Les inhibiteurs du cotransporteur de glucose sodique -2 protègent l'axe cardiorénal : mise à jour sur les connaissances mécanistiques récentes liées à la physiologie rénale Ⅱ
Oct 20, 2023
5. Inhibition du SGLT2 : des changements dans la physiologie rénale à l’origine des conséquences cardiovasculaires ?
Comme indiqué ci-dessus, les effets bénéfiques deInhibition du SGLT2sur 3- MACE ainsi querésultats de l'insuffisance cardiaqueétaient largement inattendus. Sans surprise, le(s) mécanisme(s) à l'origine de ces avantages CV sont incertains et ont conduit à un large éventail d'hypothèses qui ont été examinées ailleurs (par exemple [41, 49, 50]). Une hypothèse centrale est basée sur la contraction volémique induite par l’inhibiteur du SGLT2, car les analyses de médiation de l’étude EMPAREG OUTCOME ont montré que l’hématocrite était le meilleur prédicteur du bénéfice CV [51]. Il a été proposé qu'une augmentation de l'hématocrite serve de marqueur du volume plasmatique. En ligne, il a été démontré, en utilisant de l'albumine radiomarquée, que la dapagliflozine augmentait le volume plasmatique [52]. La théorie est que cette contraction du volume est secondaire à une augmentation de la natriurèse. Deux études antérieures ont en effet montré une augmentation transitoire mais faible de l'excrétion urinaire de sodium suite à l'inhibition du SGLT2, cependant, il y avait un contrôle de l'apport alimentaire en sodium [53,54]. Chez des volontaires sains ayant un régime fixe en sodium (110 mmol/jour), la dapagliflozine a induit une légère augmentation transitoire (jour 1 ; 20 mmol) de la natriurèse, bien inférieure à l'excrétion de sodium induite par le bumétanide [55], un médicament qui est pas connu pour augmenter l’hématocrite. Une limitation ici était un apport hydrique incontrôlé et une faible observance des comprimés de sodium, qui peuvent provoquer des nausées et des vomissements. Chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque, deux études ont montré des effets minimes de l'inhibition du SGLT2 sur les marqueurs de l'homéostasie du sodium. Griffin et coll. ont rapporté des augmentations de l'excrétion fractionnée du sodium (urine sur 24 heures non collectée, pas d'apport fixe en sodium) [56], alors qu'en revanche, aucun changement dans l'excrétion de sodium sur 24 heures n'a été montré par Mordi et al. Dans cette dernière étude, une augmentation du volume urinaire a été observée, mais ceci est difficile à interpréter car l’apport en sodium et en liquide n’a pas été surveillé [57]. Dans la récente étude DAPASALT, les personnes atteintes de DT2 etfonction rénale normaleont reçu un régime alimentaire standardisé (150 mmol/jour), et le volume urinaire et la natriurèse ont été soigneusement surveillés à l'aide de plusieurs collectes d'urine de 24 heures [58]. Dans l'ensemble, la dapagliflozine n'a pas modifié 24-heures d'excrétion urinaire et de sodium, bien qu'une légère augmentation de l'excrétion de sodium ait été observée au cours du premier jour de traitement. En revanche, l'excrétion de glucose était fortement augmentée, tandis que l'excrétion fractionnée accrue de lithium confirmait l'inhibition de la fonction tubulaire proximale. Le volume plasmatique n'a pas diminué de manière significative pendant le traitement, mais a augmenté après l'arrêt du traitement. Malgré ces effets mineurs sur la natriurèse et le volume plasmatique, la pression artérielle systolique a été réduite de 6 mmHg, ce qui indique que d'autres facteurs interviennent dans la réduction de la pression artérielle induite par l'inhibiteur du SGLT2.
Les reins sont capables de s’adapter aux changements (induits par les médicaments) de la physiologie tubulaire, ce qui leur permet de maintenir l’équilibre sodique et hydrique. De ce point de vue, il est peu probable que les inhibiteurs du SGLT2 entraînent une perte urinaire prolongée de sodium et d’eau. Bien qu'il existe une inhibition continue de la fonction tubulaire proximale et de la glycosurie, les volumes urinaires sont généralement maintenus constants grâce à un certain nombre de mécanismes. Premièrement, les inhibiteurs du SGLT2 activent le RAAS, entraînant une rétention distale du sodium, deuxièmement, les inhibiteurs du SGLT2 réduisent la clairance de l'eau libre et augmentent la sécrétion de copeptine et troisièmement, ils peuvent conserver l'eau grâce au métabolisme de l'urée (43, 59). Les observations cliniques qui soulèvent des questions concernant la contraction du volume par le traitement par un inhibiteur du SGLT2 et son effet sur les résultats CV incluent (1) l'absence d'influence du DFGe de base sur les effets CV [23, 24, 60] et (2) et le seul NT-proBNP légèrement inférieur. les concentrations observées lors du traitement par SGLT2 semblent également jouer un rôle mineur [61]. En effet, plusieurs autres mécanismes ont été proposés pour expliquer les effets CV bénéfiques du traitement par un inhibiteur du SGLT2, tels quedysfonctionnement mitochondrial,réduction du stress oxydatif,activité réduite du sodium-hydrogèneisoforme échangeuse 3 (NHE3) et altération du métabolisme du substrat myocardique [62]. Une autre observation intéressante est que malgré les réductions de la pression artérielle et l’hémoconcentration controversée, il n’y a pas d’augmentation réciproque de la fréquence cardiaque avec l’inhibition du SGLT2. Mécaniquement, cela peut être causé par l'inhibition de SLGT2 du système nerveux sympathique, comme le montrent d'élégantes études sur les rongeurs (63). Cela peut distinguer les médicaments SGLT2 des diurétiques conventionnels.
En résumé, le rôle des changements dansmanipulation du sodium dans les reinsinduite par les inhibiteurs du SGLT2 reste énigmatique, en particulier sa contribution à la protection CV observée avec l'inhibition du SGLT2. Un facteur ici est le manque d'études plus vastes ayant mesuré (non estimé) les volumes de plasma et mené des essais rigoureux où l'équilibre sodique est mesuré dans différentes populations telles que les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de DKD. Les raisons pour lesquelles l'hématocrite est élevé pendant le traitement par SGLT2 ne sont actuellement pas claires et pourraient également être liées à l'érythropoïèse, comme indiqué ci-dessus.
6. Domaines de recherche en cours
Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours concernant l'inhibition du SGLT2. Une question importante est de savoir comment l’inhibition du SGLT2 se combine avec d’autres agents (potentiels) de protection rénale. Dans les essais menés sur les résultats, les inhibiteurs du SGLT2 ont été initiés en plus du blocage du SRAA. L’interaction entre ces médicaments reste donc peu étudiée. Deux études ont récemment été réalisées chez des personnes atteintes de diabète de type 1 et de type 2, portant sur les interactions entre les bloqueurs du SRAA et les inhibiteurs du SGLT2 [NCT04238702 ; NCT02632747] (Tableau 2). De plus, la finerénone, un nouvel antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM), a récemment été démontrée dans l'essai Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), pour réduire la progression de l'IRC chez les personnes atteintes de diabète de type 2 [64]. Cependant, l’ARM a pour effet secondaire une hyperkaliémie, ce qui limite son utilisation. Dans cette optique, il est intéressant de noter que les inhibiteurs du SGLT2 diminuent le risque d’hyperkaliémie, sans induire de risque d’hypokaliémie [65]. L'interaction entre la finerénone et les inhibiteurs du SGLT2 est actuellement en cours pour évaluer leurs effets cliniques combinés et leur profil de sécurité.
Ces dernières années, il a été démontré que les agonistes des récepteurs du peptide de type glucagon (GLP-1), qui abaissent la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline, en réduisant la production de glucagon, en réduisant la vidange gastrique et en augmentant la satiété, réduisent albuminurie chez les personnes atteintes de diabète de type 2 [66]. L'étude FLOW actuelle [NCT03819153] est en cours pour étudier les effets des agonistes des récepteurs GLP-1 sur les résultats rénaux chez les personnes atteintes de diabète de type 2, dont beaucoup seront également traitées avec des inhibiteurs du SGLT2, permettant d'étudier leur interaction.
Enfin, il a été démontré que les agonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA) améliorent les résultats rénaux, mais au détriment d'une rétention hydrique accrue, d'un œdème et d'une insuffisance cardiaque congestive (67). On peut émettre l’hypothèse que les inhibiteurs du SGLT2 pourraient compenser en partie ces effets du traitement par l’ERA. Ceci fait actuellement l'objet d'une enquête [NCT04724837]. Ainsi, les études indiquées ci-dessus aideront à comprendre si (1) les thérapies combinées d'inhibition du SGLT2 et d'autres médicaments protecteurs des reins ont une valeur additive et (2) peuvent fournir un profil de sécurité amélioré grâce à des effets opposés sur des facteurs tels que la régulation des inondations.
Concernant les études mécanistiques, CROCODILE [NCT04074668] est en cours pour étudier l'oxygénation, la perfusion et la consommation rénales, ainsi que la sensibilité à l'insuline et la fonction mitochondriale chez les patients atteints de diabète de type 1 et les témoins sains. Pour étudier plus en détail les mécanismes des lésions rénales dans le diabète de type 1, des biopsies rénales sont réalisées. L'étude ROCKIES en cours [NCT04027530] fournira un aperçu du rôle de l'hypoxie rénale dans le rein diabétique et évaluera les effets de l'inhibition du SGLT2 sur l'oxygénation des tissus rénaux et la consommation d'oxygène, ainsi qu'un changement dans l'hémodynamique intrarénale et la perfusion chez les diabétiques de type 2. patients (Tableau 2).
L'essai ATTEMPT en cours [NCT04333823] évaluera les effets mécanistiques rénaux de l'inhibition du SGLT2 sur les manifestations précoces et la progression des complications du diabète chez les adolescents atteints de diabète de type 1. L'essai ADAPT [NCT04794517] est en cours pour évaluer si la dapagliflozine améliore l'hyperfiltration et réduit l'urie protéique par rapport au placebo, chez les patients atteints d'IRC non diabétique (IRC de stade IV) et de protéinurie (0,5 g/24 h) (Tableau 2).
Tableau 2 Essais cliniques en cours avec l'inhibition du SGLT2.
7. Conclusions
En conclusion, les inhibiteurs du SGLT2 ont acquis un rôle central dans le traitement du diabète de type 2,maladie rénale chroniquey compris la maladie rénale diabétique et l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite. Cela s'explique par les vastes essais sur les résultats cardiovasculaires et rénaux menés au cours des dernières années, qui ont montré des résultats étonnamment bénéfiques sur les résultats cardiovasculaires (3-point MACE), l'insuffisance rénale terminale, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la mortalité cardiovasculaire. chez les personnes avec et sans diabète. Les mécanismes à l’origine de ces bénéfices ont été largement étudiés, mais restent encore incomplètement compris. Concernant leeffet protecteur des reinsdu SGLT2i chez les personnes atteintes de diabète, plusieurs études mécanistiques indiquent qu'uncorrection de l'hyperfiltration rénalel'effet protecteur est dû à la vasodilatation postglomérulaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 après SGLT2i. Un autre axe de recherche est l'atténuation possible de l'hypoxie rénale par l'inhibition du SGLT2, en plus de petits effets systémiques bénéfiques. En ce qui concerne l’effet protecteur cardiaque, on a longtemps émis l’hypothèse qu’une contraction du volume plasmatique consécutive à la natriurèse était la plus susceptible d’en être le mécanisme sous-jacent. Des études récentes examinant attentivement ce sujet ont cependant soulevé des doutes quant à ce concept et de futurs essais mécanistiques pourraient apporter davantage de lumière sur le mécanisme d'action de ces médicaments. Entre-temps, les patients souffrant de maladies cardiovasculaires et/ou rénales bénéficient de ces agents dans la pratique clinique.
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