Méthylnaltrexone sous-cutanée pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients cancéreux par rapport aux patients non cancéreux : une analyse des variables d'efficacité et de sécurité de deux étudesⅠ

Objectif : La méthylnaltrexone inhibe la constipation induite par les opioïdes (OIC) en se liant aux récepteurs périphériques µ-opioïdes sans avoir d'impact sur l'analgésie médiée par les récepteurs opioïdes centraux. Cette analyse a comparé l'efficacité et l'innocuité de la méthylnaltrexone chez des patients atteints d'une maladie avancée avec et sans cancer actif et OIC. Patients et méthodes : Cette analyse post-hoc comprenait deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo chez des adultes atteints d'une maladie avancée et d'une OIC ayant reçu de la méthylnaltrexone sous-cutanée.

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Les critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une laxation sans secours (RFL), le temps nécessaire pour obtenir une laxation sans secours (RFL), les laxations hebdomadaires dans les 24 heures suivant l'administration, l'utilisation de laxatifs de secours et les scores de douleur. Les événements indésirables ont été surveillés pour des raisons de sécurité. Résultats : Après regroupement, 178 patients ont reçu de la méthylnaltrexone (n=116 en cas de cancer) et 185 ont reçu un placebo (n=114 en cas de cancer). Les équivalents quotidiens médians de morphine opioïde (mg/j) étaient plus élevés chez les patients atteints de cancer (méthylnaltrexone : 180 ; placebo : 188) que chez les patients non cancéreux (méthylnaltrexone : 120 ; placebo : 80).

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 heures, P=0.0002). Le nombre moyen de laxations hebdomadaires dans les 24 heures suivant l'administration à la semaine 2 était significativement plus élevé chez les patients cancéreux et non cancéreux traités par la méthylnaltrexone que chez les patients non cancéreux (cancer : 7,9 contre 4,9, P < 0,0001 ; non-cancer : 8,4 contre 5,0, P < 0,0001).

La méthylnaltrexone a réduit l’utilisation de laxatifs de secours sans impacter les scores de douleur. Conformément aux données précédentes, la méthylnaltrexone a été bien tolérée chez les patients cancéreux et non cancéreux, et le profil des EI ne suggérait pas de symptômes de sevrage aux opioïdes.Conclusion : La méthylnaltrexone a réduit le temps de RFL chez les patients atteints d'une maladie avancée avec ou sans cancer actif tout en maintenant le contrôle de la douleur avec un traitement aux opioïdes malgré une utilisation initiale plus élevée d'opioïdes chez les patients atteints de cancer.

Mots-clés : méthylnaltrexone, constipation induite par les opioïdes, antagoniste des récepteurs µ-opioïdes, cancer, douleur chronique

Introduction

Des douleurs modérées à sévères surviennent chez les patients atteints de cancer et, malgré leurs risques inhérents, la prise en charge inclut souvent des analgésiques opioïdes.1,2 La constipation induite par les opioïdes (CIO) est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, affectant jusqu'à 60 % des patients.les patients sont pris en charge pour des douleurs liées au cancer avec des opioïdes.3 Lorsque le traitement quotidien aux opioïdes est prolongé chez les patients atteints de cancer, la probabilité d'une CIO augmente.4–6 Le développement d'une CIO peut limiter l'utilisation d'opioïdes, compromettant ainsi l'efficacité de l'analgésie chez les patients souffrant de douleur chronique. 5,7 L'OCI a également un impact sur la qualité de vie des patients atteints de cancer.

Dans un essai mené auprès de patients japonais, la qualité de vie mesurée 2 semaines après le début d'un traitement par opioïde puissant était significativement réduite chez les patients atteints de cancer avec OIC par rapport à ceux sans OIC.8 L'utilisation de laxatifs traditionnels ne parvient souvent pas à gérer de manière adéquate les symptômes associés à l'OIC, car le le mécanisme sous-jacent médié par les récepteurs opioïdes reste non ciblé.2,9–11 L’OCI se produit à la suite d’une liaison d’opioïdes aux récepteurs μ-opioïdes périphériques dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une modulation anormale de la sécrétion et de l’absorption gastro-intestinales.9,12–14. Ces considérations ont conduit au développement de la classe d’agents PAMORA (antagonistes des récepteurs µ-opioïdes à action périphérique) pour traiter spécifiquement l’OCI.15

Cependant, la constipation chez les patients atteints de cancer est souvent multifactorielle et peut provenir de plusieurs sources en plus de la consommation d'opioïdes. Par exemple, la constipation peut être une conséquence d'un dysfonctionnement physiologique lié au cancer (par exemple, obstruction gastro-intestinale, tumeurs, dysfonctionnement autonome), de médicaments concomitants (par exemple, anticholinergiques, antiémétiques, chimiothérapie), de déshydratation, d'immobilité, de régime alimentaire ou de causes métaboliques (par exemple, hypercalcémie, hypokaliémie), entre autres facteurs.11

Par conséquent, la réponse des patients cancéreux constipés traités aux opioïdes à un PAMORA peut différer de celle d'autres patients traités aux opioïdes souffrant de maladies non cancéreuses graves et avancées. Plusieurs rapports ont indiqué que les opioïdes et l'activation des récepteurs u-opioïdes (MOR) peuvent constituer un facteur de risque global pour la survie des patients atteints d'un cancer avancé.16–19 En plus de l'impact négatif de l'OCI sur les symptômes et l'utilisation des ressources de santé dans le cancer patients20, la présence de constipation est elle-même apparue comme un facteur de risque potentiel de survie pour ces patients.21–23

En tant que tel, le contrôle de la constipation médiée par les opioïdes revêt une importance encore plus grande. En effet, dans une analyse rétrospective du traitement de patients atteints d'une maladie avancée atteinte d'OIC, Janku et al ont découvert que l'inhibition périphérique des µ-opioïdes jouait un rôle dans l'amélioration de la survie au cancer, un effet potentiellement directement lié à l'amélioration de la fonction intestinale.24 Ces résultats complètent également les études précliniques. des études montrant que l'activation du MOR basé sur la tumeur a été directement impliquée en tant que facteur de risque dans la progression du cancer par divers mécanismes, notamment l'angiogenèse liée au MOR ;18,25 un effet montré dans plusieurs études comme étant inhibé par un u-opioïde périphérique antagoniste.17,26,27 Dans la mesure où l’OCI peut non seulement être un symptôme pénible chez les patients atteints de cancer, mais aussi un facteur contribuant à une diminution de la survie, il est important d’établir l’efficacité de l’antagonisme périphérique des opioïdes dans le traitement de ce symptôme.

La méthylnaltrexone (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, une division de Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ, USA) est un antagoniste sélectif des récepteurs μ-opioïdes (PAMORA) à action périphérique qui améliore le transit gastro-intestinal chez les patients traités aux opioïdes.28 Depuis la méthylnaltrexone a une capacité limitée à traverser une barrière hémato-encéphalique intacte en raison de sa polarité élevée et de sa faible solubilité lipidique, il peut agir sur les récepteurs opioïdes dans le tractus gastro-intestinal sans affecter les effets analgésiques de l'opioïde.14,28–32 Comprimés de méthylnaltrexone et sous-cutané ( Les injections SC) sont approuvées pour le traitement de l'OCI chez les adultes souffrant de douleur chronique liée à un cancer antérieur ou à son traitement et qui ne nécessitent pas d'augmentation fréquente (p. ex. hebdomadaire) de la dose d'opioïdes.28

L'injection de méthylnaltrexone SC est le seul PAMORA approuvé pour le traitement de l'OCI chez les adultes atteints d'une maladie avancée ou de douleurs causées par un cancer actif qui nécessitent une augmentation de la dose d'opioïdes pour les soins palliatifs.28 Dans deux études primaires précédemment réalisées chez des patients atteints de maladies avancées, notamment le cancer, la méthylnaltrexone SC a démontré une efficacité robuste et a été bien toléré dans le traitement de l’OCI sans affecter l’analgésie centrale ni précipiter le sevrage des opioïdes.29,31

Cependant, à notre connaissance, aucune étude prospective n'a évalué l'efficacité et l'innocuité des PAMORA ou des laxatifs pour le traitement de l'OCI chez les patients atteints de cancer aux États-Unis, et aucune étude publiée n'a comparé l'utilisation de la méthylnaltrexone SC chez les patients avec et sans cancer. . Cette analyse post-hoc a évalué les données de deux études multidoses conçues de manière similaire et a caractérisé les données démographiques de base ainsi que les paramètres d'efficacité et de sécurité des patients avec et sans cancer, recevant des opioïdes et traités avec de la méthylnaltrexone ou un placebo. Les résultats pourraient servir de base à de futures études visant à évaluer les avantages cliniques supplémentaires de la méthylnaltrexone chez les patients atteints de cancer.

Phytothérapie naturelle pour soulager la constipation-cistanche

Cistanche est un genre de plantes parasites appartenant à la famille des Orobanchaceae. Ces plantes sont connues pour leurs propriétés médicinales et sont utilisées en médecine traditionnelle chinoise (MTC) depuis des siècles. Les espèces de Cistanche se trouvent principalement dans les régions arides et désertiques de Chine, de Mongolie et d'autres régions d'Asie centrale. Les plantes Cistanche se caractérisent par leurs tiges charnues et jaunâtres et sont très appréciées pour leurs bienfaits potentiels pour la santé. En MTC, on pense que le Cistanche a des propriétés toniques et est couramment utilisé pour nourrir les reins, améliorer la vitalité et soutenir la fonction sexuelle. Il est également utilisé pour résoudre les problèmes liés au vieillissement, à la fatigue et au bien-être général. Bien que le Cistanche soit utilisé depuis longtemps en médecine traditionnelle, les recherches scientifiques sur son efficacité et sa sécurité sont en cours et limitées. Cependant, il est connu pour contenir divers composés bioactifs tels que des glycosides phényléthanoïdes, des iridoïdes, des lignanes et des polysaccharides, qui peuvent contribuer à ses effets médicinaux.

Chez Wecistanchepoudre de cistanche, comprimés de cistanche, capsules de cistanche,et d'autres produits sont développés en utilisantdésertcistecomme matières premières, qui ont tous un bon effet sur le soulagement de la constipation. Le mécanisme spécifique est le suivant : On pense que le cistanche présente des avantages potentiels pour soulager la constipation en raison de son utilisation traditionnelle et de certains composés qu'il contient. Bien que les recherches scientifiques portant spécifiquement sur l'effet du Cistanche sur la constipation soient limitées, on pense que de multiples mécanismes pourraient contribuer à son potentiel à soulager la constipation. Effet laxatif :Cistancheest utilisé depuis longtemps en médecine traditionnelle chinoise comme remède contre la constipation. On pense qu’il a un léger effet laxatif, qui peut aider à favoriser les selles et provoquer la constipation. Cet effet peut être attribué à divers composés présents dans le Cistanche, tels que les glycosides phényléthanoïdes et les polysaccharides. Humidification des intestins : Basé sur une utilisation traditionnelle, le Cistanche est considéré comme ayant des propriétés hydratantes, ciblant spécifiquement les intestins. Favorisant l'hydratation et la lubrification des intestins, il peut aider à adoucir les outils et à faciliter leur passage, soulageant ainsi la constipation. Effet anti-inflammatoire : La constipation peut parfois être associée à une inflammation du tube digestif. Cistanche contient certains composés, notamment des glycosides phényléthanoïdes et des lignanes, qui auraient des propriétés anti-inflammatoires. En réduisant l’inflammation des intestins, cela peut aider à améliorer la régularité des selles et à soulager la constipation.