cette méthode est basée sur l'utilisation d'anticorps contre les protéines de surface des exosomes telles que les protéines tétraspanine [78, 90, 91]. Des billes magnétiques recouvertes de streptavidine de manière covalente sont incubées avec des anticorps biotinylés contre les protéines de surface des exosomes, également appelés « anticorps de capture ».

Les complexes billes magnétiques-anticorps de capture sont incubés avec l’échantillon non limité retiré en magnétisant les billes. Les billes lavées sont traitées directement pour une application en aval sans élution des exosomes. Il s’agit d’une méthode facile à utiliser et permet une préparation pure de sous-populations d’exosomes. Cependant, cette méthode ne peut pas être utilisée en routine car les anticorps sont coûteux et cette méthode nécessite une connaissance préalable des protéines de surface des exosomes et dépend de la disponibilité d'anticorps contre celles-ci.

Cette méthode présente des difficultés avec l’élution d’exosomes intacts. Cependant, une fois établi, il peut être utilisé pour des applications telles que le dépistage d’exosomes tumoraux dans le plasma.

En plus des billes magnétiques, plusieurs autres plates-formes telles que des micropuces de silice monolithiques hautement poreuses, des plaques en plastique, des filtres de cellulose, des filtres d'affinité à membrane, un sorbant d'agarose et des dispositifs microfluidiques utilisent une purification des exosomes par affinité. Dispositif microfluidique : les caractéristiques physiochimiques et biochimiques des exosomes sont exploitées au niveau à l'échelle nanométrique.

Le dispositif microfluidique nécessite un petit volume d’échantillon. L'échantillon est dirigé vers des canaux de taille micrométrique et les exosomes sont capturés à l'aide de méthodes d'immunoaffinité ou de piégeage par des structures poreuses [67], de filtration granulométrique, de piégeage par nanofils, de déplacement latéral, de nanofiltration acoustique et plus récemment de tri par flux viscoélastique [82].

Ces dispositifs ont suscité beaucoup d'intérêt car les réactifs requis sont en quantités de l'ordre du microlitre, sont portables et le processus d'isolement des exosomes est très rapide et efficace. Ainsi, les dispositifs microfluidiques ont le potentiel d’être développés pour un dépistage et un diagnostic cliniques rapides. Le seul inconvénient de cette méthode est la faible capacité d’échantillonnage.

La cytométrie en flux, le fractionnement asymétrique en champ-flux, l'ultracentrifugation en gradient et la précipitation de polymères sont quelques méthodes supplémentaires qui ont été établies pour la purification des exosomes (92-94).

Il ressort du résumé des méthodes d’isolement actuelles qu’aucune approche particulière n’est adaptée à toutes les exigences d’isolement des exosomes.

La standardisation de la méthode à utiliser pour l’isolement des exosomes est essentielle.

La méthode d'isolation optimale dépendra de la nature de l'échantillon, de la quantité de volume d'échantillon de départ et de l'application en aval. Une méthode d'isolation idéale serait de préférence simple et ne nécessiterait pas d'équipement complexe ou coûteux. En milieu clinique, l’isolement des exosomes doit être évolutif, rentable et rapide.

Purification des exosomes à partir du cerveau : les exosomes sont très prometteurs en tant que marqueurs diagnostiques cliniques des maladies et biomarqueurs pronostiques. Les méthodes actuelles d'isolement des exosomes à partir de fluides biologiques, notamment le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien, bien que non sans difficultés, sont mises en œuvre de manière assez routinière. Cependant, pour exploiter pleinement le potentiel des exosomes, des méthodes d’extraction des exosomes à partir de tissus solides doivent être développées.pour les maladies neurodégénératives, la pathologie primaire est souvent localisée dans une région cérébrale spécifique, mais les protéines toxiques se propagent ensuite à d’autres régions du cerveau. Les mécanismes actuels de propagation des protéines toxiques à d’autres régions du cerveau ne sont pas entièrement compris. Les exosomes sont des candidats probables car ils sont impliqués dans la communication intercellulaire. Le scénario selon lequel la cargaison exosomale diffère selon les différentes régions du cerveau est très probable.

Par conséquent, l’isolement des exosomes des régions de braire sur lesquelles on s’intéresse peut potentiellement être très instructif. L’un des premiers rapports sur l’isolement d’exosomes à partir de tissus cérébraux est venu de Perez Gonzalezlez et de ses collègues (95). Ils ont purifié les exosomes indépendamment du cerveau de souris frais et congelé et des tissus cérébraux humains congelés.

La méthode d'isolement impliquait un traitement initial des tissus à la papaïne, suivi d'une filtration pour éliminer les cellules et les débris. Ensuite, les homogénats ont été soumis à une série de centrifugations à faible vitesse suivies d'une série de centrifugations à grande vitesse. Les exosomes ont ensuite été purifiés par fractionnement sur un gradient de saccharose. En utilisant ce protocole, les auteurs rapportent l'isolement d'exosomes intacts du cerveau (95).

Une méthode similaire a été utilisée par Vella et ses collègues, sauf que l'échantillon n'a pas été soumis à une filtration (96). La méthodologie employée par ce groupe de recherche a permis d'isoler des exosomes répondant à tous les critères de caractérisation des exosomes, fournissant ainsi un outil important aux neuroscientifiques. Une approche intéressante et différente de l'isolement des exosomes a été adoptée par un autre groupe de recherche.

Arguant que l'ultracentrifugation fait descendre « les protéines et les agrégats solubles indésirables », Gallart-Palau et ses collègues ont homogénéisé le cerveau de souris frais et le lobe frontal humain congelé dans un tampon d'acétate d'ammonium 0,1 M complété par des anti-protéases.

Les surnageants regroupés ont été mélangés avec quatre parties d'acétone réfrigérée pour précipiter les protéines hydrophiles et les macromolécules tissulaires similaires, laissant les exosomes hydrophobes en solution (97). À notre avis, il existe plusieurs inconvénients à cette méthode. Premièrement, il est peu probable que l’acétate d’ammonium puisse maintenir un pH neutre puisque le pKa de l’acide acétique est d’environ 4,75 et celui de l’ammonium d’environ 9,25.

Ainsi, le tissu cérébral est homogénéisé à l'aide d'un tampon au pH instable, ce qui peut affecter la charge des macromolécules [98].

Deuxièmement, bien que l'acétone puisse séparer les protéines hydrophiles et d'autres molécules hydrophiles des surnageants, elle peut altérer la bicouche phospholipidique à mesure que nous, et troisièmement, augmenter la fluidité de la membrane plasmique, suggérant une fuite aléatoire du contenu des exosomes (99).

3. Rôle des exosomes dans le système nerveux central (SNC)

Des interactions complexes entre les neurones et les cellules gliales sont une condition préalable au fonctionnement normal du système nerveux (Figure 4) [100]. La communication dans le SNC a été décrite comme multimodale et classée en transmission par câblage (transmission sur une seule transmission) et transmission en volume vers plusieurs (101).

La transmission filaire comprend la neurotransmission via des synapses électriques et chimiques engageant le transfert de petites molécules et d'ions à travers des jonctions lacunaires. La transmission volumique, en revanche, est facilitée par la transmission paracrine des signaux à travers l'espace interstitiel ou le liquide céphalorachidien. Ces dernières années, cependant, il est devenu évident que les exosomes contribuent à la communication intercellulaire dans le SNC (102).

Les exosomes remplissent leur rôle de communicateurs cellule-cellule en exerçant leurs effets par divers mécanismes. Les exosomes peuvent initier des cascades de transduction de signaux via l'activation de récepteurs de surface ou en délivrant leur cargaison d'acides nucléiques, de protéines, de lipides et d'autres petites molécules, entraînant des conséquences fonctionnelles dans les cellules réceptrices.

La libération et l'absorption des exosomes sont bidirectionnelles, permettant la coordination des événements biologiques. Les exosomes sont libérés par toutes les cellules du SNC, y compris les microglies, les oligodendrocytes, les astrocytes, les tes et les neurones. [103La libération des exosomes est généralement contrôlée par la signalisation des neurotransmetteurs dans le cerveau.

L'exposition au glutamate, un neurotransmetteur excitateur, stimule la libération d'exosomes par les neurones corticaux et hippocampiques matures cultivés in vitro. À l’inverse, les antagonistes des récepteurs AMPA ou NMDA inversent l’activité excitatrice avec une production d’exosomes réduite. Ces données suggèrent que la libération des exosomes est modulée par l'activité synaptique excitatrice.

De plus, la libération des exosomes est facilitée par la dépolarisation neuronale et l'afflux de calcium suite au traitement par l'ionophore du calcium, l'ionomycine (49). L'adénosine triphosphate (ATP) libérée au niveau des synapses agit comme un cotransmetteur activant les récepteurs purinergiques gliaux.

L'ATP favorise la libération des exosomes par les astrocytes et les cellules microgliales. L'association de la libération d'exosomes à la libération de neurotransmetteurs suggère que ces nanoparticules biologiques pourraient être localisées préférentiellement dans les régions du cerveau à forte activité neuronale, probablement en raison d'une plus grande demande de communication intercellulaire et de coordination de l'activité cellulaire dans ces régions. [100] Plusieurs revues sur ce sujet fournissentde compte rendu détaillé de la communication cellulaire via les exosomes [52, 53, 104–108]. Le tableau 2 résume brièvement les rôles des exosomes dans la communication intercellulaire dans le cerveau. Ci-dessous, nous décrivons brièvement la communication intercellulaire médiée par les exosomes entre les cellules cérébrales.

Figure 4. Communication intercellulaire médiée par les exosomes entre les cellules cérébrales. Les exosomes d'une cellule mère peuvent avoir plusieurs cellules cibles (ou réceptrices) dans le cerveau pour assurer le maintien de l'homéostasie. (A) La libération d'exosomes dans le SNC se produit en réponse à la signalisation des neurotransmetteurs et est donc contrôlée par l'activité électrique.

Par exemple, l’exposition au chlorure de potassium dépolarise les neurones, souvent appelés neurones électriquement actifs. Les neurones dépolarisés libèrent du glutamate qui se lie aux récepteurs AMPA et NMDA des oligodendrocytes et les stimule. L'activation des récepteurs du glutamate augmente les niveaux de calcium intracellulaire dans les oligodendrocytes. Une augmentation du calcium intracellulaire induit la libération d'exosomes par les oligodendrocytes [109].

Stimulation médiée par l'ATP du sous-type de purinocepteur P2, P2X7 stimule la libération d'exosomes par les microglies [110] et les astrocytes [111]. La sérotonine stimule également la libération des xososomemes par les microglies [112]. (B) Les neurones régulent certaines fonctions des neurones, des astrocytes et des cellules endothéliales par la libération d'exosomes [113].

En particulier, les exosomes neuronaux éliminent les synapses et stimulent la phagocytose par les cellules microgliales [114]. Les exosomes neuronaux libérés en réponse à l'activation synaptique contrôlent l'expression du rôle des transporteurs de glutamate et des astrocytes pour réguler les niveaux de glutamate extracellulaire (115). (C) Les exosomes dérivés des astrocytes modulent la fonction neuronale et exercent un rôle neuroprotecteur.

Les exosomes des astrocytes activent les microglies et jouent un rôle important dans la différenciation des oligodendrocytes. (D) Les exosomes microgliaux modulent la fonction synaptique des neurones et communiquent avec les astrocytes pour induire une neuroinflammation.

Les exosomes microgliaux peuvent jouer un rôle à la fois neuroprotecteur et neurodégénératif associé à la microglie. (E) Les exosomes d’oligodendrocytes matures favorisent le transport axonal et aident à maintenir un microenvironnement propre grâce à la communication via les microglies et les astrocytes. (F) Les dexosomes dérivés de cellules précurseurs d'oligodendrocytes aident à la neurorégénération (116).

Adapté avec la permission de Schnatz, A., Müller, C., Brahmer, A. et Krämer-Albers, E.-M. (2021), Vésicules extracellulaires dans l’interaction des cellules neurales et l’homéostasie du SNC. FASEB BioAdvances, 3 : 577-592 [100]. est ce que je:10.1096/fba.2021-00035 ; Copyright© 2022 Les auteurs.

FASEB BioAdvances publié par la Fédération des sociétés américaines de biologie expérimentale. Cet article en libre accès selon les termes de la http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/License (3 mars 2022), qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support, à condition que l’œuvre originale soit correctement citée et ne soit pas utilisée à des fins commerciales.

Exosomes dérivés de neurones : des neurones cultivés d'origine murine et humaine, ainsi que des cellules du tronc neural libèrent des exosomes [92, 117, 118].

Une observation intéressante a été faite par les collègues de Chivetand en étudiant les exosomes libérés par les cellules de neuroblastome. Ils ont observé une internalisation cellulaire spécifique des exosomes.

Les exosomes des cellules de neuroblastome étaient facilement endocytosés par les astrocytes et les oligodendrocytes, mais dans une bien moindre mesure par les neurones de l'hippocampe. En revanche, les exosomes libérés par les neurones en réponse à l'activité synaptique n'étaient absorbés que par les neurones, ce qui suggère une haute spécificité des communications médiées par les exosomes entre les cellules cérébrales (119).

Il a été supposé que les exosomes dérivés des neurones participeraient à la plasticité synaptique en éliminant les protéines et l'ARN obsolètes. Ceci est réalisé en activant la fonction phagocytaire des microglies [120]. La dépolarisation induite par le potassium des cellules de neuroblastome humain en culture libère des exosomes enrichis en un ensemble de miARN liés à l'activité et en la protéine synaptique MAP1b.

La protéine MAP1b est abondamment présente dans les cônes de croissance des axones et les spins dendritiques et est associée à la plasticité synaptique [121]. La dépolarisation stimule l'absorption des exosomes soma-dendritiques par les synapses voisines.

Les exosomes internalisés facilitent la force synaptique en traduisant rapidement les ARNm pertinents pour l'activité synaptique dans la région post-synaptique (121). Un soutien supplémentaire au rôle des exosomes dans la modulation de la neurotransmission est fourni par des études utilisant des neurones corticaux embryonnaires primaires qui libèrent des exosomes contenant deux microARN, Let-7c et miR-21.

Ces microARN sont des ligands du récepteur Toll-like 7 (Tlr7). L'activation du récepteur Toll-like 7 joue un rôle négatif dans la croissance axonale et dendritique. Incubation de neurones avec Let-7c et miRhurtt sur la croissance dendritique dans les neurones normaux et cet effet a été oblitéré dans les neurones de souris knock-out Tlr7 (−/−) (122).

Il est donc raisonnable de supposer que les exosomes neuronaux peuvent moduler la neurotransmission en régulant la croissance des neurites au cours du développement neurologique. La synaptogenèse et le maintien des synapses sont également influencés par les exosomes.

La protéine transmembranaire riche en proline, PRR7, est libérée par la neuronesine de manière dépendante de son activité via les exosomes. L'internalisation des exosomes contenant du PRR7- par les neurones voisins réduit leur nombre de synapses excitatrices.

La réduction des synapses excitatrices est obtenue en activant GSk3, en stimulant la dégradation protéasomale des protéines PSD et en inhibant simultanément la sécrétion exosomale de Wnts (123). Les exosomes sont donc influents dans les communications neurone-neurone et neurone-gliale. Exosomes dérivés des astrocytes : Les astrocytes représentent le type de cellules gliales le plus abondant dans le cerveau.

Ils sont essentiels au maintien de l'homéostasie cérébrale et assurent des fonctions vitales telles que le soutien neurotrophique, la modulation de l'activité synaptique et la plasticité (124, 125).

Les processus astrocytes maintiennent le contact avec les capillaires sanguins du cerveau, contribuant au maintien de la barrière hémato-encéphalique (126). En plus de remplir ces rôles vitaux, les astrocytes fonctionnent comme des cellules immunocompétentes dans le SNC.

Selon le contexte, l'activité des astrocytes peut exacerber les réactions inflammatoires ou favoriser l'immunosuppression et la réparation tissulaire. Sur les sites de lésions tissulaires du SNC, les astrocytes réactifs forment des cicatrices qui servent efficacement de barrières fonctionnelles aux cellules inflammatoires, contrôlant ainsi l'inflammation du SNC (127). Les astrocytes réactifs libèrent des substances neurotoxiques et des molécules inflammatoires telles que des cytokines et des chimiokines.

Certaines de ces fonctions des astrocytes sont en partie facilitées par la libération d'exosomes. De plus, les preuves accumulées donnent du crédit à l’idée selon laquelle le rôle neuroprotecteur des astrocytes est médié par les exosomes. Les astrocytes de rat cultivés in vitro libèrent des exosomes contenant des facteurs neuroprotecteurs et neurotrophiques.

En particulier, les exosomes astrocytaires étaient enrichis en facteur de croissance des fibroblastes 2 et en facteur de croissance vasculaire endothélial (128). Les deux sont des molécules angiogéniques et médient la prolifération, la régénération axonale, la neurogenèse et la plasticité synaptique (129, 130). Le stress provoque l'inclusion de l'enzyme glycolytique aldolase C dans les exosomes astrocytes (131).

Des niveaux accrus d'aldolaseC induisent non seulement l'expression de miR-26a-5p dans les astrocytes, mais également le conditionnement de niveaux significativement élevés de miR-26a-5p dans les exosomes. L'internalisation des exosomes astrocytes avec des niveaux élevés de miR-26a-5p a réduit les niveaux de protéines MAP2 et GSk3 dans les neurones de l'hippocampe, entraînant une diminution de la complexité dendritique (132).

L'exposition de cultures primaires d'astrocytes corticales de rat à des cytokines pro-inflammatoires I, L1 et TNF a entraîné la libération d'exosomes enrichis en miARN ciblant les protéines impliquées dans la signalisation des neurotropines.

Plus précisément, miR-125a-5p et miR-16-5p ciblaient NTKR3 et son effecteur en avalBcl2. La régulation négative de Bcl2 dans les neurones a entraîné une réduction de la croissance et de la complexité dendritiques (133). Ainsi, les astrocytes répondent aux défis inflammatoires en modulant l'expression de protéines impliquées dans la stabilité synaptique et l'excitabilité neuronale.

Une réduction de l'activité neuronale peut affecter positivement la survie neuronale suite à une agression. Les exosomes libérés par les astrocytes en réponse à l'injection intracérébrale d'IL -1 imices pénètrent dans la circulation périphérique et favorisent le recrutement des leucocytes périphériques. Ainsi, ces données suggèrent que les exosomes assurent la communication entre eux et l'anthpériphérie (134).

Exosomes dérivés d'oligodendrocytes : La propagation rapide et fiable du potentiel d'action le long des axones dépend ensuite de la myélinisation des neurones. Les oligodendrocytes enveloppent plusieurs axones. Encanto renouvelle les gaines de myéline trois fois en 2 heures h heures135]. La myéline est particulièrement enrichie en lipides mais compte plusieurs protéines essentielles à la formation de la myéline.

Les principales protéines de la myéline comprennent la protéine protéolipide (PLP), la protéine myélinbasique (MBP), la glycoprotéine associée à la myéline (MAG) et le 30-nucléotide cyclique30-phosphodiestérase (CNP) [136]. Deux protéines, PLP et MBP, sont distribuées dans la gaine de myéline et jouent un rôle déterminant dans le processus de compactage qui aboutit à la structure multicouche étroitement collée de la myéline.

En plus de leur fonction importante dans la production de myéline, les oligodendrocytes fournissent un soutien trophique aux axones et sont donc essentiels à l'intégrité axonale (137). La communication entre les oligodendrocytes et les neurones est essentielle pour réaliser cette fonction importante. Des études récentes montrent que les oligodendrocyteexosomes sont internalisés par les neurones pour permettre le soutien trophique des axones.

Semblable aux neurones, la libération des exosomes par les oligodendrocytes dépend de leur activité. Le neurotransmetteur glutamate libéré par les neurones actifs stimule une augmentation des inoligodendroglia de calcium intracellulaire via les récepteurs NMDA et AMPA.

Un Ca cytosolique élevé 2+ déclenche la sécrétion d'exosomes enrichis en CN-P et PLP par les oligodendrocytes. Une fois libérés, les exosomes sont internalisés par les neurones complétant une interaction directe bidirectionnelle entre les oligodendrocytes et les neurones [109, 138].

Des études in vitro utilisant des neurones en culture ont en outre démontré que les exosomes libérés par les oligodendrocytes augmentent la survie neuronale dans des conditions de stress cellulaire (109). Dans le prolongement de ces études, Frühbeis et ses collègues ont démontré que les souris déficientes en CNP et en PLP présentaient une libération altérée des exosomes par les oligodendrocytes (139).

Il est important de noter que les oligodendrocytes isolés et cultivés à partir de souris mutantes CNP ou de souris mutantes PLP ont montré une réduction de la libération d'exosomes, altérant ainsi la communication entre les oligodendrocytes et les neurones.

Le manque de communication entre les oligodendrocytes et les neurones via les exosomes a entraîné une dégénérescence axonale et une diminution du soutien métabolite aux neurones (139). Ces observations suggèrent que les exosomes oligodendrocytes apportent une contribution importante au maintien de l'homéostasie neuronale.

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