Thérapie par cellules souches pour la maladie d'Alzheimer : un aperçu des modèles expérimentaux et de la réalité, partie 3

2.3.6|Nouvelle théorie de l'équilibre

La thérapie par cellules souches pour la MA est liée à l’effet intégrateur de différents mécanismes, tels que l’inflammation, l’immunorégulation, le stress oxydatif, l’apoptose, l’autophagie et l’angiogenèse (Figure 3).11

La relation entre la régulation immunitaire et la mémoire est un sujet de grand intérêt. La recherche montre qu’il existe un lien étroit entre le système immunitaire et le système de mémoire.

Le système immunitaire est une force défensive de notre corps qui résiste à l’invasion et aux attaques d’agents pathogènes. Cependant, lorsque le système immunitaire se dégrade, cela peut entraîner le développement de nombreuses maladies. De nombreuses études ont prouvé qu’il existe un lien important entre le système immunitaire et le système de mémoire.

Le système immunitaire peut maintenir la santé du corps en jouant un rôle dans la régulation immunitaire. La régulation immunitaire nous aide à combattre les maladies tout en favorisant la santé du cerveau. Le cerveau est très sensible à la régulation immunitaire et lorsque le système immunitaire s’effondre, la santé du cerveau est également affectée. Cependant, lorsque nous régulons notre système immunitaire pour maintenir notre corps en bonne santé, nous avons également un impact positif sur la mémoire de notre cerveau.

La relation entre la régulation immunitaire et la mémoire se renforce mutuellement. En régulant activement le système immunitaire, nous pouvons réduire l’apparition de maladies tout en améliorant la mémoire. D’un autre côté, lorsque nous améliorons notre mémoire grâce à des activités telles que l’exercice et le maintien d’une alimentation saine, nous avons également un impact positif sur notre système immunitaire. On peut donc dire que la relation entre la régulation immunitaire et la mémoire est interdépendante.

Bref, maintenir un mode de vie sain et réguler activement le système immunitaire au cours de la vie sont très importants pour favoriser l’amélioration de la mémoire. Nous devons toujours prêter attention à notre santé et à l’état de notre système immunitaire, et rester en bonne santé en faisant de l’exercice et en maintenant une alimentation saine. De cette façon, nous pouvons non seulement maintenir la santé de notre corps, mais également promouvoir la santé de notre cerveau et améliorer notre mémoire. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Ces mécanismes modifient l'homéostasie régionale dans l'hippocampe et assurent la reconstruction fonctionnelle en établissant un nouvel équilibre.34 La théorie du nouvel équilibre implique de nombreux sujets avancés, tels que l'hétérogénéité et l'effet thérapeutique des cellules souches, le rôle des vésicules ou exosomes extracellulaires dérivés de cellules souches et la plasticité synaptique. médiée par la diaphonie entre les cellules T et les microglies.

3|EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE DES CELLULES SOUCHES ET SES FACTEURS D'INFLUENCE

3.1|L'évaluation de l'effet thérapeutique

Les cellules souches telles que les NSC, les BM-MSC, les hUCB-MSC, les ESC et les iPSC ont été étudiées dans différents modèles animaux de type AD. De plus, les hUCB-MSC, hPD-MSC, hBM-MSC et hADSVF sont testés dans différents essais cliniques. essais.

L'évaluation de l'efficacité thérapeutique implique (i) des tests de performance comportementale sur des modèles animaux et (ii) des indicateurs biochimiques et pathohistologiques. Des exemples de tests de performance comportementale incluent le labyrinthe aquatique de Morris, le labyrinthe de Barnes, le labyrinthe en Y, le labyrinthe en T, le labyrinthe zéro, {{3 }} labyrinthe de bras, tâche d'évitement discriminante plus labyrinthe, test de boîte de navette, test de descente, test en champ ouvert et évitement de l'obscurité.59,81 Dans les essais cliniques, la gravité liée à la maladie de tous les sujets est évaluée en fonction des symptômes, de la fonction cognitive, de la mémoire, et la qualité de vie.

Les changements biochimiques et histologiques du modèle transgénique triple A PP/PS/tau sont instructifs pour évaluer les pathologies amyloïdes et tau coévoluantes, qui sont liées au mécanisme pathologique de la maladie d'Alzheimer.82

Les changements physiopathologiques de A et tau dans le cerveau humain se produisent avant l'apparition des symptômes de la MA. Il existe des niveaux élevés d'A 42, de t-tau et de p-tau dans les exosomes neurogènes périphériques et le liquide céphalo-rachidien, ce qui constitue une preuve puissante pour le diagnostic d'AD.83,84.

3.2|Sélection de modèles animaux

De nombreux modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer imitent les caractéristiques pathologiques de l'amylose, comme l'injection de protéines A (par exemple, A 1-42, A 1-40, A 25-35) et des modèles transgéniques.85– 88

Les avantages de la méthode d’injection comprennent un taux de réussite élevé, une bonne stabilité, une rapidité et la possibilité d’utiliser différentes espèces animales. Cependant, cette méthode provoque inévitablement des dommages mécaniques au tissu cérébral pendant le processus d'injection, entraînant des blessures imprévisibles. En utilisant la modification génétique de APP, PS1, PS2 et APOE4, les protéines A surproduites sont déposées dans le cerveau pour induire un dysfonctionnement cognitif.

Il convient de noter que les pathologies amyloïdes et tau en stade terminal chez les souris MA transgéniques 3× sont similaires à celles de la MA sporadique, mais l'enquête approfondie sur l'A PP, l'amyloïde et la protéine tau révèle des différences clés dans la caractérisation biochimique et pathologique.82 La protéine tau hyperphosphorylée est exprimée avec A. PP/A dès le plus jeune âge, alors que d’abondantes plaques amyloïdes extracellulaires et des paires de filaments hélicoïdaux sont observées à un stade avancé.82

Les modèles transgéniques sont utiles pour évaluer la protéopathie A, mais pas les modèles de MA sporadique car ils reflètent mal la pathogenèse de la maladie humaine. En outre, des modèles animaux de type AD peuvent également être établis par d’autres méthodes, telles que l’injection intrapéritonéale de D-galactose, l’injection directe de scopolamine pour altérer les neurones cholinergiques, les lésions hippocampiques médiées par le couteau gamma, etc.89-92.

Il est intéressant de noter que l’A produite dans le foie peut également induire une neurodégénérescence, qui est une autre cause potentielle de la maladie d’Alzheimer.93 Par conséquent, comprendre les avantages et les limites des modèles de type MA aidera à sélectionner un modèle approprié qui se rapproche mieux de la MA sporadique humaine.82 Puisque les résultats sont très positifs

Les modèles animaux ne reflètent peut-être que des aspects limités de la pathologie humaine de la MA, mais les résultats des essais cliniques sur la MA sont très médiocres.88,94.

3.3|Pour optimiser les types de cellules souches

La thérapie par cellules souches peut améliorer les déficits cognitifs, comme le démontrent différents modèles animaux de type MA.11,42 Jusqu'à présent, il n'existe aucune conclusion concernant la comparaison de l'efficacité thérapeutique utilisant différentes cellules souches. Chaque type de cellule a ses faiblesses ou ses limites. Par exemple, les ESC et les hUCB-MSC ont des problèmes éthiques et immunogènes. Les NSC autologues issus de biopsies cérébrales peuvent être confrontés à des attitudes inacceptables et à des défis techniques.

Relativement, les BM-MSC semblent présenter certains avantages, mais ils sont encore compliqués par divers problèmes, tels que l'hétérogénéité, une faible viabilité et une mauvaise zone de tolérance de référence. Selon les données disponibles, l'efficacité thérapeutique des cellules souches est altérée en raison de (i) la viabilité et l'hétérogénéité, (ii) le préconditionnement et (iii) la manipulation génétique. Le nombre de passages de CSM cultivées a un impact significatif sur la pluripotence. 

Les BM-MSC de souris peuvent maintenir une morphologie fonctionnelle et un état multipotent dans la 4ème génération.95,96. L'expression de CD29, CD44 et CD90 sur la membrane des BM-MSC de rat augmente progressivement avec le nombre de passages, atteignant le pic après{{8} } générations.97,98 On pense généralement que les BM-MSC avant7 passages ont une viabilité élevée et conviennent à la thérapie par cellules souches.

La viabilité des MSC peut être améliorée grâce au préconditionnement, à la modification génétique et à un système de culture. Les cellules souches préconditionnées avec de la diméthyloxalylglycine peuvent améliorer l'efficacité thérapeutique des modèles animaux induits par l'A.73 D'autres méthodes de préconditionnement, telles que l'hypoxie, les lipopolysaccharides (LPS), les cytokines inflammatoires, la vitamine E, la stimulation électromagnétique et les lasers de faible intensité, peuvent également améliorer la viabilité et l'effet immunomodulateur de cellules souches.79,99Les cellules souches mésenchymateuses peuvent être modifiées par manipulation génétique pour améliorer l’efficacité thérapeutique.

Lorsque des CSM-BM surexprimant le VEGF sont transplantées chez des souris APP/PS1, l'accumulation de dépôts amyloïdes est réduite, ce qui peut améliorer de manière significative les troubles cognitifs de la MA aux stades intermédiaire et avancé de la maladie d'Alzheimer chez la souris.70 La transplantation de CSM exprimant l'antisnesemiR-937 diminue le dépôt de protéines A, stimule la sécrétion de BDNF et améliore les déficits comportementaux, comme le démontrent le test de reconnaissance sociale et la tâche d'évitement discriminatif du labyrinthe plus chez les souris APP/PS1.74

3.4|Pour optimiser les modes de livraison

Comme mentionné ci-dessus, les méthodes courantes d'administration de cellules souches comprennent les méthodes intraveineuse, intrahippocampique, intracérébroventriculaire et intranasale. Chaque méthode présente des avantages et des faiblesses différents. Parfois, la méthode d’administration est un facteur clé pour déterminer l’efficacité thérapeutique des cellules souches transplantées. Par exemple, il est nécessaire de transplanter des cellules souches à plusieurs reprises pour obtenir un résultat satisfaisant.

Il a été démontré que des transplantations répétées sont plus efficaces qu'un schéma thérapeutique unique dans le modèle de rat.81,100 Dans l'essai clinique NCT03117738, des CSM autologues dérivées du tissu adipeux (AdMSC) seront transfusées par voie intraveineuse 9 fois à 2- intervalles d'une semaine. En application clinique, il n'est pas pratique pour les patients de recevoir plusieurs injections par la méthode intrahippocampique ou intracérébroventriculaire.

4|PERSPECTIVE ET DÉFI

4.1|La biosécurité des cellules souches

Les cellules souches transplantées peuvent modifier leur phénotype et leur fonction après avoir été implantées dans différents tissus. Les premières études ont découvert que la transplantation de CSE peut induire la formation de tératomes in vivo.

De plus, une tumorigenèse autologue a été rapportée, aussi importante que son efficacité. Il est intéressant de noter que les exosomes dérivés de cellules souches (SC-Exos) agissent comme médiateurs acellulaires pour l'échange d'informations intercellulaires.29,76,101 L'injection intracérébroventriculaire de SC-Exos peut réduire les plaques A et les enchevêtrements de tau pour améliorer la fonction cognitive chez les souris transgéniques APP/PS1. 101 Les avantages thérapeutiques des cellules souches et des SC-Exos seront déterminés à l'avenir par des études comparatives parallèles.

4.2|La standardisation de la culture de cellules souches

Quelle que soit l'origine tissulaire des cellules souches, la spécification des numéros de passage représente un paramètre important avant de pouvoir profiter des cellules souches avec plus de sécurité. Jusqu’à présent, il n’existe aucun protocole standardisé pour la culture de cellules souches. Par exemple, certaines études ont transplanté des BM-MSC aux passages 1-2, mais d'autres études ont utilisé des BM-MSC aux passages 4-6 ou aux passages 7-10.63,102 Cela peut expliquer pourquoi les effets thérapeutiques sont si incohérents. Outre le type de cellules souches, l'efficacité thérapeutique est également affectée par d'autres facteurs, tels que la concentration cellulaire, l'espèce des receveurs et les méthodes d'administration. Il est donc impératif de standardiser le protocole de thérapie par cellules souches.

4.3|Évaluation plus approfondie de la délivrance de cellules souches

Les méthodes d'administration courantes dans les études précliniques comprennent l'injection stéréotaxique dans le cerveau et l'injection intraveineuse dans la veine périphérique. L’injection stéréotaxique dans le cerveau est une procédure traumatique, généralement un traitement unique. Son application clinique et son effet thérapeutique sont donc limités. Des injections multiples dans les veines périphériques peuvent également améliorer dans une certaine mesure la capacité cognitive des modèles de type AD, mais l'optimisation de cette méthode nécessite une évaluation plus approfondie. Récemment, l'administration nasale a été utilisée pour administrer des cellules souches, ce qui peut atténuer les troubles cognitifs chez les souris de type AD.58 Il s'agit cependant d'une nouvelle méthode alternative dont l'efficacité et la stabilité doivent être déterminées par des études futures.

4.4|Les perspectives de la thérapie par cellules souches

Les cellules souches autologues sont le type de cellule le plus utilisé en raison de leur facilité d'isolement et de transplantation intraveineuse, sans problèmes immunogènes et éthiques.103 Certains problèmes doivent néanmoins être résolus, tels que la sécurité à long terme, la source cellulaire optimale et la procédure de délivrance, la réponse du donneur. cellules souches au microenvironnement pathogène de la MA et les mécanismes d'action (Figure 3). Néanmoins, les cellules souches sont utilisées dans le traitement de modèles animaux de type MA depuis des décennies, et l'accumulation d'une grande quantité de données de recherche a jeté les bases de la essai clinique sur la MA. Comme on pouvait s’y attendre, la thérapie par cellules souches deviendra un bon candidat pour le traitement de la MA et d’autres maladies neurologiques.

5|RÉSUMÉ

La thérapie par cellules souches pour la MA est très prometteuse, mais elle reste en cours de développement. Aujourd’hui, des études précliniques démontrent la preuve du concept et révèlent les mécanismes thérapeutiques sous-jacents. La thérapie par cellules souches a été testée dans des essais cliniques. L’accumulation de données de recherche a jeté les bases du futur traitement clinique des patients atteints de MA. Peut-être que la synergie de différentes méthodes peut être utilisée dans une stratégie thérapeutique impliquant une modification cellulaire, une manipulation génétique et une intervention pharmacologique. En ce qui concerne l’efficacité de la thérapie par cellules souches chez les patients atteints de MA, il faudra plus de temps pour conclure.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été soutenu par la National Natural Science Foundationof China Grant (81941012), l'initiative CAMS pour la médecine innovante de Chine (2021-I2 M-1-034) et le projet national de recherche et de développement (2017YFA0105200).

CONFLIT D'INTÉRÊT

Les auteurs de cette revue sont membres du comité de rédaction de l'AMEM mais ont été exclus du processus d'évaluation par les pairs et de toutes les décisions éditoriales liées à la publication de cet article.

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