Thérapie par cellules souches pour la maladie d'Alzheimer : un aperçu des modèles expérimentaux et de la réalité, partie 1

Abstrait

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative. La pathologie de la MA est caractérisée par des plaques bêta-amyloïdes extracellulaires (A), des enchevêtrements neurofibrillaires composés de protéine tau hyperphosphorylée, la mort neuronale, la perte de synapses et l'atrophie cérébrale.

L'atrophie cérébrale fait référence à la réduction des cellules et à l'atrophie des tissus des organes cérébraux, ce qui peut facilement entraîner une perte de mémoire. Cependant, nous ne devrions pas avoir peur de l’atrophie cérébrale, car il existe de nombreuses façons de protéger notre cerveau et de maintenir une bonne mémoire.

Premièrement, pratiquer une activité physique bénéfique peut ralentir la progression de l’atrophie cérébrale. La recherche montre qu'une activité physique régulière améliore les performances cognitives et la mémoire en augmentant la circulation sanguine et les connexions entre les neurones du cerveau. La natation, la course, le tennis de table et d’autres sports peuvent contribuer à ralentir le processus d’atrophie cérébrale. De plus, bouger votre corps peut soulager le stress et améliorer votre humeur.

Deuxièmement, le maintien de saines habitudes alimentaires est également une mesure importante pour contribuer à maintenir la santé du cerveau. Manger davantage d'aliments riches en acides gras oméga-3, comme le saumon, les graines de lin et les noix, peut favoriser la santé du cerveau et ainsi améliorer la mémoire. De plus, manger plus de légumes frais, de fruits et d’aliments à grains entiers peut réduire l’inflammation et les dommages causés par les radicaux libres au cerveau et protéger notre cerveau.

Un autre comportement très important est de maintenir une vie sociale active. L'interaction interpersonnelle améliore la santé des cellules cérébrales en augmentant la confiance en soi et en réduisant l'anxiété. Participer à des activités de groupe, interagir avec la famille et les amis et faire du bénévolat sont autant d’excellents moyens de bâtir une vie sociale active.

Même si le rétrécissement du cerveau peut affecter notre mémoire, en adoptant les bonnes mesures comportementales, nous pouvons ralentir sa progression et garder notre cerveau en bonne santé. Nous ne devons donc pas perdre espoir. Nous pouvons prendre des mesures pour améliorer notre mode de vie et intégrer des habitudes saines dans nos vies afin de garantir que notre cerveau reste fort et se développe au fil du temps. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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De nombreuses thérapies ont été testées pour améliorer ou du moins modifier efficacement l’évolution de la MA. Des données significatives indiquent que la transplantation de cellules souches peut soulager la téneuropathologie et améliorer considérablement les déficits cognitifs dans des modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer.

Les cellules souches transplantées ont montré leurs avantages inhérents dans l'amélioration des troubles cognitifs et des dysfonctionnements de la mémoire, même si certaines faiblesses ou limites doivent être surmontées.

Cette revue récapitule les modèles de rongeurs pour la MA, l'efficacité thérapeutique des cellules souches, les facteurs d'influence et les mécanismes sous-jacents à ces changements. La thérapie par cellules souches offre des perspectives et des défis pour son application clinique à l’avenir.

MOTS CLÉS

Maladie d'Alzheimer, modèle animal, déficits cognitifs, perte de mémoire, thérapie par cellules souches.

1|INTRODUCTION À LA MALADIE D'ALZHEIMER

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative d'apparition insidieuse et de progression lente. Il s'agit d'un problème de santé croissant qui a un impact énorme sur les individus et la société.

Une étude épidémiologique a révélé que le nombre de patients atteints de MA âgés de 60 ans et plus en Chine est proche de 9,83 millions avec un intervalle de confiance à 95 % compris entre 9,39 et 10,29.1 L'incidence de la population de plus de 65 ans est d'environ 1 % à 3 %.2

Après l’âge de 70 ans, le risque de MA double tous les 5 ans.3 Sur le plan clinique, les patients peuvent se trouver dans la période préclinique sans symptômes manifestes pendant environ 8 à 10 ans.2 Plus tard, ils peuvent souffrir d’un déclin progressif de la mémoire, d’aphasie, d’apraxie, d’ignorance, de problèmes de direction. dysfonctionnement, changements de personnalité et symptômes comportementaux. Une fois le diagnostic d’IA diagnostiqué, la durée moyenne de survie des patients est d’environ 4,2 ans pour les hommes et de 5,7 ans pour les femmes.4

Les caractéristiques pathologiques de la MA se manifestent par des plaques bêta-amyloïdes extracellulaires (A), une protéine tau hyperphosphorylée dans les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires, une mort neuronale, une élimination des synapses et une atrophie cérébrale.5,6

Ces caractéristiques sont mises en évidence par des mécanismes associés tels que le stress oxydatif, la génération de radicaux libres, le dysfonctionnement métabolique et la libération de cytokines inflammatoires (par exemple, le facteur de nécrose tumorale [TNF] - et l'interleukine [IL]-1).

Des facteurs néfastes activent la voie de la mort cellulaire et induisent des déficits synaptiques dans l'hippocampe, entraînant des troubles cognitifs et un déclin de la mémoire. Le traitement médicamenteux de la MA comprend des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine et la tacrine, des antagonistes des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDA) tels que la mémantine et des anticorps monoclonaux dirigés vers l'A tels que l'aducanumab.7,8 Plusieurs composés naturels qui peuvent diminuer les plaques amyloïdes, les enchevêtrements neurofibrillaires et la neuroinflammation ont également été évalués dans le cadre d’essais cliniques.9,10

Jusqu’à présent, il n’a été démontré aucun médicament permettant de prévenir ou de retarder la progression de la MA. La thérapie par cellules souches, en tant que nouvelle technologie, a été explorée sur des modèles animaux atteints de MA. Les résultats de recherches acquises ont prouvé que la transplantation de cellules souches peut améliorer la mémoire et les capacités d'apprentissage. L’espérance de vie plus longue reflète bien l’effet thérapeutique des cellules souches transplantées sur différents modèles de type MA.11,12

Cependant, le rôle fonctionnel des cellules souches varie considérablement et certaines faiblesses ou limitations doivent être surmontées. L'étiologie de la MA implique de multiples facteurs de risque, tels que le génotype, le vieillissement, l'infection, l'immunité, l'absorption de toxines, les polluants environnementaux et les facteurs sociopsychologiques. , et ainsi de suite.13–15 Génétiquement, l'allèle E4 de l'apolipoprotéine E (APOE) sur le chromosome 19 est le locus susceptible de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive.16

Les homozygotes APOE4 augmentent considérablement le risque de MA, 14,5 fois plus élevé que les homozygotes APOE3. Environ 45 %-50 % des patients atteints de MA sont porteurs d'au moins un allèle APOE4.17–20 Il existe une interaction entre l'expression de l'APOE4 et le virus de l'herpès simplex de type 1 dans la progression de la maladie d'Alzheimer.21

D'autres infections sont également liées à une neuroinflammation qui conduit à la production de A 1-42 et à une pathologie tau.22–25 De nos jours, la MA sporadique est généralement considérée comme le résultat de l'interaction entre la susceptibilité génétique et les facteurs environnementaux.26 Les traits génétiques peuvent être modifiés par l'environnement. et style de vie.

De plus, certains troubles, tels que l'hypothyroïdie, les maladies cérébrovasculaires, le diabète sucré de type 2, les maladies d'origine immunitaire, les infections virales, l'épilepsie, la dépression et la schizophrénie, sont des facteurs prédisposant au développement de la MA. Dans l'ensemble, le développement de la maladie d'Alzheimer est un processus multifactoriel caractérisé par un degré élevé d'hétérogénéité neuropathologique.

2|APERÇU DE LA THÉRAPIE PAR CELLULES SOUCHES APYFOR LA MALADIE D'ALZHEIMER

De nombreux composés, produits biochimiques ou médiateurs différents sont utilisés pour les études d'intervention sur des modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer, tels que les microARN, les cytokines, les inhibiteurs chimiques et les dexosomes dérivés de cellules.11,27-29.

Leurs effets thérapeutiques sont modifiés en fonction des espèces animales, des approches d'administration, des indicateurs d'évaluation et des intervalles de temps.

Une multitude de données de recherche soutiennent que la transplantation de cellules souches est associée à l'amélioration de la plasticité synaptique et des performances cognitives.1,30,31 Les cellules souches thérapeutiques peuvent se transdifférencier en lignée neuronale, ce qui constitue une approche prometteuse pour stimuler les circuits de neurogenèse.

2.1|Types de cellules souches

En fonction de la source tissulaire (par exemple, embryon, placenta, liquide amniotique, moelle osseuse, graisse, sang menstruel ou pulpe dentaire), les cellules souches peuvent être grossièrement classées en trois catégories : cellules souches autologues, allogéniques ou pluripotentes induites (CSPi).

Au cours d’une recherche documentaire, 75 études précliniques contenant des informations complètes sur la thérapie par cellules souches ont été collectées.

Une analyse plus approfondie a indiqué que les types courants de cellules souches sont les cellules souches neurales (NSC) dérivées du cerveau, les cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC), les cellules souches mésenchymateuses dérivées du sang de cordon ombilical humain (hUCB-MSC) et les cellules souches embryonnaires. (ESC) (Figure 1). Plusieurs types de cellules souches sont décrits en détail ci-dessous.

2.1.1|NSCS

Les NSC transplantés compensent la perte de neurones et ont un effet direct sur le tissu receveur (Tableau 1). De plus, les NSC transplantés peuvent produire des cytokines paracrines pour exercer un effet indirect sur la neurogenèse.

La fonction des NSC transplantés peut être améliorée grâce au préconditionnement. Par exemple, la transplantation de NSC qui expriment le facteur de croissance favorise la neurogenèse et améliore les troubles cognitifs dans un modèle de rongeur de type MA.32 Les NSC surexprimant la choline acétyltransférase peuvent inverser les déficits de mémoire spatiale et d’apprentissage.33

Les mécanismes sous-jacents sont liés à la libération paracrine de facteurs neuroprotecteurs, à l'atténuation de la protéinopathie mixte (amyloïde et tau), à l'immunomodulation, à l'inhibition de la neuroinflammation et à la promotion de la neurogenèse/synaptogenèse.11,34

Cependant, les NSC transplantés peuvent également se différencier en cellules gliales non neuronales, ce qui constitue un événement indésirable dans leur application.35

2.1.2|BM-MSCS

Les cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse ont été largement étudiées dans le traitement de modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer. En raison de leur accessibilité, de leur relative facilité de manipulation et de la large gamme de types de cellules dans lesquels ils peuvent se différencier, les BMMSC sont désormais l'un des types de cellules souches les plus fréquemment utilisés.

Les BM-MSC transplantées peuvent se transdifférencier en neurones, sécréter des neurotransmetteurs acétylcholine et produire des neurotrophines telles que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et le facteur de croissance nerveuse (NGF).

En outre, les BM-MSC transplantées inhibent la mort cellulaire liée à A et à Tau. Pendant ce temps, l'expression de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10 et l'IL-4 est régulée positivement, tandis que les niveaux de cytokines proinflammatoires telles que le TNF- et l'IL-1 sont régulés négativement. L'administration de BM-MSC pouvant migrer vers l'hippocampe améliore l'apprentissage spatial, les capacités cognitives et les déficits de mémoire.

L'administration intraveineuse est une approche peu invasive qui présente des avantages significatifs par rapport à l'injection intracrânienne. Malheureusement, l'infiltration de BM-MSC intraveineuse dans plusieurs organes reste un problème. Un autre problème potentiel est que les BM-MSC transplantées peuvent provoquer une thrombose pendant le traitement par cellules souches.36

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