Anti-âge synergique par reprogrammation spécifique des cellules sénescentes

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Résumé:Dans cette revue, nous cherchons une nouvelle stratégie pour établir un microenvironnement rajeunissant grâce à la reprogrammation spécifique des cellules sénescentes. Nous suggérons qu'une reprogrammation partielle peut produire un phénotype sécrétoire qui facilite le rajeunissement cellulaire. Cette stratégie est souhaitée pour une reprogrammation partielle spécifique sous contrôle afin d'éviter le risque tumoral et la défaillance d'organes dus à la perte d'identité cellulaire. Il atténue également l'état inflammatoire chronique associé au vieillissement et à la sénescence secondaire dans les cellules adjacentes en améliorant le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Ce manuscrit espère également explorer si l'intervention dans la sénescence cellulaire peut améliorer le vieillissement et favoriser la réparation des dommages, en général, pour augmenter la durée de vie en bonne santé et réduire la fragilité. Des protocoles de traduction clinique réalisables et sûrs sont essentiels au rajeunissement par des avancées de reprogrammation contrôlées. Cette revue discute des limites et des controverses de l'application de ces avancées (tout en organisant le manuscrit selon des schémas de traduction clinique potentiels) pour explorer les directions et les hypothèses qui ont une valeur translationnelle pour les recherches ultérieures.

Mots clés:vieillissement; sénescence; sénolytiques/sénostatiques ;p16/nk4a ;p19Arf ; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Introduction

Le vieillissement peut être défini comme un déclin dépendant du temps de la fonctionnalité du corps. Au niveau cellulaire, son essence peut être considérée comme une perte progressive de la fonction cellulaire normale accompagnée d'une série de phénotypes de vieillissement [1,2]]. Les facteurs de stress tels que le dysfonctionnement des télomères, les dommages à l'ADN, l'activation des oncogènes et le dysfonctionnement des organites accélèrent la progression de la sénescence au niveau cellulaire, se propagent à travers le microenvironnement cellulaire et accélèrent le dysfonctionnement des organes dans tous les tissus, aboutissant à la perte de toutes les fonctions vitales du corps. (défaillance d'organe).

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Fait intéressant, il existe un auto-équilibrage de la réparation après une blessure et du renouvellement après le vieillissement dans l'organisme lui-même.taille du pénis cistancheCes mécanismes d'équilibrage comprennent la conversion des cellules souches au repos en cellules progénitrices dans divers tissus au sein de l'homéostasie dynamique. Des mécanismes alternatifs ou anti-dysfonctionnels agissent au niveau des organites de dysfonctionnement (par exemple, voies métaboliques alternatives de la glycolyse mitochondriale et de la glutamine, activation de la réparation nucléaire par des dommages nucléaires) [3-5]. Au niveau tissulaire, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) a un certain potentiel anti-âge en plus d'être un facteur favorisant la sénescence (par exemple, l'interleukine-6(IL-6) peut améliorer la réparation tissulaire en favorisant la reprogrammation[6,7] ; l'interleukine-1 (IL-1) peut favoriser la clairance des cellules sénescentes par les cellules NK immunopurifiées [8-10]). Il est important de noter qu'il n'y a aucune preuve que l'anti-vieillissement peut être atteint en exploitant les aspects bénéfiques du vieillissement lui-même. Cette revue vise à montrer que les interventions de reprogrammation sur les cellules sénescentes ont le potentiel de conserver ces composants précieux par rapport à l'élimination des cellules sénescentes. Il est également possible que la reprogrammation puisse être auto-modifiée par le résultat ci-dessus, dans lequel la sénescence favorise la reprogrammation : le même niveau d'expression des facteurs de reprogrammation peut être plus efficace dans l'environnement sénescent. En revanche, l'efficacité de la reprogrammation est réduite lorsque l'environnement sénescent est atténué ou inversé, évitant ainsi les dommages causés par la surinduction.

Pour explorer le potentiel anti-âge de cet équilibre, cette revue discutera de la possibilité et de la faisabilité d'atténuer la sénescence par des interactions intercellulaires comme suit :

Proposer des anti-âge synergiques afin de clarifier la notion d'anti-a combiné.]

vieillir avec de multiples facteurs de rajeunissement et servir les prochaines recherches sur de nouvelles voies clés pouvant être appliquées en combinaison avec des voies anti-âge connues. b.

L'hypothèse d'un phénotype de sécrétion juvénile est proposée pour généraliser les facteurs anti-âge (en particulier, NAD plus, en amp, GSTM2, etc. sont impliqués dans l'anti-âge global en régulant l'équilibre circulant NAD plus/NADH) trouvés dans le sécrétome du sang jeune et des cellules jeunes et pour servir à une traduction clinique future et à une co-application.

Proposer l'hypothèse que la reprogrammation contrôlée (définie comme l'induction C.

de l'expression des facteurs Yamanaka pour inverser le phénotype de vieillissement des cellules mais sans formation de cellules souches pluripotentes induite par les iPSC) peut anti-âge de manière synergique par un phénotype sécrétoire jeune.

2. Les caractéristiques du vieillissement et leur potentiel de traduction

2.1. "Effet asynchrone" dans le vieillissement

Au fur et à mesure que nous vieillissons, le vieillissement des différents organes et tissus n'est pas synchronisé et les cellules parenchymateuses qui remplissent les fonctions biologiques des organes/tissus sont à différents stades de sénescence [1].

Il a été démontré chez la souris que les plasmocytes et les anticorps qu'ils sécrètent infiltrent divers organes, apparaissant dans les reins, le cœur, le foie, les muscles, la graisse, les poumons et le thymus [2]. Cela implique que le vieillissement d'un organe peut déclencher ou accélérer une inflammation et un dysfonctionnement chroniques liés au vieillissement dans tout le corps via la circulation systémique. De plus, lorsque les souris atteignent l'âge mûr, les cellules immunitaires (cellules T et B [2], macrophages M1 [11,12) sont largement activées dans le tissu adipeux [2]. Ces études suggèrent que le vieillissement et l'immunité sont inextricablement liés et que le vieillissement est un processus "asynchrone". D'autre part, le tissu adipeux est l'une des premières zones du corps à présenter des phénotypes liés à la sénescence (infiltration de cellules inflammatoires et apparition de phénotypes sécrétoires liés à la sénescence) [1,2].

En fait, l'élimination des cellules sénescentes peut réduire les effets indésirables des fractions pré-sénescentes (par exemple, ablation des cellules sénescentes-sénolytiques) [13]. La sénescence cellulaire n'étant pas synchronisée, les microenvironnements de sénescence issus des cellules pré-sénescentes peuvent provoquer un cercle vicieux (la sénescence d'un organe favorisant le déclin dans tout le corps) au niveau tissulaire [1,2]. Les « anciens facteurs » qui favorisent le vieillissement peuvent être dilués ou supprimés par un autre « facteur de rajeunissement (existant dans le sang jeune et sécrété par un sous-groupe hétérogène de cellules vieillissantes) », agissant ainsi comme un agent de rajeunissement [14,15].poudre de cistancheGrâce à la transplantation d'adipocytes pré-sénescents, il a été constaté que la sénescence d'un petit nombre de cellules précurseurs adipeuses était suffisante pour induire la sénescence des organes chez les souris juvéniles. L'élimination des cellules sénescentes transplantées de jeunes souris et des cellules naturellement sénescentes de souris naturellement sénescentes par des analyses orales intermittentes a amélioré le vieillissement (fonction des organes améliorée, survie augmentée de 36 % et risque de décès réduit de 65 %) [13].

L'hétérogénéité du vieillissement se reflète d'une part dans le fait que l'inflammation chronique diffère selon les tissus, en particulier dans le fait que la SASP a des niveaux différents dans différents tissus [2]. En revanche, elle se traduit par les différentes séquences d'apparition des cellules sénescentes et les différents taux d'accumulation [1].

Cistanche peut anti-âge

Par exemple, dans le rein, où les cellules sénescentes augmentent de manière significative avec l'âge, les souris knock-out Cu/Zn-superoxyde dismutase (Sod1) entraînent des niveaux élevés de sénescence cellulaire oxydative [16]. les phénotypes sécrétoires liés à la sénescence (en particulier IL-6 et IL-1) sont également significativement augmentés [16]. Les niveaux plus élevés de cytokines circulantes suggèrent que le phénotype de sénescence accélérée peut être dû à une inflammation accrue causée par l'accumulation accélérée de cellules sénescentes [17]. L'accumulation de cellules sénescentes, à son tour, a provoqué une augmentation de l'inflammation chronique [16].

Remarquablement, l'asynchronie de la sénescence persiste même dans les mêmes cellules vieillissantes (fibroblastes chez les souris âgées) [14]. Différentes sous-populations avec différents phénotypes de sécrétion influencent le taux de cicatrisation in vivo en affectant l'efficacité de la reprogrammation [14].

Dans l'ensemble, il est possible d'intervenir dans les tissus pré-sénescents pour un bénéfice global en tirant parti de l'asynchronie du vieillissement [18]. On sait également que le microenvironnement a une influence déterminante sur l'état du vieillissement cellulaire (les cellules exposées au sécrétome des cellules sénescentes vieilliront plus rapidement)|13]. Au contraire, l'amélioration du micro-environnement cellulaire (augmentation du phénotype sécrétoire des jeunes cellules) pour lutter contre le vieillissement est une voie prometteuse [19]. En particulier, le tissu adipeux est l'un des premiers à être affecté par le vieillissement (ayant également une influence clé sur l'état inflammatoire associé au vieillissement) [1,2].

2.2 "Effet synergique" dans l'anti-âge

Il est montré que la thérapie sanguine fait intervenir plusieurs facteurs anti-âge différents (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterine [22], Klotho [23], etc.). D'une part, elle prête à controverse [19, mais d'autre part, cela suggère également que de plus grands avantages peuvent être obtenus en synchronisant plusieurs facteurs pour lutter contre le vieillissement. L'anti-âge synergique est un phénomène dans lequel la modulation combinée de plusieurs facteurs anti-âge produit un effet supérieur à la somme des effets de la modulation de l'un d'eux individuellement. Par conséquent, les études des schémas de vieillissement sont instructives lors de la découverte des voies critiques de l'anti-vieillissement avec un potentiel synergique (par exemple, chez les eucaryotes simples).

Certaines cellules de levure présentent des changements significatifs de stabilité nucléaire au cours du vieillissement cellulaire et présentent une sénescence ribosomique, tandis que d'autres développent un dysfonctionnement mitochondrial. Chez la levure présentant un schéma de sénescence ribosomique, la surexpression de Sir2 (une lysine désacétylase qui contribue au silençage de l'ADN ribosomique) prolongerait la durée de vie moyenne de la levure [24,25].extrait de salsa cistancheLa surexpression de Sir2 et Hap4 prolonge la durée de vie en produisant des effets synergiques plutôt qu'additifs [26]. Un effet synergique similaire est observé lorsque le mutant de longévité fob1A améliore la stabilité de l'ADNr combiné à la surexpression de Hap4 [25]. Ce modèle explique également la synergie anti-âge entre la restriction calorique, la promotion de la protéine activatrice de l'hème (HAP) et Sir2 [26]. Ces deux facteurs de durée de vie apparemment indépendants peuvent être compris comme deux nœuds et cibles anti-âge clés avec des effets anti-âge synergiques. Les deux pourraient être considérés comme des nœuds anti-âge critiques qui doivent être régulés simultanément.

Dans une autre étude utilisant Caenorhabditis elegans (C.elegans) comme modèle, un gène régulateur essentiel appelé CYC-2.1 (un orthologue du cytochrome C du nématode), un cytochrome fortement associé au vieillissement mitochondrial a été identifié. La réduction de l'expression de CYC-2.1 a activé la "réponse protéique dépliée" dans les mitochondries, favorisant leur division et prolongeant ainsi considérablement la durée de vie des nématodes [27]. La mutation risk-1(the C.elegans ribosomal S6Kortholog) a augmenté la durée de vie moyenne de 20 % , la mutation daf-2(a nematode insulin growth factor 1 receptor ortholog) a augmenté la durée de vie moyenne de 169 % , et la double mutation daf-2 et risques-1 a augmenté la durée de vie moyenne de 454 % par rapport au type sauvage ; ainsi, la longévité accrue des doubles mutants daf-2 et risk-1 n'est pas simplement additive mais a un effet synergique sur la longévité [28]. D'autre part, TOR (cible de la rapamycine) régule les niveaux de traduction de l'ARNm via la kinase ribosomale S6 (S6K) [29] ; par conséquent, il démontre un effet synergique anti-vieillissement mitochondrial significatif de l'IIS (signalisation de type insuline/insuline) et TOR [27]. Cette étude suggère également que la régulation synergique des gènes des protéines ribosomales et de la fonction mitochondriale pourrait augmenter davantage les effets synergiques des principaux facteurs anti-âge. Cela implique également que la régulation de la fonction mitochondriale pourrait être obtenue par une reprogrammation métabolique induite par une régulation intercellulaire à distance et pourrait susciter une réponse plus large de diverses cellules et organes immunométaboliques via un phénotype sécrétoire anti-âge.

La réponse aux dommages à l'ADN (DDR) induite par les espèces réactives de l'oxygène (ROS) active mTORC1 par phosphorylation directe de la protéine kinase B (PKB / Akt) par ATM et Akt activé phosphoryle directement le complexe TSC1 / TSC2, activant ainsi mTORC1.

L'activation de mTORCl favorise la DDR dépendante des ROS et, par le biais du co-activateur transcriptionnel de la biogenèse mitochondriale, le coactivateur gamma-récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-1bêta (PGC-1), favorise les phénotypes de vieillissement (par exemple, dès que possible) , entraînant finalement l'activation de la DDR médiée par les ROS (régulation à la hausse de la protéine DR yH2A.X) et l'arrêt du cycle cellulaire (avec une expression réduite de p21Maf1/Cipl et p16INK4a) [4]. Ce cercle vicieux apparent, s'il n'est pas rompu, entraîne une sénescence croissante. Ainsi, l'amélioration de la fonction mitochondriale et l'altération de l'état redox sont des facteurs clés pour sortir de cette impasse.

La sénescence associée au dysfonctionnement mitochondrial (MiDAS) entraîne une réduction du rapport NAD * / NADH, ce qui conduit à l'activation de l'AMPK et de p53, ce qui conduit à la fois à l'arrêt de la croissance des cellules sénescentes (causé par l'activation de p53, le pyruvate empêchant l'arrêt de la croissance MiDAS mais restaurant l'activité NF-kB) et l'activation de p53 médiée par l'AMPK réduisant la sécrétion d'IL-1 [3]. Cela implique qu'il existe des modèles multiples et complexes d'ASAP tels que les stratégies de reprogrammation dépendantes de l'efficacité de l'amplification de l'IL -6 peuvent briser le cercle vicieux de la dysfonction mitochondriale (MiD) - DR dépendant de la ROS en modulant le rapport NAD plus / NADH (éventuellement parallèlement à la réponse du pyruvate) tout en répondant à la promotion du microenvironnement de sénescence. Cela implique que l'émergence et la persistance de microenvironnements de rajeunissement dans le sang [30] (p. (participant à presque toutes les voies liées au rajeunissement).

Une exposition à court terme à Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc (OSKM) (également appelés "facteurs Yamanaka") inverse le phénotype de vieillissement des cellules [31], démontrant que la sénescence est réversible [32]. Cela signifie que le rajeunissement des cellules sénescentes est une nouvelle stratégie pour perturber le cercle vicieux du vieillissement en créant une homéostasie de rajeunissement dynamique dans de multiples voies ensemble. Cependant, il est important de noter que l'arrêt prématuré de la reprogrammation peut entraîner un échec du rajeunissement des MSC [3]. Ainsi, la reprogrammation partielle (définie comme induisant l'expression des facteurs Yamanaka pour inverser le phénotype de vieillissement des cellules mais sans formation de cellules souches pluripotentes induites par les CSPi) est une intervention anti-âge potentielle [31] (Figure 1).

3. Stratégies pour inverser la sénescence et les mécanismes sous-jacents potentiels

3.1. Thérapies basées sur la reprogrammation pour inverser la sénescence

La reprogrammation partielle allonge simultanément les télomères, inhibe p53 et restaure la fonction mitochondriale [31]. Fait intéressant, la surexpression de la transcriptase inverse de la télomérase chez les souris transgéniques (souris Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) a montré une résistance tumorale améliorée et s'est avérée efficace pour prévenir la dégénérescence liée au vieillissement (principalement l'atrophie) et les processus inflammatoires, des taux sanguins plus élevés d'IGF1 et une réduction des foyers y-H2AX. Une tolérance accrue au glucose et une coordination neuromusculaire entraînent une durée de vie moyenne plus longue [40].tige de cistancheLa voie des télomères-p53-PGC et son réseau de gènes en aval régulant l'état fonctionnel de plusieurs organes et le vieillissement : des niveaux accrus de p53(Trp53) conduisent à l'inhibition du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-gamma coactivateur-l alpha (PGC -1o) La suppression de la lignée germinale de p53 restaure entièrement l'expression du réseau PGC ; L'expression PGC-1a restaure la respiration mitochondriale, la fonction cardiaque et le glucose allostérique [41]. De plus, la réduction du coactivateur gamma-récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-1bêta (PGC-1b) atténue les phénotypes liés à la sénescence cellulaire [4]. Cela implique que l'expression cyclique à court terme d'OSKM peut rajeunir l'épigénome des cellules sénescentes in vivo, réduire p16lnk4a et SASP et affecter diverses voies de régulation liées à la sénescence (telles que le dysfonctionnement des mitochondries, les dommages à l'ADN, le repliement altéré des protéines, le raccourcissement des télomères et l'inflammation). [31]), exerçant ainsi un effet anti-âge synergique.

Figure 1. Progrès importants dans le rajeunissement grâce à une reprogrammation partielle. Manukyan et al : Neuf jours d'expression d'OSKML ont restauré le niveau de la protéine d'hétérochromatine 1 (HP1) dans les fibroblastes humains sénescents [32]. Ocampo et al : L'expression à court terme d'OSKM a atténué les phénotypes de vieillissement et augmenté la durée de vie des souris progeria (souris LAKI4F)[31] 34]. Horvath et al : Steve Horvath a développé une "horloge épigénétique" basée sur la méthylation de l'ADN pour estimer l'étendue de l'âge (l'horloge de Horvath)[35]. Sarkar et al. : L'expression à court terme d'OSKMNL a restauré l'âge épigénétique (horloge de Horvath) des fibroblastes humains âgés et des cellules endothéliales par transfection d'ARNm [36]. Lu Y et al. : Le traitement OSK a réinitialisé l'âge épigénétique (horloge de Horvath) et restauré la vision des souris grâce au vecteur du virus adéno-associé (AAV) [37]. Gill et al : la reprogrammation transitoire (OSKM) a rajeuni les cellules humaines matures [38]. Alle et al : le traitement OSKM a augmenté la durée de vie et amélioré les phénotypes prématurés chez les souris progeria [39].

En raison du caractère « asynchrone » du vieillissement, la reprogrammation des cellules sénescentes affecte préférentiellement les tissus qui sont les premiers influencés par le vieillissement (par exemple, le tissu adipeux, le système immunitaire et les fibroblastes [1,2]). Nous commençons donc notre discussion avec le tissu adipeux (Figure 2). Le vieillissement s'accompagne souvent d'un déclin des adipocytes sous-cutanés marqué par l'épuisement des cellules précurseurs adipeuses [42], ce qui entraîne à son tour une modification de la répartition des tissus adipeux, c'est-à-dire plus de graisse blanche viscérale et moins de graisse brune [43,44] également. sous forme de dépôts graisseux ectopiques [45].avantages et effets secondaires de la cistanche tubulosaCette transformation conduit à un cercle vicieux de production d'un microenvironnement vieillissant par un déséquilibre de l'état inflammatoire et de l'état métabolique cellulaire associé au vieillissement et, par conséquent, une perturbation de l'homéostasie cellulaire (protéostase) [46].

La sénescence des cellules précurseurs adipeuses (causée par la réduction de la sirtuine 1) entraîne l'accumulation d'adipocytes sénescents [43], qui sécrètent des facteurs pro-inflammatoires qui constituent la première partie du microenvironnement sénescent et provoquent une infiltration inflammatoire chronique du tissu adipeux [47]. Au fur et à mesure que le vieillissement redistribue la graisse (la graisse viscérale augmente), le tissu adipeux sénescent porte l'état inflammatoire chronique associé à la sénescence (Mcp-1 et l-6) dans tout le corps et s'accumule progressivement.

L'augmentation du tissu adipeux blanc entraîne une diminution des niveaux de glutamine dans le tissu adipeux, entraînant une augmentation de la glycolyse des macrophages dans le tissu adipeux, une augmentation de la transcription pro-inflammatoire et la sécrétion de grandes quantités de SASP dans la microcirculation périphérique, générant une deuxième partie du microenvironnement sénescent. 48].

Les macrophages M1 dans le tissu adipeux blanc sénescent consomment de grandes quantités de NAD plus [11, 12], et les adipocytes sécrètent moins en amp en raison de la sénescence [49, 50], entraînant un déséquilibre systémique du rapport NAD plus / NADH (inférieur), qui accélère sénescence liée au dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules de tout le corps [3], entraînant un déséquilibre du statut métabolique énergétique (augmentation de la glycolyse) et créant la troisième partie du microenvironnement sénescent.

Les troubles métaboliques mitochondriaux provoquent des voies glycolytiques améliorées et des troubles redox cellulaires, entraînant des troubles redox systémiques [3,4]. Les fibroblastes systémiques sous l'influence des trois premières parties de la sénescence et de leur propre sénescence, diminuent la sécrétion de GST, exacerbant la peroxydation systémique et créant la quatrième partie du microenvironnement de la sénescence [51].

Le trouble redox affecte fortement la stabilité génomique [5], générant de nombreuses protéines mal configurées, qui forment des agrégats qui sont expulsés des cellules et des adipocytes, qui déchargent également des mitochondries âgées, formant la cinquième partie du microenvironnement sénescent [52-54].

voies par surexpression de Sirt1 [43,55]) par surexpression d'OSKM induite par la doxycycline. L'inversion de la sénescence par reprogrammation peut améliorer de manière globale les indicateurs de sénescence (diminution de p16, p21, -galactosidase associée à la sénescence, etc.) et peut, en même temps, améliorer les phénotypes sécrétoires associés à la sénescence (diminution de Mcp-1 et Il-6, MMP13) et même améliorer le statut de méthylation des histones (diminution de H3K9me3, H4K20me3)[31]. Avec le rajeunissement du tissu adipeux (allongement des télomères, remodelage du rajeunissement phénotypique et promotion de la réparation des dommages géniques), la régulation positive de la glutaminase adipocytaire 1 [56] est inversée et le tissu est donc sauvé de l'état appauvri en glutamine causé par le vieillissement. Des niveaux accrus de glutamine amélioreront l'état inflammatoire chronique associé au vieillissement à l'échelle systémique en réduisant la transcription des gènes pro-inflammatoires dans les macrophages du tissu adipeux [48]. Cela signifie que la production de phénotypes sécrétoires associés à la sénescence est réduite, favorisant ainsi le maintien d'un état de jeunesse dans les fibroblastes environnants, les adipocytes et eux-mêmes. La reprogrammation favorise également la production d'ampères sécrétoires dans les vésicules extracellulaires. En modifiant le contenu NAD plus des cellules pour réguler leur état métabolique mitochondrial et leur homéostasie redox, en amp favorise le rajeunissement de diverses cellules dans tout le corps (améliore les phénotypes de sécrétion pancréatique et hypothalamique, amplifiant ainsi les effets anti-âge via les hormones) [49,57 ]. Le rajeunissement des macrophages améliore non seulement le rajeunissement du phénotype sécrétoire systémique, mais atténue également la dégradation du NADf par une expression réduite de CD38 [11]. Cela peut avoir un effet anti-sénescence synergique avec en amp. Le NAD plus et un phénotype sécrétoire rajeuni (éventuellement par reprogrammation métabolique ou rajeunissement cellulaire via la régulation ERK-AMPK de P16 et P53) améliorent la capacité de sécrétion GST des fibroblastes. L'administration de GSTI aux organes de tout le corps via des vésicules extracellulaires a amélioré l'homéostasie redox cellulaire, entraînant un effet anti-âge prometteur (améliore le statut redox du foie et le vieillissement des reins) [51]. Ensemble, la reprogrammation locale par communication cellulaire systémique (en amp, YSAP, GST, etc.) produit des effets anti-âge synergiques (amélioration des déséquilibres redox et métaboliques causés par la sénescence mitochondriale et instabilité protéique causée par la sénescence ribosomique). Cependant, il convient de noter que d'autres études sont nécessaires pour déterminer si la reprogrammation peut produire des modifications suffisantes du phénotype sécrétoire et si la communication intercellulaire peut modifier le phénotype sécrétoire des cellules adjacentes. (flèche noire : stimulation directe, flèche ronde : cycle, flèche pointillée : stimulation provisoire, flèche décolorée vers le bas : diminution, flèche décolorée vers le haut : augmentation ; les lignes pointillées grises représentent les améliorations au niveau macro à gauche et les améliorations au niveau micro à droite , tous deux séparés par des lignes pointillées vertes).

Les mésappariements de protéines atteignent la limite supérieure de la décharge cellulaire et continuent de s'accumuler, endommageant le mécanisme de réparation génétique de la cellule, qui à son tour perturbe toutes les fonctions cellulaires dans un état de mort irréversible, libérant des déchets après sa mort et créant ainsi la sixième partie du microenvironnement sénescent. . (Par conséquent, la simple élimination des cellules sénescentes pourrait ne pas éviter le processus de libération du signal de sénescence lors de la mort des cellules sénescentes).

3.2.Mécanismes clés potentiels liés aux thérapies basées sur la reprogrammation

3.2.1. Inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline (p16INK4A)

Plusieurs sources de données suggèrent une implication importante de p16INK4A dans le processus de vieillissement, qui pourrait servir de centre de régulation alternatif dans les stratégies anti-âge. Les souris avec de faibles niveaux d'expression de la kinase du point de contrôle du cycle cellulaire BubR1 souffrent d'une accélération du vieillissement ainsi que de niveaux élevés de p16NK4A dans les tissus présentant une histopathologie liée à l'âge [58]. La mutation ciblée de p16INK4A a provoqué un retard de vieillissement chez les souris BubR1. Ce retard s'est poursuivi avec des niveaux réduits de cellules sénescentes. Ceci révèle un lien entre le vieillissement biologique et la sénescence cellulaire [59]. Chez les souris INK-ATTAC, où les cellules sénescentes exprimant p16NKA sont spécifiquement tuées, la perte de cellules sénescentes augmente la durée de vie et la durée de vie [60]. Il a été observé que p16NK4Abloque la fonction E2F et inhibe ainsi l'activité du promoteur a-klotho pour accélérer la sénescence [61]. Le p16INK4l empêche l'inactivation de la phosphorylation du rétinoblastome (Rb) en inhibant les kinases dépendantes de la cycline D. Ensuite, Rb réprime l'expression des facteurs de transcription E2F en recrutant des histones désacétylases sur son promoteur. La voie activée du rétinoblastome (Rb) favorise simultanément la formation de foyers hétérochromatiques associés à la sénescence (SAHF), affinant de la même manière le mécanisme favorisant la sénescence de p16INK4a [62].

Il est controversé de savoir s'il existe des effets secondaires de l'ablation des cellules p16INK4a-positives. L'élimination des cellules positives p16NK4a peut entraîner l'effet secondaire de la fibrose dans le foie et les tissus périvasculaires, ce qui réduit à son tour l'espérance de vie [63]. La reprogrammation partielle des cellules sénescentes est donc une des solutions possibles à ce problème.

Cet article est extrait de Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells