Niveaux de soluble-Klotho, contrôle glycémique et fonction rénale chez les adultes américains atteints de diabète de type 2
Nov 21, 2023
Objectifs abstraitsLe Klotho soluble (s-Klotho) est associé àmaladie rénale chronique(IRC) et le vieillissement, mais on sait peu de choses sur sa relation avec les complications micro et macrovasculaires chroniques du diabète de type 2 et le contrôle glycémique. Ici, nous évaluons l'association entre les niveaux de s-Klotho, le contrôle glycémique etfonction rénalechez les patients avecdiabète de type 2 (T2D).
MéthodesIl s'agit d'une étude transversale incluant 2 989 patients atteints de DT2 et les mesures s-Klotho disponibles à partir des 2007–2016 cycles de l'Enquête nationale sur les examens de santé et de nutrition ( moyenne ± SE, âge : 60,0 ± 0,2 ans, IMC 33,3 ± 0,2 kg/m2, 46,7 ± 1,3 % de femmes). La détermination des concentrations de s-Klotho a été réalisée avec un test ELISA sandwich.
RésultatsLes patients présentant des taux de s-Klotho plus élevés étaient plus jeunes, plus souvent des femmes et présentaient une prévalence plus faible d'IRC et des taux d'HbA1c plus élevés. Dans les modèles de régression linéaire multivariée ajustés en fonction de l'âge, de la race, de l'origine ethnique et de l'IMC, les deux ont estimé le taux de filtration glomérulaire (B=2,21, IC à 95 % 1,41–3,01, p<0.001) and hemoglobin A1c (B=37.38, 95% CI 28.91–45.86, p<0.001) were positively associated with s-Klotho, while no signifcant association was found with cardiovascular disease. Results were confrmed when analyses were performed in men and women separately. No significant differences were identified between patients with an albuminuric or non-albuminuric CKD phenotype.
ConclusionsLes niveaux de s-Klotho dépendent de la fonction rénale etcontrôle glycémiquechez les patients atteints de DT2. Des études supplémentaires élucidant les mécanismes liant le contrôle glycémique et les niveaux de s-Klotho et explorant leur capacité prédictive de résultats cliniquement significatifs chez les patients diabétiques sont nécessaires.
Mots clésKlotho ·MRC· Diabète · HbA1c
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Introduction
-Klotho (appelé ici Klotho) a été découvert par hasard en 1997 en tant que gène lié au vieillissement chez la souris, une expression génique réduite étant liée à une durée de vie raccourcie [1]. Il a été découvert plus tard que le gène code pour une protéine transmembranaire fonctionnant comme co-récepteur obligatoire du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23), une hormone phosphaturique essentielle au maintien de l'homéostasie minérale enréguler le phosphore, de l'hormone parathyroïdienne et des concentrations de vitamine D [2, 3]. Son expression est la plus élevée dans les tubules distaux des reins [4] et parce que son ectodomaine semble être excrété de manière constitutive, les niveaux circulants de Klotho (appelés ici Klotho soluble, s-Klotho) sont considérés comme un marqueur de substitution du Klotho rénal. expression et probablement du nombre de néphrons fonctionnels [5]. En accord avec cette hypothèse, il a été démontré que les niveaux de s-Klotho diminuent proportionnellement à la diminution estiméefiltration glomérulaire(DFGe) dans des études transversales et longitudinales réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) [6–9].
Il a également été démontré que le déficit en Klotho est associé à un dysfonctionnement endothélial et au vieillissement vasculaire [10], plusieurs rapports mettant en évidence des taux circulants plus faibles chez les patients atteints de plusieurs maladies chroniques, notamment l'hypertension, les maladies cardiovasculaires (MCV) et la maladie d'Alzheimer [11].
Peu d'études à ce jour ont étudié les taux de s-Klotho chez les patients diabétiques et peu d'informations sont disponibles sur son association avec les complications micro et macrovasculaires chroniques ainsi qu'avec le contrôle glycémique (12, 13).
Étant donné que, au cours des cycles 2007-2016 de l'Enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES), le sérum s-Klotho a été mesuré pour la première fois dans un vaste échantillon représentatif à l'échelle nationale des États-Unis, les données de l'enquête ont été utilisées dans la présente étude pour identifier les déterminants. de sa concentration chez les adultes américains atteints de diabète de type 2 (DT2).
Matériels et méthodes
Il s'agit d'une analyse des données obtenues au cours des cycles 2007-2008 à 2015-2016 de la NHANES, une série d'enquêtes transversales menées aux États-Unis par le Centre national des statistiques sanitaires des Centers for Disease Control and Prevention. Les participants sont sélectionnés parmi la population civile américaine non institutionnalisée de tous âges à l'aide d'un plan d'échantillonnage probabiliste stratifié, à plusieurs degrés et en grappes. Pour dériver des estimations fiables avec une puissance statistique suffisante, un suréchantillonnage des personnes noires non hispaniques, hispaniques et asiatiques, des personnes à faible revenu et des personnes âgées est effectué. L'enquête consiste en un entretien structuré mené à domicile, suivi d'un examen de santé standardisé effectué dans un centre d'examen mobile, qui comprend un examen physique ainsi que des tests de laboratoire. La méthodologie complète de collecte de données est disponible ailleurs [14]. Parmi les personnes sélectionnées pour la NHANES de 2007 à 2016, les taux de réponse variaient entre 75 et 55 %. L'enquête originale a été approuvée par le comité d'examen de l'éthique de la recherche des Centers for Disease Control and Prevention et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants adultes. La présente analyse a été jugée exemptée par le comité d'examen institutionnel de notre établissement, car l'ensemble de données utilisé dans l'analyse a été complètement anonymisé.
Tests de laboratoire et données cliniques
Les participants ont indiqué leur âge, leur sexe, leur race et leur groupe ethnique (blanc non hispanique, noir non hispanique, hispanique ou autre), un diagnostic antérieur de diabète (et leur âge au moment du diagnostic) ainsi que des antécédents de maladie cardiovasculaire (définis comme un composite de maladie coronarienne et d'accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire). Les mesures corporelles, notamment la taille (cm), le poids (kg) et le tour de taille (cm), ont été vérifiées lors de la visite au centre d'examen mobile ; nous avons calculé l'indice de masse corporelle (IMC) en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres. Après que le participant se soit reposé en position assise pendant 5 minutes, la tension artérielle a été mesurée trois fois sur le même bras avec un sphygmomanomètre à mercure par du personnel médical qualifié. La moyenne des trois mesures a été utilisée comme valeur représentative dans cette analyse. L’hypertension était définie comme une valeur de pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une valeur de pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 90 mmHg ou une prise actuelle d’antihypertenseurs [15]. Le diabète était défini selon les critères de l'American Diabetes Association si l'une des conditions suivantes était remplie : 1) Un diagnostic de diabète autodéclaré. 2) Utilisation de médicaments antidiabétiques. 3) Un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) supérieur ou égal à 6,5 % (48 mmol/mol). 4) Une glycémie plasmatique à jeun supérieure ou égale à 126 mg/dl. 5) Une glycémie aléatoire supérieure ou égale à 200 mg/dl [16]. Nous avons exclu les patients présentant un diabète probable de type 1 (défini comme l'âge d'apparition<30 years and currently taking insulin as the only anti-diabetic drug).
L'HbA1c a été mesurée à l'aide de méthodes de chromatographie liquide à haute performance. Les méthodes de laboratoire utilisées pour mesurer le glucose, la créatinine, le calcium, le phosphore, l'albumine et d'autres métabolites sont décrites en détail ailleurs [17]. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Sur la base du rapport albumine/créatinine urinaire mesuré (UACR), les participants ont été définis comme souffrant de normo-albuminurie (UACR).<30 mg/g), micro-albuminuria (UACR between 30 and 300 mg/g) or macro-albuminuria (UACR≥300 mg/dL). All respondents were asked if they had taken any pre-scription medications in the past 30 days. If so, they were asked to show the interviewers the containers; when they were not available, participants reported the medication names. All drugs were converted into standard generic drug names, and we categorized them into specific classes of anti-diabetic drugs.
Mesures s‑Klotho
La détermination des concentrations de s-Klotho a été effectuée sur des échantillons congelés conservés à -80 degrés qui ont été reçus et testés au cours de la période 2019-2020. Les échantillons de sérum vierges disponibles provenant de participants âgés de 40 à 79 ans, qui ont donné leur consentement pour que leurs échantillons soient utilisés dans des recherches futures, ont été analysés avec un test ELISA sandwich (IBL-International, Japon) aux laboratoires de recherche sur le métabolisme des lipides et le diabète du Nord-Ouest. Université de Washington. Toutes les analyses d'échantillons ont été effectuées en double et la moyenne des deux valeurs a été utilisée pour calculer la valeur finale, selon le protocole du fabricant ; les résultats ont été vérifiés pour répondre aux critères d’acceptabilité standardisés du laboratoire. Le test aurait une sensibilité de 6 pg/ml [18] ; il a été utilisé dans plusieurs publications antérieures et a montré une corrélation raisonnable avec des méthodes de test plus exigeantes en main-d'œuvre utilisant des anticorps synthétiques et des immunoblots d'immuno-précipitation. Des informations supplémentaires sont disponibles sur le site Web de la NHANES.
Échantillon d'étude
Au total, 16 862 participants âgés de 40 à 79 ans ont assisté à une visite dans un centre d'examen mobile. Nous avons initialement exclu les personnes non diabétiques ou présentant un diabète probable de type 1 (défini comme un diagnostic à l'âge<30 years and the use of insulin as the only anti-diabetic therapy), leading to a population of 3659 patients with T2D. Among these, 670 did not have a s-Klotho measurement, leading to a final sample of 2989 patients with T2D and S-Klotho data (Supplementary Fig. 1).
analyses statistiques
Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de Stata version 16.0 (Stata Corp, College Station, Texas), ce qui tient compte de la conception complexe de l'enquête NHANES. Nous avons utilisé une pondération appropriée pour chaque analyse, comme suggéré par le NCHS. Les poids d'échantillonnage sont utilisés pour tenir compte du suréchantillonnage de certaines populations et de la non-réponse à l'enquête.
Nous avons d'abord examiné les caractéristiques des participants par niveaux médians de s-Klotho. Ceux-ci ont été résumés sous forme de nombres et de proportions pondérées pour les variables catégorielles et sous forme de moyennes pondérées ± erreur standard (SE) pour les variables continues. Pour le DFGe, nous avons également signalé la proportion de participants dans chaque groupe inférieure ou supérieure aux seuils cliniquement pertinents. Les caractéristiques ont été comparées à l'aide d'une régression linéaire pour les variables continues et du test du chi carré de Rao-Scott ajusté en fonction du plan pour les variables catégorielles.
Une analyse de régression linéaire multivariée a été réalisée afin d'évaluer l'effet de différentes variables sur les niveaux de s-Klotho en circulation. La contribution du contrôle glycémique et des complications cardiovasculaires a été évaluée après ajustement en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique. Les analyses de sensibilité ont été réalisées en répétant l’analyse séparément chez les hommes et les femmes. Une valeur bilatérale de p<0.05 was considered statistically signifcant
Résultats
Les caractéristiques cliniques et biochimiques de la population étudiée selon les niveaux de s-Klotho sont présentées dans le tableau 1. L'âge moyen (SE) était de 60,0 (0,2) ans, avec 46,7 % de femmes. Le niveau médian de s-Klotho était de 805,4 pg/ml (25e-75e percentile=646–1 020 pg/ml). Le DFGe moyen était de 83,6 ml/min/1,73 m2, avec 16,4 % des patients ayant un DFGe<60 ml/ min/1.73m2 and 25.3% having a UACR>30mg/g.
De plus, les patients présentant des concentrations réduites de s-Klotho présentaient également une prévalence plus élevée d'hypertension et d'IRC, alors qu'aucune différence statistiquement significative n'a été identifiée dans les maladies cardiovasculaires et la micro- et macro-albuminurie. Enfin, aucune différence significative n'a été identifiée dans les médicaments hypoglycémiants, à l'exception de l'insuline, qui était plus couramment utilisée chez les patients présentant des taux de s-Klotho plus faibles (21,0 % contre 16,0 %, p{ {9}}.010). Néanmoins, les taux moyens de s-klotho chez les patients traités par insuline ne différaient pas significativement de ceux des patients traités par metformine ou sulfonylurées (818,5 contre 824,4, p=0,763).
Impact sur la fonction rénale et le contrôle glycémique
La figure 1 montre l'impact relatif de la réduction du DFGe et de l'augmentation de l'UACR sur la concentration de s-Klotho. Nous n'avons pas identifié de différence significative dans les taux de s-Klotho chez les patients avec et sans DFGe réduit lorsque stratifiés selon les valeurs UACR. D'autre part, par rapport aux patients sans DFGe réduit, les deux patients présentant un phénotype IRC albuminurique et non albuminurique ont présenté une diminution significative des taux de s-Klotho (p<0.001).
Pour évaluer la contribution du contrôle glycémique sur la concentration de s-Klotho, nous avons stratifié la population étudiée en fonction des taux de DFGe et d'Hba1c en utilisant un seuil de 7,5 % (qui a été choisi comme étant le plus proche de la valeur médiane d'HbA1c dans l'ensemble de l'échantillon). . Comme le montre la figure 2, les patients présentant un contrôle glycémique moins bon présentaient des concentrations de s-Klotho plus élevées, en particulier si la fonction rénale était préservée. Les analyses de sensibilité effectuées en utilisant différents seuils d'HbA1c et réalisées séparément chez les hommes et les femmes ont confirmé ces résultats (Tableau supplémentaire 1).
La relation directe entre s-klotho et DFGe était également évidente lorsque les participants NHANES sans DT2 (n=10 776) ont été évalués (Tableau supplémentaire 2).
Prédicteurs indépendants des concentrations de s‑Klotho
Pour évaluer la contribution indépendante du contrôle glycémique, de la fonction rénale et des maladies cardiovasculaires sur la concentration de s-klotho, nous avons effectué une analyse de régression linéaire multivariée en tenant compte de l'âge, du sexe, de l'IMC et de l'origine ethnique. Comme le montre le tableau 2, une association positive et statistiquement significative a été trouvée entre le s-Klotho et l'augmentation des taux de DFGe et d'HbA1c (p<0.001 for both). A identify any signifcant relationship between s-Klotho and age, BMI and CVD.
Fig. 1 Taux de s-Klotho en fonction de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe) et de l'albuminurie
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