Thérapie par cellules souches pour la maladie d'Alzheimer : un aperçu des modèles expérimentaux et de la réalité, partie 2

2.1.3|hUCB-MSCS

Les caractéristiques bénéfiques des hUCB-MSC comprennent une collecte non invasive, une hypo-immunogénicité, un tropisme supérieur, des potentiels de différenciation élevés et une activité paracrine.37,38 Par conséquent, les hUCB-MSC sont devenues une source alternative de thérapie allogénique médiée par les MSC.

Une faible immunogénicité fait référence à une substance qui provoque peu ou pas de réponse immunitaire dans le corps humain. Les substances à faible immunogénicité sont souvent utilisées dans la fabrication de produits tels que des dispositifs médicaux et des produits pharmaceutiques. Dans le système immunitaire humain, les cellules mémoire sont un type particulier de cellules capables de préserver une réponse immunitaire rapide et efficace à une substance externe afin de pouvoir y répondre plus rapidement et plus efficacement lorsque la substance est à nouveau rencontrée dans le futur. De nombreuses personnes pensent que les substances à faible immunogénicité peuvent avoir des effets néfastes sur les cellules mémoire du corps, mais en réalité, il n'existe pas de relation directe entre une faible immunogénicité et la mémoire.

Bien que les substances faiblement immunogènes elles-mêmes n’affectent pas directement la mémoire, elles peuvent affecter la réponse immunitaire à certains médicaments. Par exemple, les dispositifs médicaux ou les médicaments fabriqués à partir de substances faiblement immunogènes peuvent réduire l'inconfort et les réponses immunitaires des patients pendant le traitement, améliorant ainsi l'expérience et l'efficacité du traitement du patient.

Les substances faiblement immunogènes sont largement utilisées en science médicale. La plupart des plastiques biodégradables, des dispositifs implantables et de nombreux produits pharmaceutiques couramment utilisés sont fabriqués à partir de substances faiblement immunogènes. Ces produits peuvent non seulement mieux s'adapter au corps humain et réduire la stimulation du système immunitaire, mais peuvent également traiter efficacement les maladies et améliorer la qualité de la vie humaine. Les substances faiblement immunogènes constituent donc l’une des réalisations importantes de la médecine moderne et des sciences de la vie. Ils sont largement utilisés dans les domaines médical et sanitaire et ont grandement contribué à la santé humaine.

En résumé, il n’existe pas de relation directe entre une faible immunogénicité et la mémoire. Dans les domaines de la médecine et des sciences de la vie, des substances faiblement immunogènes ont été largement utilisées, qui peuvent traiter efficacement les maladies et améliorer l'expérience et l'efficacité du traitement des patients. Ils constituent l’une des réalisations importantes de la médecine moderne et des sciences de la vie. Cela montre que nous devons améliorer la mémoire. La Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Les effets thérapeutiques des hUCB-MSC ont été vérifiés chez des souris 5 × FAD et des rats Sprague-Dawley non transgéniques.37,39,40 De plus, leur sécurité et leur efficacité ont également été évaluées par des essais cliniques de phase I/IIa (NCT02054208) chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. .37

Le sécrétome des hUCB-MSC comprend des molécules multifonctionnelles, telles que l'effet inhibiteur de la galectine-3sur la phosphorylation aberrante de tau, le rôle de l'ICAM-1 dans l'élimination des plaques A et l'effet du facteur de croissance/différenciation 15. (GDF15) sur la neurogenèse dans les modèles de MA.39,41,42 Les hUCB-MSC peuvent réduire considérablement la pathologie de la MA dépendante de A, comme le démontre le système de co-culture des hUCB-MSC et des neurones primaires de l'hippocampe de souris.

La thrombospondine paracrine-1 (TSP-1) des hUCB-MSC peut sauver les neurones de la perte de densité synaptique induite par le peptide A, améliorant ainsi la fonction cognitive dans le modèle murin de type AD.37

2.1.4|ESCS

Les cellules précurseurs neuronales dérivées des ESC de souris transplantées peuvent se transdifférencier en phénotype de cellules cholinergiques, améliorant ainsi les performances de la mémoire spatiale chez les rats de type AD induits par l'acide iboténique.43 Lorsque les ESC humains sont transplantés dans une tranche d'hippocampe de souris, la génération stable de neurones cholinergiques favorise la formation de synapses et la reconstruction des circuits fonctionnels. .44

Une autre étude rapporte que les CSE humains peuvent se transformer en sous-types neuronaux GABAergiques et cholinergiques, conduisant à des améliorations de la mémoire spatiale et de la capacité d'apprentissage dans les modèles murins.45 La transplantation crânienne de CSE humains peut sauver les déficiences cognitives chez les nurats athymiques traités par radiation.46

Bien que la transplantation de CSE ait montré sa capacité à améliorer la fonction cognitive chez des modèles de rongeurs, sa signification clinique est limitée en raison de la croissance cellulaire pluripotente incontrôlée et de la tumorigenèse.47 Malgré de nombreuses recherches précliniques, il existe des limites éthiques et immunogènes inhérentes à l'utilisation de thérapies allogéniques basées sur la CSE. 48

2.1.5|iPSCS

Les iPSC sont un produit de sources autologues utilisant une technologie cellulaire de pointe. Les CSPi humaines ont été générées à partir de fibroblastes primaires isolés de patients atteints de MA familiale ou d'individus en bonne santé.49 Dans les CSPi de MA sporadique, APOE4 peut être converti en APOE3 pour atténuer plusieurs pathologies liées à la MA, telles que les agrégats A et la protéine tau hyperphosphorylée.50,51.

La transplantation d'iPSC a montré une survie et une efficacité à long terme dans des études précliniques, y compris le modèle de rongeur ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique et des souris transgéniques APP.52,53 L'effet thérapeutique des cellules somatiques dérivées d'iPSC sur les patients atteints de MA familiale est en cours d'évaluation dans le cadre de l'essai clinique NCT00874783.

Les précurseurs dérivés de HumaniPSC peuvent se différencier en neurones cholinergiques matures et former des réseaux synaptiques, améliorant ainsi la fonction neurologique et les troubles de la mémoire.52,54 Les iPSC-NSC peuvent réduire les facteurs pro-inflammatoires grâce à un effet spectateur associé aux neurotrophines après leur implantation dans l'hippocampe ipsilésionnel.53

Cependant, les bénéfices des CSPi autologues sont limités par la neuropathologie phénotypique des neurones générés par les patients atteints de MA, notamment des taux d'A anormaux, une augmentation de la p-tau, une diminution de la longueur des neurites et une susceptibilité à une provocation inflammatoire.55-57.

2.2|Méthodes de livraison de cellules souches

2.2.1|Intraveineux

L'administration intraveineuse est une méthode relativement pratique pour l'administration de cellules souches, qui peut être mise en œuvre plusieurs fois par la veine périphérique. Cependant, les cellules souches transfusées voyagent dans la circulation systémique et peuvent s'infiltrer dans différents organes, avec une accumulation particulièrement importante dans les poumons.

Les cellules souches injectées par la veine de la queue mettent du temps à traverser la barrière hémato-encéphalique et à pénétrer dans l'hippocampe pour y exercer leurs activités fonctionnelles. L’efficacité thérapeutique de la méthode intraveineuse doit donc être améliorée.

2.2.2|Intrahippocampique

L'administration intrahippocampique évite la barrière hémato-encéphalique mais nécessite un dispositif de positionnement dimensionnel et un système d'imagerie 3-. Par ailleurs, l’injection stéréotaxique est une opération traumatique qui atteint la zone fonctionnelle de l’hippocampe.

Il n’est donc pas approprié de réaliser des injections multiples, ce qui limite son application clinique. De plus, la pression locale peut être augmentée après l'injection des cellules souches dans l'hippocampe.

Ce changement de pression peut générer un impact physique, mais son influence potentielle reste à déterminer. En revanche, l’administration veineuse périphérique ne présente pas ce type de problème.

2.2.3|Intracérébroventriculaire

La méthode intracérébroventriculaire est similaire à l'administration intrahippocampique et nécessite également un dispositif de positionnement dimensionnel 3- et un système d'imagerie. La pression physique dans le ventricule cérébral est élevée après l'injection de cellules souches.

En conséquence, la pression physique du tissu cérébral est proportionnelle au volume de cellules souches transplantées et dépend de la méthode d’administration. Parfois, même si le même type de cellules (c'est-à-dire les BM-MSC) est utilisé, le volume des cellules souches doit être ajusté en raison de procédures d'administration différentes.11

2.2.4|Intranasal

La voie intranasale est un moyen non invasif et pratique qui permet d'administrer facilement et de manière répétée des médicaments, des exosomes et des cellules souches au cerveau.58,59 Cette méthode sans blessure montre une faisabilité clinique et présente des avantages importants par rapport à l'injection conventionnelle ou à la transplantation intracrânienne.60 L'administration intranasale de des cellules souches ont été réalisées sur des souris transgéniques APP/PS1 et l'amélioration fonctionnelle a été vérifiée.59

Actuellement, la nanotechnologie a été combinée à l'administration intranasale de cellules souches, ce qui a montré un effet synergique sur le traitement des maladies neurologiques.60,61 L'efficacité thérapeutique de l'administration intranasale n'a pas encore été prouvée.

2.3|Le mécanisme fonctionnel des cellules souches

Des études précliniques ont montré qu'il existe un réseau de signaux complexe impliqué dans l'amélioration de la fonction cognitive suite à une thérapie par cellules souches. Les voies de signal représentatives et les mécanismes potentiels sont résumés comme suit.

2.3.1|Neurogenèse/Synaptogenèse

Les cellules souches transplantées contribuent à la neurogenèse hippocampique et à la plasticité synaptique (Figure 2). Les hUCB-MSC peuvent être injectées de manière stéréotaxique dans l'hippocampe de souris transgéniques APP/PS1, ce qui stimule la neurogenèse et la plasticité synaptique via le paracrineGDF-15.39

Les AD-MSC améliorent la neurogenèse endogène dans les zones sous-granulaires et sous-ventriculaires et réduisent le déclin cognitif chez les souris APP/PS1.62 Les BM-MSC sont transfusées aux souris APP/PS1 via la veine caudale pour favoriser la neurogenèse de l'hippocampe.11,63

Les cellules souches transplantées peuvent réguler positivement l'expression de la galectine-3, activer la voie de signalisation Wnt et faciliter la sécrétion de cytokines autocrines et paracrines telles que le BDNF et le NGF, qui sont associées à l'amélioration des capacités cognitives.39,64. –66

2.3.2|Pathologies amyloïdes et tau

Le dépôt d'agrégats A et la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires sont liés à la mort neuronale et à la perte synaptique. L'administration de hUCB-MSC atténue l'hyperphosphorylation de tau et améliore les troubles de la mémoire chez la souris.

De plus, la sécrétion de galectine essentielle-3 participe à l'élimination des enchevêtrements aberrants en modulant les interactions protéine-protéine.42 La transplantation intrahippocampique de hAM-MSC diminue remarquablement les dépôts d'A et améliore la fonction de mémoire chez les souris APP/PS1.67

Les BMMSC réduisent non seulement la production de peptides A dans le cortex et l'hippocampe, mais favorisent également la dégradation et le transport des protéines A. De plus, les BM-MSC peuvent atténuer le niveau de phosphorylation de la protéine tau chez les souris APP/PS1.11

2.3.3|Inflammation et immunorégulation

L’effet thérapeutique des BM-MSC sur les souris transgéniques APP/PS1 implique des mécanismes immunorégulateurs, notamment le recrutement de monocytes périphériques, la polarisation microgliale M1/M2, les cytokines pro/antiinflammatoires, la plasticité synaptique médiée par les neurotrophines, etc.68

Les BM-MSC peuvent réguler l'activité immunitaire microenvironnementale en inhibant l'activation excessive des microglies. L'expression du TNF et de l'IL pro-inflammatoires -1 est régulée négativement, tandis que le niveau d'IL anti-inflammatoire -10 est régulé positivement.

De plus, les BM-MSC réduisent considérablement le nombre d'astrocytes et de microglies.69,70 Les CSM dérivées du sang menstruel humain peuvent réduire le niveau de plusieurs cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1 et le TNF-, qui sont associées à une altération de la fonction microgliale. phénotype chez les souris transgéniques APP/PS1.71 L'inflammation/immunorégulation est un axe clé associé à l'amélioration de la fonction synaptique et des performances cognitives.

2.3.4|Cytokines paracrines et autocrines

Les hUCB-MSC injectées peuvent sécréter de la paracrine GDF-15 dans l'hippocampe de souris transgéniques APP/PS1, ce qui favorise la neurogenèse et la formation de synapses.39 En outre, les hUCB-MSC produisent de la galectine-3 pour réduire l'hyperphosphorylation de la protéine tau, réduisant ainsi enchevêtrements aberrants de tau.42 Les BM-MSC peuvent stimuler l’angiogenèse de l’hippocampe par l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).70

De plus, les BM-MSC régulent l'expression de Nrf2, réduisent le stress oxydatif et diminuent l'apoptose neuronale.72,73 La régulation positive de facteurs neurotrophiques tels que le BDNF et le NGF augmente le nombre de neurones NeuN-positifs et stimule la réparation neuronale.63,74,75.

2.3.5|Amélioration de la formation des synapses

Les BM-MSC transplantées ont des effets sur la formation des synapses et la neurogenèse endogène. Les mécanismes potentiels impliquent (i) la génération de facteurs neurotrophiques, la transplantation de cellules souches améliorant les performances cognitives, ce qui peut contribuer à la récupération de la connectivité synaptique grâce à la libération de neurotrophines (c'est-à-dire les protéines associées à la croissance-43 [GAP{{3 }}], BDNF)73,76; et (ii) la prolifération des cellules T régulatrices.

L'immunorégulation du système nerveux central dépend de l'interaction entre les microglies et les cellules T. La prolifération des cellules Th2 A-réactives médiée par les microglies est liée à l'expression des cytokines IL-4 et IL-10, qui peuvent contrebalancer le niveau toxique d'oxyde nitrique (NO) induit par la protéine A.77,78.

Les CSM peuvent stimuler la prolifération de cellules T régulatrices.79,80 Les cellules T interviennent dans la plasticité synaptique en façonnant la diaphonie de cellules immunitaires distinctes ou de réseaux immunitaires spécialisés.

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