Étude sur les marqueurs prédictifs de l'insuffisance rénale chronique après COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6 , Borros Arneth7 , Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* et Claudio Ronco2,13,*

1 Département de médecine interne II, Université Justus-Liebig de Giessen, Hôpital universitaire de Giessen et Marburg, Giessen, Allemagne,

2 Département de néphrologie, dialyse et transplantation, Institut international de recherche rénale de Vicence, Hôpital San Bortolo, Vicence, Italie, 3 Département des sciences de la santé, Section d'anesthésiologie et de soins intensifs, Université de Florence, Florence, Italie, 4 Institut de santé pulmonaire, Université Justus-Liebig de Giessen, Giessen, Allemagne, 5 Membre du Centre allemand de recherche pulmonaire, Universités de Giessen et Centre pulmonaire de Marburg, Giessen, Allemagne, 6 Faculté de médecine de l'Université Justus-Liebig, Giessen, Allemagne, 7 Institut de médecine de laboratoire et de pathobiochimie, diagnostic moléculaire, Université Justus-Liebig de Giessen, Giessen, Allemagne, 8 Première université médicale d'État Sechenov de Moscou, Moscou, Russie, 9 Département d'anesthésiologie, médecine de soins intensifs et thérapie de la douleur, hôpital universitaire de Giessen et Marburg, Université Justus-Liebig Giessen, Giessen, Allemagne, 10Département de développement et de remodelage pulmonaire, Institut Max Planck de recherche sur le cœur et les poumons, Bad Nauheim, Allemagne, 11Division de néphrologie et d'hypertension, Département de médecine interne IV, Centre médical de l'Université de la Sarre, Homburg/Saar, Allemagne, 12Médecine cardiorénale translationnelle, Université de la Sarre, Homburg/Saar, Allemagne et 13Département de médecine, Université de Padoue, Padoue, Italie

*Ces auteurs sont les derniers auteurs conjoints.

INTRODUCTION

L’association des marqueurs rénaux avec la récupération rénale après une lésion rénale aiguë (AKI) et la progression vers une maladie rénale chronique (IRC) après la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est inexplorée. Les cellules épithéliales tubulaires sont les cellules les plus touchées par l’AKI associée au COVID-19, tout comme d’autres formes d’AKI dans les maladies graves [1, 2]. Une réparation inadaptée des tubules lésés après une AKI peut déclencher une signalisation profibrotique persistante et une résolution retardée de l'inflammation le long de multiples voies qui conduisent à la fibrose tubulo-interstitielle rénale et donc à l'IRC progressive [3].

Cistanche efficacité tonifiante rénale

(La recherche pharmacologique moderne, Cistanche deserticola, connue sous le nom de ginseng du désert, est sans danger pour le cistanche. Peut exciter l'hormone hypophyso-corticale, améliorer la fonction immunitaire et améliorer la capacité phagocytaire des macrophages mononucléaires. Il a pour fonction de tonifier les reins et de soutenir le yang, et peut résister au froid, à l'hypoxie et à la fatigue.

Le dickkopf-3 urinaire (uDKK3) est un nouveau marqueur de progression de l'IRC récemment décrit dans diverses causes d'IRC [4, 5]. DKK3 est une glycoprotéine sécrétée dérivée de l’épithélium tubulaire rénal induite par le stress qui induit une fibrose tubulo-interstitielle par son action sur la voie canonique de signalisation Wnt–-caténine [5]. Le rapport protéine urinaire : créatinine, le rapport albumine : créatinine (ACR) et le rapport a1-microglobuline : créatinine (a1MGCR) sont des marqueurs de dysfonctionnement/dommages glomérulaires couramment évalués et de dysfonctionnement des cellules tubulaires dans l'IRC [6] ; des niveaux plus élevés ont également été associés à des effets indésirables dans le cadre du COVID-19 [2]. En conséquence, nous avons évalué le rôle des marqueurs rénaux pour surveiller la baisse ultérieure estimée du taux de filtration glomérulaire (DFGe) chez les patients hospitalisés pour le COVID-19.

BRÈVES MÉTHODES

Il s’agit du deuxième rapport d’une étude prospective, observationnelle, nationale et monocentrique en cours portant sur la progression temporelle des marqueurs rénaux chez les patients hospitalisés pour le COVID-19. Dans la présente étude, les patients ont été inclus s'ils consentaient au couplage avec les données administratives pour un suivi à long terme. Le protocole a été approuvé par le comité d'éthique local (AZ 58/20) et était conforme à la Déclaration d'Helsinki. Les participants ou leurs représentants légalement autorisés ont fourni leur consentement éclairé écrit. L'étude a été enregistrée sur ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Une diminution du DFGe (à l'aide de l'équation de collaboration avec l'épidémiologie de la maladie rénale chronique) 6 mois après l'admission a été définie comme une baisse du DFGe.<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Des échantillons d'urine ponctuels ont été collectés quotidiennement lors de l'admission à l'hôpital [uDKK3 et interleukine urinaire (IL) -6 ont été collectés trois fois par semaine] jusqu'au jour de la sortie et lors du suivi ambulatoire 3 et 6 mois après l'admission. Les méthodes détaillées (y compris la justification des valeurs seuils) sont décrites dans les données supplémentaires.

Extrait de cistanche en poudre-tonnerein ifiant

Cliquez ici pour voir les produits Cistanche pour les maladies rénales

【Demandez plus】 E-mail :cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp : 0086 18599088692 / Wechat : 18599088692

RÉSULTATS CLÉS

Sur 66 patients jusqu'au 9 novembre 2020, les paramètres rénaux jusqu'à 6 mois après l'admission (taille de l'échantillon pour les moments clés fournis dans les données supplémentaires, tableau S1) étaient disponibles pour 55 patients (83,3 % ; les 11 patients restants sont décédés à l'hôpital). Les patients présentant une baisse du DFGe de 5 ml/min/1,73 m2 étaient plus susceptibles d'être plus âgés et de souffrir d'hypertension, de diabète, d'IRC, de maladie coronarienne et de scores de gravité de la maladie plus élevés à l'admission (données supplémentaires, tableau S2). Les patients présentant une baisse du DFGe de 5 ml/min/1,73 m2 étaient plus susceptibles d'être admis en unité de soins intensifs, de développer une IRA (63,2 % contre 5,6 %), de nécessiter une ventilation mécanique invasive pendant le séjour à l'hôpital, de recevoir de la pipéracilline/tazobactam ou de la vancomycine et de rester à l'hôpital plus longtemps (données supplémentaires, tableau S3).

Le profil temporel des paramètres rénaux entre les deux groupes était nettement différent (Tableau 1). Les patients présentant une baisse ultérieure du DFGe plus élevée ou plus faible présentaient des valeurs de SCr à l'admission plus élevées que celles de référence, probablement en raison d'une proportion plus élevée de patients présentant une IRA à l'admission (36,8 % contre 2,8 %). Au jour 31 après l'admission, les deux groupes présentaient une diminution du SCr par rapport à la valeur initiale, reflétant probablement une diminution de la masse musculaire associée à une maladie grave, entraînant une surestimation du DFGe. La cystatine C est considérée comme un marqueur plus précis pour estimer le DFG, mais les niveaux relativement élevés observés par rapport à la SCr peuvent avoir été influencés, au moins partiellement, par le traitement corticostéroïde à forte dose aux jours 7 et 31 après l'admission (Tableau 1). Il convient de noter que 40 patients (72,7 %) ont été recrutés avant la publication des directives de l'Organisation mondiale de la santé sur les corticostéroïdes pour le traitement du COVID- 19, ce qui se reflète dans la faible prescription globale. Notamment, alors que les patients présentant un déclin plus élevé du DFGe avaient subi des dommages plus importants et des niveaux de marqueurs fonctionnels plus élevés, les patients présentant un déclin du DFGe plus faible ont montré une normalisation rapide après le jour 7 après l'admission. De plus, le premier groupe présentait un schéma biphasique distinct de niveaux d'uDKK3 et de IL-6 urinaire, avec une plus grande séparation au jour 31 (Figure 1).

Six mois après l'admission, seuls les taux moyens d'a1MGCR et d'uDKK3 restaient élevés dans le groupe présentant un déclin plus élevé du DFGe. De plus, alors que l’uDKK3 moyen dans le groupe avec un déclin du DFGe inférieur se situait dans la plage de limite de détection inférieure, celui du groupe avec un déclin du DFGe supérieur restait élevé et était comparable à celui d’autres populations atteintes d’IRC progressive [4]. Les tracés spline des paramètres rénaux et inflammatoires au cours de la période d'observation sont présentés dans les Données supplémentaires, Figure S1.

Cistanche aux herbes de Superman-tonifierng rein

DISCUSSION

Parmi les survivants du COVID-19, la progression à court terme de la fonction rénale était associée à des dommages plus importants et à des niveaux de marqueurs fonctionnels plus élevés avec un schéma principalement tubulaire dans la phase initiale (jusqu'à 7 jours après l'admission). Cependant, les schémas biphasiques uDKK3 et urinaires IL-6 chez les patients présentant un déclin plus élevé du DFGe suggèrent le développement d'une lésion de « deuxième coup » superposée à une AKI non résolue, contribuant potentiellement à un stress tubulaire soutenu et/ou progressif et à une inflammation rénale, entraînant une réparation inadaptée et une transition AKI-CKD. Une élévation soutenue de uDKK3 à 6 mois peut indiquer la chronification d'une lésion tubulaire aiguë ; les marqueurs urinaires couramment utilisés (par exemple, a1MGCR, ACR) pourraient être moins adaptés pour distinguer les patients atteints d'IRC progressive après la COVID-19.

Avantages de la cistanche tubulosa-tonifying le rein

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 % des patients sont sortis plus tôt et n'étaient pas disponibles pour des visites ambulatoires ce jour-là (par exemple, en raison de réadaptation). Les schémas biphasiques uDKK3 et urinaires IL-6 observés montrent, conformément à la littérature précédente [3], qu'une deuxième vague de blessures superposée à une AKI non résolue peut représenter un moyen physiopathologique de transition AKI-CKD. L'étiologie de ce schéma biphasique est inconnue mais implique des facteurs allant au-delà de l'inflammation systémique, car la protéine C-réactive haute sensibilité ne présente pas un tel schéma. L'activation de la signalisation Wnt–-caténine favorise la progression de l'IRC après une AKI expérimentale grâce à l'activation de la rénine-angiotensine–aldostérone, à l'expression de cytokines induites par le stress (par exemple, IL-6 et IL-8) dans les cellules épithéliales tubulaires, à l'activation incontrôlée des fibroblastes et au dépôt de matrice extracellulaire (7, 8).

Ginseng du désert-tonifierng rein

Bien que l’activation prolongée de la signalisation Wnt–-caténine soit considérée comme préjudiciable et favorise la fibrose tubulo-interstitielle, l’activation transitoire serait bénéfique en atténuant la blessure initiale et en accélérant la récupération ultérieure après une AKI [9, 10]. Ainsi, des taux d'uDKK3 constamment élevés peuvent indiquer un « stress » tubulaire continu conduisant à une fibrose rénale progressive, indépendamment du type d'IRC. Notamment, la mesure dans laquelle le déséquilibre du système rénine-angiotensine-aldostérone médié par le COVID-19 peut contribuer à son activation est inconnue. Des études plus vastes avec de longues périodes de suivi sont nécessaires pour clarifier le rôle de uDKK3 dans la surveillance de la transition AKI-CKD après le COVID-19.

ENREGISTREMENT DE L'ESSAI

Informations sur l'enregistrement des essais cliniques : http://www.clinicaltrials.gov (NCT04353583).

DONNÉES SUPPLÉMENTAIRES

Des données supplémentaires sont disponibles sur NDT Online.

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient le personnel infirmier des unités de soins intensifs médico-chirurgicaux et des services ambulatoires pour leur travail acharné et leur engagement envers le bien-être des patients. Sans leur soutien, ce travail n'aurait pas été possible.

FIGURE 1 : (A) Rapport albumine : créatinine, (B) a1MGCR, (C) DKK3 : rapport créatinine et (D) IL-6 niveaux d'excrétion dans l'urine stratifiés par DFGe diminuent 6 mois après l'admission à l'hôpital. La figure illustre les niveaux de biomarqueurs chez les patients atteints de COVID-19 aux jours 0 (jour de l'admission à l'hôpital), 7, 31 et 180 après l'admission, stratifiés par baisse du DFGe (ligne bleue<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

RÉFÉRENCES

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. Le SRAS-CoV-2 provoque un dysfonctionnement spécifique du tubule proximal rénal. Rein Int 2020 ; 98 : 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Insuffisance rénale aiguë associée au COVID-19 : rapport de consensus du 25e groupe de travail de l'Initiative sur la qualité des maladies aiguës (ADQI). Nat Rév Néphrol 2020 ; 16 : 747-764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progression après AKI : comprendre les processus de réparation inadaptés pour prédire et identifier les traitements. J Am Soc Néphrol 2016 ; 27 : 687-697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) dans l'urine identifie les patients présentant un risque à court terme de perte de DFGe. J Am Soc Néphrol 2018 ; 29 : 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf-3 urinaire et lésions rénales associées au contraste. J Am Coll Cardiol 2021; 77 : 2667-2676

6. Groupe de travail sur les maladies rénales : améliorer les résultats mondiaux sur la maladie rénale chronique. Guide de pratique clinique KDIGO 2012 pour l'évaluation et la prise en charge de l'insuffisance rénale chronique. Rein Int Suppl 2013 ; 3 : 1-150

7. Federico G, Meister M, Mathow D et al. Tubular Dickkopf-3 favorise le développement de l'atrophie rénale et de la fibrose. JCI Aperçu 2016 ; 1 : e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. La signalisation bêta-caténine spécifique des fibroblastes dicte le résultat de l'AKI. J Am Soc Néphrol 2018 ; 29 : 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S et al. Le macrophage Wnt7b est essentiel à la réparation et à la régénération des reins. Proc Natl Acad Sci USA 2010 ; 107 : 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L et al. L'ablation spécifique des tubules de la bêta-caténine endogène aggrave les lésions rénales aiguës chez la souris. Rein Int 2012 ; 82 : 537-547