Cibler les mitochondries par les métabolites secondaires des plantes : une stratégie prometteuse dans la lutte contre la maladie de Parkinson

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Résumé

Parkinsonmaladie(PD) est l'une des plus répandues et débilitantesneurodégénératifconditions et est actuellement en hausse. Plusieurs voies dérégulées sont à l'origine de la pathogenèse de la MP ; cependant, les cibles critiques restent floues. En conséquence, il est urgent de révéler les principales voies dérégulées de la MP. Les rapports en vigueur ont mis en évidence l'importance des médiateurs mitochondriaux et croisés dans les troubles neurologiques, les changements génétiques et les complications associées de la MP. Les multiples mécanismes physiopathologiques de la MP, ainsi que la faible efficacité et les effets secondaires des thérapies neuroprotectrices conventionnelles, conduisent à la nécessité de trouver de nouveaux agents alternatifs. Récemment, une grande attention a été accordée à l'utilisation des métabolites secondaires des plantes (par exemple, les flavonoïdes/composés phénoliques, les alcaloïdes et les terpénoïdes) dans la modulation des manifestations associées à la MP en ciblant les mitochondries. Dans cette lignée, les métabolites secondaires des plantes ont montré un potentiel prometteur pour la modulation simultanée de l'apoptose mitochondriale et des espèces réactives de l'oxygène. Cette revue visait à aborder les mitochondries et les multiples voies dérégulées dans la MP par les métabolites secondaires d'origine végétale.

Mots clés:neurodégénératifmaladie;Parkinsonmaladie; métabolites secondaires; phytochimiques; mitochondries; voie de signalisation

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1. Introduction

Les humains ont toujours été touchés par diverses complications neurologiques [1,2].Neurodégénératifles maladies influencent grandement le système nerveux central et périphérique et entraînent la perte des fonctions physiques et mentales [3,4]. Plusieurs mécanismes sont à l'origine de la neurodégénérescence, notamment l'inflammation neuronale, le stress oxydatif, l'apoptose, l'autophagie qui provoquent la mort cellulaire [1,3,5].

Compte tenu de l'implication de multiples voies dérégulées dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, révéler les voies de signalisation critiques dans ces troubles semble ouvrir la voie au développement de thérapies alternatives. En conséquence, les troubles associés aux mitochondries, ainsi que le stress oxydatif interconnecté et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) semblent être des médiateurs communs impliqués dans la neurodégénérescence [1,5]. Dans cette ligne, cibler les voies de signalisation associées aux mitochondries pourrait ouvrir de nouvelles voies dans la lutte contreParkinsonmaladie(PD), lésion cérébrale ischémique (ICI), lésion de la moelle épinière (SCI), maladie d'Alzheimer (MA), maladie de Huntington (MH), sclérose en plaques (SEP) et maladie latérale amyotrophique (SLA) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3,Mohammad Hosein Farzaei 1,* et Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Centre de recherche en sciences pharmaceutiques, Institut de la santé, Université des sciences médicales de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran ;

2 Comité de recherche des étudiants, Université des sciences médicales de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran ; abdian.ph@gmail.com (SA) ;

3 Département de Pharmacognosie, Faculté de Pharmacie, Université de Gazi, 06330 Ankara, Turquie ;

4 Département de Chimie Organique, Faculté de Pharmacie, Université de Saint Jacques de Compostelle, 15782 Saint Jacques de Compostelle, Espagne

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chili

Les mitochondries sont des composants vitaux des cellules eucaryotes et sont responsables de la production d'énergie cellulaire [7,8], en particulier pour les cellules plus actives du corps [9]. Les mitochondries fournissent cette énergie par les mécanismes de phosphorylation oxydative par des complexes associés [10]. En plus de la tâche de production d'énergie, les mitochondries sont également impliquées dans les procédures liées à la survie/mort cellulaire, ainsi qu'au maintien de l'équilibre des ions et des métaux cellulaires [5]. Ces différentes fonctions dans les mitochondries sont assurées par des éléments constitutifs dans des conditions normales d'équilibre cellulaire [8]. En cas de dysfonctionnements neuronaux, l'équilibre cellulaire susmentionné est perdu et la fonction mitochondriale dans les cellules neuronales est altérée [8,11]. Dans une telle situation de dommages neuronaux, les mitochondries rencontrent un dérèglement de la production de ROS et une sensibilité au stress oxydatif, conduisant à des dommages cellulaires [12,13]. Des modifications fonctionnelles et morphologiques des mitochondries et des anomalies de ses enzymes entraînent des lésions nerveuses et des maladies neurodégénératives ultérieures [8]. En conséquence, le dysfonctionnement mitochondrial est l'une des causes des maladies neurodégénératives [5,8,12].

Cistancheaneuroprotecteureffets

Dans les maladies neurodégénératives, les mitochondries jouent un rôle essentiel dans la fourniture d'énergie et la stabilité des cellules nerveuses pour empêcher la destruction des neurones dopaminergiques dans la MP. De plus, le rôle des toxines mitochondriales est également indéniable. Par exemple, la 1- méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) a bloqué l'activité du complexe I dans les mitochondries, augmenté la production de ROS et augmenté la libération de protéines apoptogéniques, qui provoque finalement la mort cellulaire [14,15]. De plus, les mitochondries ont une interconnexion étroite avec plusieurs voies dérégulées dans la MP.

Ainsi, le ciblage simultané des mitochondries et des médiateurs croisés proches pourrait ouvrir la voie à la lutte contre la MP. Il n'y a pas de remède certain pour la MP et d'autres NDD, mais diverses stratégies ont été employées pour contrôler les symptômes associés en influençant les mécanismes dérégulés [16]. Compte tenu du niveau plus élevé d'effets secondaires et de la moindre efficacité des thérapies synthétiques dans la lutte contre les complications neuronales, les produits naturels ont attiré l'attention vers de nouvelles thérapies alternatives [17-19]. Par conséquent, les métabolites secondaires d'origine végétale sont d'une grande importance dans la modulation des troubles mitochondriaux et des voies inflammatoires/oxydatives interconnectées dans les troubles neuronaux [8,19]. Ces métabolites secondaires atténuent simultanément la fonction mitochondriale via plusieurs mécanismes, notamment l'inhibition des complexes mitochondriaux et des voies liées aux ROS, la suppression des voies apoptotiques et la prévention de la production d'agrégats mal repliés de -synucléine [20,21].

Une étude précédente a examiné le rôle des flavonoïdes dans le ciblage des mitochondries vers la cytoprotection [22]. L'implication des phosphoinositides 3-kinases (PI3K)/protéine kinase B (Akt) et du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde-2- (Nrf2) est également mise en évidence dans la modulation de l'activité mitochondriale au cours de la MP [23,24]. Cependant, peu de thérapies alternatives potentielles ont été introduites dans la modulation des activités mitochondriales. Il s'agit de la première revue sur le ciblage des voies mitochondriales par les métabolites secondaires des plantes et la modulation des conditions pathologiques dans la MP.

2. Mitochondries dans la MP

La MP est l'une des maladies neurologiques les plus courantes avec des symptômes spécifiques, notamment le tremblement de repos, la rigidité et la bradykinésie [8,25]. En augmentant l'âge moyen des personnes, le nombre de patients touchés devrait augmenter [11,26]. L'âge moyen des patients développant la MP est supérieur à 50 ans, mais compte tenu de l'effet de divers facteurs environnementaux et génétiques, la MP peut survenir à un âge plus jeune avec des symptômes différents [26]. Les symptômes comprennent une bradykinésie altérée, des mouvements involontaires, une raideur et des problèmes liés aux troubles mentaux [3,26]. Bien que de nombreux mécanismes moléculaires soient engagés dans la pathogenèse de la neurodégénérescence, la destruction synaptique de la dopamine et le dysfonctionnement mitochondrial sont des acteurs majeurs [8]. La neuropathologie fondamentale de la MP est caractérisée par la déplétion progressive des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta (SNc), ainsi que par l'existence de corps de Lewy (LB) et de neurites de Lewy (LN) [26]. Ces protéines proviennent de la -synucléine, une protéine présynaptique des cellules neuronales, et de la destruction des neurones dopaminergiques [25], impliquée dans la MP familiale et intermittente. Pour remplir leur fonction, les neurones ont besoin de fournir de l'énergie fournie par les mitochondries [8,27]. De plus, les mitochondries jouent également un rôle vital dans le maintien de la stabilité des cellules nerveuses. Ainsi, en perturbant les mécanismes associés aux mitochondries, les cellules nerveuses subissent des dommages, suivis de l'apparition de maladies neurodégénératives, en particulier la MP [8,12].

En détail, au cours de la MP, la dérégulation de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale (ETC) et des complexes I, II, III, IV, V entraîne des changements dans l'énergie cellulaire, augmente le stress oxydatif, provoque des mutations dans le génome mitochondrial, provoque des déformations de l'ADN et modifie les gènes impliqués dans la MP [28]. En ce qui concerne le rôle des complexes mitochondriaux, cinq sous-ensembles enzymatiques sont impliqués dans la production d'énergie du système de phosphorylation oxydative dans les mitochondries via la migration des électrons. Les complexes sont nommés complexe I (ubiquinone oxydoréductase ou NADH déshydrogénase), complexe II (succinate déshydrogénase), complexe III (cytochrome c-oxydoréductase ou cytochrome bc1), complexe IV (cytochrome c oxydase) et complexe V (ATP synthase) [25 ]. Les mitochondries ont trois complexes enzymatiques qui produisent différentes quantités de ROS [12]. Le complexe I, ou NADH CoQ réductase, est l'un des plus importants producteurs primaires de ROS dans les mitochondries. Des changements dans la structure de ce complexe et des médiateurs oxydatifs sont impliqués dans le développement de la MP [29]. Les bloqueurs du complexe I ETC mitochondrial provoquent la MP chez les humains et les animaux, et les KO de parkin ou DJ-1, qui sont liés à la MP héréditaire, démontrent une activité mitochondriale altérée [30]. Les inhibiteurs qui interfèrent avec la fonction du complexe I, tels que la roténone et le MPTP, conduisent à la MP. Le MPTP a considérablement réduit la dopamine et ses métabolites, qui comprennent l'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et l'acide homovanillique (HVA) dans le striatum [15]. La création de MPTP dans la MP est causée par des anomalies mitochondriales. Cela implique une séquence d'incidents tels que la dépolarisation de la membrane mitochondriale interne (IMM), la phosphorylation oxydative endommagée, la production élevée de ROS, le gonflement de la matrice mitochondriale, le déploiement des crêtes IMM, la perte de Ca2 plus l'homéostasie et la libération de protéines apoptogéniques via la membrane mitochondriale externe ( OMM), qui aboutit finalement à la mort cellulaire [14]. Le complexe III, comme le complexe I, est la source de ROS dans les mitochondries [12,13]. Dans cette lignée, les toxines MPTP, roténone, pyridabène, trichloroéthylène et fenpyroximate associées à la MP interfèrent avec le fonctionnement normal des enzymes/complexes mitochondriaux pour endommager les cellules neuronales [25]. Au cours de la procédure de production d'énergie mitochondriale, des ERO sont également produites, ce qui affecte le fonctionnement normal des cellules neuronales [25].

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De plus, la mutation des génomes des mitochondries et des cellules nerveuses est un autre mécanisme de perturbation associé. En conséquence, des mutations de l'ARNr 12Sr et du G11778A dans l'ADN mitochondrial suivies de modifications des gènes impliqués dans la MP dans les cellules neuronales telles que PINK1 (kinase induite par PTEN 1), PARK2 (parkine), DJ-1 et LRRKS (riche en leucine kinase répétée) conduisent à la production de ROS. Ce processus est dû au déséquilibre entre les mitochondries et les ROS, ainsi qu'à la perte de protection cellulaire contre le stress oxydatif, l'autophagie des mitochondries et l'augmentation du taux de -synucléine [8,25].

Parmi les autres mécanismes, les anomalies de la fission et de la fusion mitochondriales jouent un rôle important dans la MP. Alors que le dysfonctionnement mitochondrial est bien connu dans la MP, les rôles de la fission mitochondriale, de Drp1 et du déséquilibre de fusion restent inconnus. Des interactions mitochondriales irrégulières avec une protéine Drp1 (une protéine de fission impliquée dans la fragmentation mitochondriale) sont responsables de la fission mitochondriale et des protéines dérégulées associées engagées dans la MP [8].

La production accrue de Drp1, d'autre part, prévient le dysfonctionnement musculaire. De plus, les mutations PINK1 ont été liées à la MP héréditaire. La fission mitochondriale a été stimulée par la voie PINK1/parkine, et les mutants associés dérèglent la stabilité mitochondriale et tissulaire en diminuant la fission mitochondriale. Des mutations dans les protéines - synucléine, Parkine, PINK1 et DJ1 sont corrélées à un dysfonctionnement mitochondrial neuronal dans la MP [8]. Dans les cellules SH-SY5Y, l'inactivation de l'équilibre PINK1 a provoqué des perturbations de l'activité mitochondriale et de l'autophagie, qui ont toutes été annulées lorsqu'un plasmide résistant à l'interférence ARN (ARNi) pour PINK1 a été réintroduit. De plus, les changements morphologiques mitochondriaux sont causés par les mutations PINK1 et les promoteurs de fusion mitochondriale, la mitofusine 2 (Opa1) et la fusion 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 et PARK7 sont d'autres facteurs liés à la génétique jouant un rôle essentiel dans la MP. Les mutations faux-sens A30P, E46K et A53T dans la -synucléine améliorent la propension de la protéine -synucléine à construire des feuilles -, qui se combinent et forment des LB. Plusieurs instances de ce gène mutant ont été trouvées dans divers cas héréditaires de MP [26]. De plus, d'autres facteurs prédisposant une personne à la maladie de Parkinson comprennent les toxines et la carence en fer dans les repas [26].

Nrf2 est un modulateur crucial des gènes détoxifiants qui aident l'organisme à résister au stress oxydatif [15]. Étonnamment, de nouvelles recherches suggèrent que la production de polo-like kinase 2 (PLK2) favorise la signalisation antioxydante en phosphorylant la glycogène synthase kinase 3 (GSK-3), stimulant le transfert nucléaire de Nrf2, activant ainsi les éléments de réponse antioxydante (ARE) . Cette PLK2 pourrait jouer un rôle essentiel dans la modulation de la fonction mitochondriale [15].

La lévodopa est l'un des principaux médicaments utilisés dans la MP, qui fournit de la dopamine en tant que précurseur métabolique [31]. En plus de la lévodopa et d'autres thérapies conventionnelles, l'accent mis sur les produits naturels et les métabolites secondaires a également augmenté [19,25,31]. Les traitements conventionnels de la MP sont basés sur le mécanisme de perturbation, d'approvisionnement et de stockage de la dopamine dans les neurones [31]. Ces dernières années, les métabolites secondaires des plantes sont devenus des thérapies alternatives essentielles dans la lutte contre les maladies neurodégénératives, en se concentrant sur la MP.

3. Métabolites secondaires des plantes et mitochondries

Comme mentionné précédemment, les métabolites secondaires des plantes ont des propriétés différentes concernant le contrôle et le traitement de diverses maladies neurologiques [19]. L'utilisation de métabolites secondaires pourrait interférer avec les mécanismes modulant les dysfonctionnements des cellules nerveuses [13]. Du point de vue mécaniste, ces métabolites ont montré divers effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-apoptotique interconnectés aux événements mitochondriaux dans le contrôle et la prévention des maladies neurodégénératives [26]. Il existe également une relation significative entre la consommation de ces métabolites et l'amélioration des maladies neurodégénératives en ciblant les mitochondries [21].

Les efforts pour protéger les mitochondries et prévenir le risque d'apoptose et de stress oxydatif sont affectés par les voies des composés phytochimiques liées aux ERO [18,32] (Figure 1). Les métabolites secondaires des plantes ont également des effets antioxydants et modulateurs sur le complexe mitochondrial/enzymes des cellules nerveuses en stimulant la biosynthèse mitochondriale via la sirtuine1 (SIRT1), coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes 1-alpha (PGC-1) , le facteur de transcription A, les voies mitochondriales (TFAM) et Nrf1 bloquant la fission mitochondriale [33] et maintenant sa stabilité membranaire [32].

4. Modulation de PD par des substances phytochimiques en ciblant les mitochondries

Les métabolites secondaires ont montré des effets prometteurs sur les maladies neurodégénératives, en particulier sur la MP, en ciblant les mitochondries [19,25,34]. La MP est une maladie neurodégénérative complexe caractérisée par un dysfonctionnement mitochondrial, un stress oxydatif et une neuro-inflammation. Dans cette ligne, les effets des polyphénols, des terpènes/terpénoïdes et des alcaloïdes sont mis en évidence sur les mitochondries dans la MP à travers divers mécanismes.

4.1. Effets des polyphénols sur les mitochondries dans la MP

Les polyphénols sont des métabolites secondaires clés dans la modulation des mitochondries au cours de la MP. Ces métabolites secondaires ont une structure à base de cycles phényle, comprenant quatre grandes catégories de flavonoïdes, les lignanes, les stilbènes et les acides phénoliques [6,13,25]. Les flavonoïdes, à leur tour, ont sept sous-unités qui comprennent le flavonol, la flavone, la flavanone, le flavanonol, le flavanol, l'anthocyanine et l'isoflavone [13,35]. Les polyphénols empêchent la production d'agrégation mal repliée de la -synucléine, et atténuent le stress oxydatif, les processus apoptotiques et inflammatoires causés par un dysfonctionnement mitochondrial [21].

La baïcaleine est un élément flavonique actif de premier plan de la racine de Scutellaria baicalensis et diminue le dysfonctionnement mitochondrial dans une expérience in vivo et in vitro induite par l'6-hydroxydopamine (6-OHDA) [36,37]. Dans une mitochondrie cérébrale isolée, le traitement à la baicaléine a réduit la génération de ROS induite par la roténone, la pénurie d'ATP et le gonflement mitochondrial. Remarquablement, la baicaléine a augmenté l'action respiratoire mitochondriale dans des mitochondries isolées. Ces résultats impliquent que la baicaléine est un antioxydant approprié avec un ciblage mitochondrial avec des propriétés préventives contre la neurotoxicité induite par la roténone [38].

La puerarine, une isoflavone obtenue à partir de Pueraria thomsonii, a montré des effets thérapeutiques sur les mitochondries en réduisant la toxicité du modèle in vitro de MP induit par le 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP plus) [36]. Dans les cellules PC12 et les neurones primaires du cerveau moyen de rat, la puerarine a réduit la neurotoxicité médiée par l'oxyde nitrique (NO) dans la MP via une régulation positive de l'enzyme mitochondriale arginase -2 pour la régulation sélective du dysfonctionnement mitochondrial [39]. De plus, le dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome dans le neurone a été largement établi comme exacerbant la MP. La puerarine a également empêché l'apoptose dans les cellules SH-SY5Y induites par MPP plus en augmentant la survie cellulaire, en améliorant les altérations morphologiques et en diminuant le taux d'apoptose en modulant le système ubiquitine-protéasome [40]. Dans une autre étude, les flavonoïdes ont indiqué des potentiels thérapeutiques sur le complexe enzymatique des mitochondries I (par exemple, lutéoline, fisétine, robinet, myricétine, rhamnétine et baicaléine) et III (par exemple, hispiduline et eupafoline) [13]. De plus, les flavonoïdes ont défendu contre la déplétion en dopamine et l'initiation des ROS dans la MP [25].

Des substances polyphénoliques telles que la quercétine et le resvératrol dans le vin rouge ont également montré un potentiel thérapeutique sur les mitochondries en inhibant l'apoptose [13,20]. Le traitement au resvératrol a également restauré le potentiel de membrane mitochondriale induit par la roténone, altéré la dynamique mitochondriale et allongé les mitochondries fragmentées dans les cellules SH-SY5Y [41]. La quercétine a également joué un rôle essentiel dans la promotion de la biogenèse mitochondriale [42]. Dans les cellules SH-SY5Y exposées au MPP plus ou aux lipopolysaccharides (LPS), un prétraitement à la quercétine a considérablement réduit les dommages mitochondriaux. La tyrosine hydroxylase et les protéines de contrôle mitochondriales étaient toutes deux régulées positivement par la quercétine [43]. Comme décrit précédemment, la MP est causée par un dysfonctionnement mitochondrial et une mauvaise mitophagie. Dans les 6-cellules PC12 traitées à l'OHDA, l'administration de quercétine a amélioré le contrôle de la qualité des mitochondries, diminué le stress oxydatif et augmenté les niveaux de marqueurs de la mitophagie. De plus, chez les rats atteints de MP, la quercétine a atténué la progression induite par l'6-OHDA des anomalies motrices de type MP, diminué la mort neuronale et réduit le dysfonctionnement mitochondrial [44]. D'autres recherches ont suggéré que l'analyse de la quercétine était supposée réparer les anomalies ETC mitochondriales et régulée positivement. Cette activité est à la base de la neuroprotection mise en évidence dans le parkinsonisme causé par la neurotoxine mitochondriale [45]. L'hyperoside, un 3-o-galactoside de quercétine, est un glycoside de flavonol qui a réduit la signalisation apoptotique mitochondriale dans les cellules PC12 dans une expérience in vitro [46].

La silibinine, des flavonolignans extraits de Silybum marianum, a montré des rôles modulateurs sur les potentiels de membrane mitochondriale (MMP) dans une expérience in vivo sur un modèle de PD induite par MPTP chez la souris [47]. Le mécanisme neuroprotecteur de la silibinine comprend une diminution des dommages mitochondriaux et un renforcement du système de défense oxydative. La protection nerveuse dopaminergique est obtenue en stimulant la mitophagie, qui supprime les conséquences néfastes des mitochondries endommagées. Ces données impliquent que la silibinine a le potentiel d'être explorée plus avant en tant qu'option de traitement pour la MP [48]. Dans une autre étude, la silibinine a significativement réduit les troubles moteurs et la dégénérescence neuronale dopaminergique induite par le MPTP. Les résultats suggèrent que la silibinine présente de tels avantages dans les modèles de MP induits par le MPTP obtenus en augmentant la stabilité du potentiel de membrane mitochondriale [49]. Un autre membre de la famille des lignanes, la schisandrine, a diminué les niveaux de ROS, diminué l'impact de Ca2 plus et récupéré les capacités de perméabilité de la membrane mitochondriale [25].

La naringénine, une flavanone, a montré un effet régulateur dans les neurones et soulagé la fonction des mitochondries. Cet effet a été exercé en augmentant la MMP et en réduisant les ROS en affectant la voie Nrf2/ARE dans une expérience in vitro sur les neurones du cerveau de rats Sprague Dawley [50]. De plus, la naringénine a inhibé les dysfonctionnements bioénergétiques et redox liés aux mitochondries causés par le méthylglyoxal dans les cellules SH-SY5Y du neuroblastome humain via les voies Nrf2/GSH [51]. Il a été démontré que la naringine, une naringénine glycosylée, se défend contre la MP dans des modèles animaux. Dans le striatum et la substantia nigra pars compacta (SNpc) des rats, la naringine a diminué la toxicité dopaminergique induite par la roténone. Subcellulaire, la naringine a réduit la réduction induite par la roténone de la fonction mitochondriale, de la stabilité et de la bioénergétique dans le SNpc des animaux, via une voie médiée par Nrf 2- [52].

L'isoliquiritigénine est un flflavonoïde de chalcone obtenu à partir de Glycyrrhizae uralensis. Le prétraitement à l'isoliquiritigénine a totalement inhibé la production de ROS ainsi que la dissipation de MMP et la présence de cytochrome c dans le cytoplasme [53]. Les inducteurs de la voie Nrf2/ARE, tels que l'isoliquiritigénine de la réglisse, ont montré la préservation potentielle de la fonction mitochondriale dans les modèles de stress oxydatif et de maladies neurodégénératives, et ont également fourni une stratégie unique pour prévenir et traiter les troubles neurodégénératifs liés au vieillissement, en particulier la MP [23] .

Les acides phénoliques, un sous-ensemble de phénols, dont l'acide ellagique et l'acide férulique, affectaient les mitochondries et les protégeaient ainsi des voies liées aux ROS [32]. L'aldéhyde protocatéchuique est un autre acide phénolique obtenu à partir de la racine de Salvia miltiorrhiza, qui a un effet protecteur sur les mitochondries en bloquant la production de ROS et en maintenant l'activité du complexe I dans les cellules SH-SY5Y incubées MPP plus évaluées dans une expérience in vitro [15] . Dans cette lignée, un autre acide phénolique, l'acide caféique, obtenu à partir de thé, de vin, de café, etc., a bloqué la production de ROS et normalisé l'activité des mitochondries dans le modèle cellulaire SH-SY5Y induit par l'OHDA de la maladie de Parkinson. [54]. Dans le modèle animal MPTP de la MP, l'ester phénéthylique de l'acide caféique a réduit la neurodégénérescence dopaminergique et la perte de dopamine. En outre, il a réduit la neurotoxicité induite par le MPP plus in vitro et a efficacement empêché le cytochrome c mitochondrial induit par le MPP plus et l'apoptose. En conséquence, l'acide caféique pourrait être utile pour retarder ou arrêter la progression de la MP [55].

Les principaux antioxydants contenus dans l'huile d'olive vierge sont des produits phénoliques, et en termes de quantité, la classe des sécoiridoïdes est la plus abondante dans l'huile d'olive [6]. L'oleuropéine et le ligstroside sont deux principaux sécoiridoïdes présents dans l'huile d'olive et peuvent être produits contre l'hydroxytyrosol et le tyrosol. L'oleuropéine a diminué le taux d'anion superoxyde dans les mitochondries [56]. Dans les cellules dissoutes du cerveau de souris, l'hydroxytyrosol a empêché la dépolarisation du potentiel de la membrane mitochondriale et réduit les fonctions des complexes mitochondriaux I, II et IV. Le tyrosol a montré une fonction défensive contre le MPP plus dans les neurones dopaminergiques [6]. Conformément à cela, les polyphénols de thé vert et noir ont des effets de piégeage des radicaux antioxydants incroyablement puissants sur les fragments membranaires des mitochondries dans le cerveau [18]. Les polyphénols du thé pourraient préserver les neurones dopaminergiques en supprimant considérablement les dommages liés au DA, en inhibant l'oxydation du DA, en se conjuguant avec les quinones du DA, en piégeant les ROS et en modulant les voies de signalisation anti-oxydantes Nrf2-Keap1 et PGC-1 [57 ]. Conformément à la modulation de Nrf2, la pinocembrine, un flavonoïde de la propolis, a assuré la sécurité mitochondriale et cellulaire en supprimant ERK1/2 et en atténuant Nrf2 [58].

La curcumine, un polyphénol obtenu à partir de Curcuma longa, a protégé la fonction mitochondriale dans la MP en bloquant l'activité de MPP plus et la production de ROS dans une expérience in vivo et in vitro [36,42,59] et en prévenant les dommages à la membrane mitochondriale dans la MP [18,19 ,34]. Ciblant le mécanisme exact, la vanilline, un aldéhyde phénolique, a réduit la production de ROS induite par la roténone et le dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules SH-SY5Y [54]. Comme autre composé phénolique, la lutéoline, obtenue à partir de la graine mûre de Perilla frutescens, a également joué un rôle préventif dans la production de ROS et a maintenu l'activité des mitochondries à un niveau normal [46,60]. Un autre composé phénolique, l'épigallocatéchine gallate (EGCG), un type de catéchine obtenue à partir du thé vert, a inhibé le dysfonctionnement mitochondrial via la stimulation de la voie de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) [61].

L'hespéridine, un glycoside flavonoïde souvent observé dans les agrumes, a montré un effet protecteur sur les mitochondries en modulant les complexes mitochondriaux I, IV et V dans une expérience in vivo sur des souris [62]. Les structures chimiques des flavonoïdes/composés phénoliques sont fournies à la figure 2.

Par conséquent, plusieurs études ont affirmé que les flavonoïdes et les composés phénoliques pourraient être utiles dans la prévention/le traitement de la MP en ciblant les mitochondries et les médiateurs apoptotiques/oxydatifs associés, notamment MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax ratio, PI3K/Akt, facteur nucléaire Kappa-B (NF-κB), PGC-1 et l'activité des complexes I, II et IV.

4.2. Alcaloïdes et mitochondries dans la MP

Les alcaloïdes sont des composés phytochimiques primaires avec des atomes d'azote, généralement dans le cadre d'un système cyclique ou en combinaison. Cette classe de composés phytochimiques affecte la vie sociale, le statut économique et les aspects sanitaires de la vie humaine dans diverses maladies, en particulier la MP [63,64]. La nicotine est un alcaloïde naturel présent dans les racines et les feuilles de Nicotiana tabacum. Il est également principalement présent en petites quantités de divers types de la famille des solanacées, tels que les pommes de terre, les tomates, les aubergines et les piments. La nicotine inhibe l'ETC du NADH au complexe I, bloque l'action de la NADH-ubiquinone réductase, entraînant une réduction mesurable de l'apport d'oxygène par les mitochondries. En supprimant le complexe I, la nicotine a entraîné moins d'appauvrissement en électrons et, par conséquent, moins de génération de ROS [65]. Dans une autre étude, la nicotine interférait avec la voie apoptotique mitochondriale et protégeait les neurones contre l'apoptose causée par le stress oxydatif [32]. Comme l'ont fourni Xie et al., la nicotine a été associée à un risque moindre de contracter la MP. La nicotine a supprimé le MPP plus et le gonflement mitochondrial de grande amplitude induit par le calcium, ainsi que la libération de cytochrome c des mitochondries intactes dans les cellules SH-SY5Y. Leurs résultats indiquent que la nicotine a montré un impact neuroprotecteur indépendant des récepteurs au cours de la MP en atténuant le MPP plus, la mitochondrie induite par le calcium et le cytochrome c [66]. Un autre rapport a démontré que la nicotine médiait la dynamique mitochondriale et avait un impact sur l'affiliation mitochondriale des microtubules, augmentait considérablement le regroupement des récepteurs IP3 et modulait la communication mitochondrie-réticulum endoplasmique, ainsi que la biogenèse mitochondriale accrue dans les neurones hippocampiques en culture [67]. La nicotine a également montré des impacts mitochondriaux à petites doses in vivo et in vitro, maintenant la fonction mitochondriale dans le SNC du rat [68]. Selon ces découvertes, la nicotine a inhibé l'apoptose des astrocytes induite par H2O2-, par la voie mitochondriale en stimulant 7 récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (7-nAChR), et les astrocytes qui ont été liés à des réponses immunologiques sont associés à la MP. De plus, compte tenu de la capacité des 7-nAChR exprimés dans les astrocytes, il pourrait s'agir d'une approche thérapeutique potentielle pour les maladies neurodégénératives [69].

La caféine (1,3,7-triméthylxanthine) est un alcaloïde naturel présent dans les plants de café, de thé et de cacao [70]. La caféine peut bloquer la production de ROS et améliorer l'activité des mitochondries. Il augmente également la formation mitochondriale en stimulant Nrf2-keap1 et PGC-1 impliqués dans la biogenèse mitochondriale, ainsi qu'en ayant des mécanismes antioxydants et anti-inflammatoires interconnectés. De plus, la caféine rétablit les gènes de transcription engagés dans diverses activités telles que la mort cellulaire, le contrôle du cycle cellulaire, le stress oxydatif et l'expression de gènes liés à la fonction mitochondriale [70].

La berbérine est un alcaloïde isoquinoline présent dans diverses plantes médicinales, notamment celles appartenant au genre Berberis [71]. Dans des modèles animaux de MP, il a été démontré que la berbérine avait des propriétés neuroprotectrices. À cette fin, les chercheurs ont étudié la localisation subcellulaire et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​de la berbérine dans un modèle cellulaire de PD et un modèle de PD de poisson zèbre en utilisant un dérivé de berbérine marqué par fluorescence [72,73]. Dans leur étude, le dérivé de la berbérine a montré son action anti-PD en traversant facilement la BHE. Il s'est également accumulé rapidement et précisément dans les mitochondries des cellules PC12, selon une analyse de localisation subcellulaire. De plus, il protège contre la mort cellulaire induite par l'6-OHDA, atténue le comportement de type PD induit par le MPTP et augmente la perte de neurones dopaminergiques dans le cerveau des poissons zèbres atteints de PD [72].

Embelin est un produit végétal naturel découvert dans les fruits de Lysimachia punctata (Primulaceae) et Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Les résultats démontrent que les cellules dopaminergiques N27 préservées commencent à partir du MPP plus le stress oxydatif induit et l'apoptose. Les cellules traitées à l'embeline avaient des niveaux plus élevés de pAMPK, SIRT1 et PGC1, indiquant une amélioration de la biogenèse mitochondriale. De plus, l'embeline a fourni une protection in vivo contre les diminutions induites par le MPTP de la dopamine striatale et de la voie de la biogenèse mitochondriale [75].

L'isorhynchophylline est un alcaloïde oxindole tétracyclique important identifié à partir du remède chinois à base de plantes Uncaria rhynchophylla, utilisé depuis des générations en Asie de l'Est pour soulager les troubles neurologiques [76]. La recherche a révélé que l'isorhynchophylline diminuait considérablement la mort cellulaire apoptotique induite par le MPP plus dans les cellules PC12 et diminuait massivement les réponses au stress du réticulum endoplasmique induites par le MPP plus, qui sont toutes deux impliquées dans la mort neuronale dopaminergique dans la MP [77]. Dans une autre étude, il a été démontré qu'un alcaloïde léonine unique, obtenu à partir de Herba Leonuri (une médecine traditionnelle chinoise), avait un effet protecteur sur les mitochondries dans la MP et bloquait le stress oxydatif [78].

Les études susmentionnées impliquaient l'application possible d'alcaloïdes dans le ciblage des mitochondries vers la prévention et le traitement de la MP. En conséquence, les alcaloïdes modulent plusieurs signaux/médiateurs, notamment ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs et SIRT1.

4.3. Terpènes et mitochondries dans la MP

Les terpènes sont une classe de métabolites secondaires végétaux possédant des effets neuroprotecteurs en régulant les voies associées aux mitochondries. Les terpènes/terpénoïdes sont constitués d'unités d'isoprène ou de structures modifiées. Sur la base des nombres d'unités d'isoprène dans leur structure moléculaire, les terpènes/terpénoïdes sont classés en monoterpènes, sesquiterpènes, diterpènes, triterpènes et tétraterpènes [79].

Les caroténoïdes sont abondants dans les pigments photosynthétiques des plantes et leur composition moléculaire est constituée de tétraterpènes (un 8-polymère d'isoprène). Le lycopène, un caroténoïde naturel, a amélioré la capacité de la membrane structurelle mitochondriale et les ratios d'ATP tout en inhibant Bax, et la baisse associée des niveaux de Bcl-2 a fourni une protection contre l'inflammation et le stress oxydatif dans les cellules neuronales [32]. Dans une autre étude, le traitement au lycopène a réduit la dépolarisation mitochondriale et la libération de cytochrome c dans les neurones, suggérant que l'intégrité de la membrane mitochondriale était préservée [80]. De plus, le lycopène a réduit la génération de ROS mitochondriale induite par le MPP plus ainsi que les altérations morphologiques mitochondriales. Dans leur étude, le lycopène a supprimé l'ouverture induite par le MPP plus du pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPT). Les avantages préventifs du lycopène vis-à-vis de la cytotoxicité induite par le MPP plus pourraient être dus à son implication dans l'amélioration de l'activité mitochondriale. Ces résultats impliquent que le lycopène pourrait être une approche thérapeutique utile pour la MP [81].

Kaur et al. ont également signalé que le lycopène inhibait la libération de cytochrome c par les mitochondries. Les résultats confirment le potentiel thérapeutique des suppléments de lycopène dans la MP induite par la roténone, qui ont montré des effets bénéfiques dans les maladies neurodégénératives en modulant le stress oxydatif [82]. L'astaxanthine, un caroténoïde à structure céto de la microalgue Haematococcus Pluvialis, a empêché le dysfonctionnement mitochondrial et modulé la production de ROS dans une expérience in vivo et in vitro [83]. L'ester d'astaxanthine acylé par l'acide docosahexaénoïque inhibe sensiblement la progression de la MP dans un modèle de souris induit par MPTP. Il a montré un rôle potentiel dans la régulation de la mort des neurones dopaminergiques dans le cerveau par la voie médiée par les mitochondries, ainsi que les voies JNK et p38MAPK [84].

Dans les cellules SH-SY5Y, un triterpénoïde pentacyclique appelé acide asiatique se défend contre les dommages cellulaires et les dysfonctionnements mitochondriaux causés par H2O2 ou la roténone. L'augmentation induite par la roténone du canal anionique dépendant de la tension et de la dispersion potentielle de la membrane mitochondriale a été bloquée par l'acide asiatique. De plus, pour la stabilité de la membrane mitochondriale, l'acide asiatique a diminué la production de Bax et augmenté le niveau de Bcl-xL [85]. Dans un modèle cellulaire induit par la roténone, l'acide asiatique a sauvé les mitochondries contre les dommages oxydatifs et l'apoptose. L'acide asiatique a également augmenté la MMP dans un modèle de mitochondries isolées, préservant l'intégrité de la membrane et la génération d'ATP. Les résultats montrent que les mitochondries sont essentielles dans la MP et qu'un acide asiatique est une option prometteuse pour la prévention et le traitement de la MP [86].

L'andrographolide, une lactone diterpénoïde, a montré un effet protecteur sur les mitochondries en bloquant la production de ROS et en modulant le dysfonctionnement mitochondrial en équilibrant le niveau d'ATP dans les modèles in vivo et in vitro. L'andrographolide a également amélioré la suppression des mitochondries dépolarisées via une voie dépendante de la parkine [87]. Chez les souris exposées au MPTP, le traitement à l'andrographolide a atténué les troubles du comportement et diminué la perte de neurones dopaminergiques, ainsi que la mort cellulaire induite par la roténone in vitro. Au cours de la MP, l'andrographolide a empêché une fission mitochondriale excessive et des dommages neuronaux [88].

L'acide carnosique, un diterpène du romarin, a stimulé la protéine de fusion des mitochondries, la mitofusine 1 et 2 (MFN1 et MFN2) et l'atrophie optique 1 (OPA1). Il a également bloqué la protéine de fission dynamin-related protein 1 (DRP1). De plus, la parkine a activé la voie IKK/NF-κB et augmenté la production de protéine OPA1 par l'acide carnosique [89]. Dans cette lignée, l'acide carnosique a réduit l'impact négatif du modèle paraquat de la MP sur l'activité mitochondriale, tout en réduisant la génération de ROS/espèces azotées réactives (RNS). Par conséquent, l'acide carnosique a stimulé Nrf2 dans les cellules SH-SY5Y en modulant la voie PI3K/Akt, entraînant des enzymes antioxydantes plus élevées [90]. La MMP a été perturbée, la protéine du canal anionique voltage-dépendant 1 (VDAC1) a été bloquée et le cytochrome c cytosolique a été augmenté dans les cellules SH-SY5Y après traitement avec 6-OHDA ; cependant, l'acide carnosique a empêché de tels effets. En stimulant la mitophagie médiée par PINK1/parkine, l'acide carnosique semble atténuer la neurotoxicité de l'6-OHDA [91]. En conséquence, l'acide carnosique pourrait être considéré comme un médicament neuroprotecteur pour le traitement de la MP par les voies associées aux mitochondries.

Il a été démontré que les acides boswelliques, un groupe de triterpènes pentacycliques du genre Boswellia, réduisent le dysfonctionnement mitochondrial induit par la roténone en inhibant l'interleukine (IL)-6/transducteur de signal et activateur de la transcription-3 (STAT3 )/voies de signalisation NF-κB [92]. L'acide de tourment est un triterpène trouvé dans les plantes médicinales, y compris Rosa rugosa et Potentilla Chinensis, qui a significativement supprimé l'agrégation intracellulaire des ROS et le rapport Bax/Bcl-2 induit par MPP plus dans les cellules SH-SY5Y. Cet effet a été principalement exercé par la stimulation de la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3. Leurs résultats montrent que les tourments acides pourraient être un concurrent possible pour plus de recherche préclinique concernant la prévention et le traitement de la MP [93].

Le catalpol, un glucoside iridoïde extrait de la racine de Rehmannia glutinosa Libosch, a réduit le dysfonctionnement mitochondrial en diminuant la production d'ATP et en améliorant le niveau de MPP plus. Il a également réduit l'apport de calcium des cellules neuronales, l'accumulation de ROS et les pores MPT [94,95].

Parmi les autres terpénoïdes, les ginsénosides-Rg1, un triterpénoïde jouant un rôle prépondérant dans l'efficacité du ginseng, pourraient avoir un effet préventif sur le stress oxydatif contre le dysfonctionnement mitochondrial dans une expérience in vivo [96,97]. Le ginseng, la racine des espèces de Panax (Araliaceae), est une phytothérapie chinoise traditionnelle et une médecine naturelle courante et très utilisée à l'époque contemporaine. Les ginsénosides sont les principaux composants pharmacologiquement actifs du ginseng, et ils sont associés à la majorité des actions du ginseng [98]. Il a été démontré que les ginsénosides-Rg1 (G-Rg1) possèdent des avantages thérapeutiques avec une toxicité in vitro et in vivo plus faible. Il aide également dans divers troubles neurologiques, en particulier les maladies neurodégénératives progressives telles que la MP [99]. Ces effets des ginsénosides-Rg1 comprennent l'amélioration des rôles anti-inflammatoire, antioxydant et anti-apoptotique. Il a également montré le potentiel de supprimer l'excitotoxicité et l'afflux excessif de Ca2 plus dans les neurones, de maintenir les concentrations d'ATP cellulaire et de protéger l'intégrité structurelle neuronale. Un excès de peroxyde d'hydrogène et d'autres ROS produits par des concentrations de fer hautement réactives peuvent entraîner un dysfonctionnement mitochondrial et une amélioration du métabolisme de la dopamine. Les ginsénosides-Rg1 (G-Rg1) ont réduit le nombre de cellules colorées au fer dans le SN des souris traitées au MPTP [96]. Il a également été découvert que le ginsénoside Rb1 (à 10 M) améliorait considérablement la survie des cellules par rapport aux témoins en récupérant le MMP et en diminuant l'afflux excessif de Ca2 plus dans les mitochondries, entraînant une augmentation de l'énergie produite par les mitochondries dans les neurones de souris dopaminergiques en culture primaire. De plus, il a été constaté que le ginsénoside Re répare et compense les déficiences particulières du complexe IV mitochondrial dans les lignées cellulaires dopaminergiques nulles PINK 1- en augmentant les niveaux d'expression des chaperons LRPPRC, Hsp90 et Hsp60 grâce à la restauration d'une signalisation NO optimale. Le notoginsénoside R2 (NGR2), un notoginsénoside isolé de P. notoginseng, réduit la mort mitochondriale dans les cellules SH-SY5Y via les voies MEK1/2–ERK1/2 et supprime le stress oxydatif induit par l'OHDA. L'extrait aqueux de racine de P. ginseng a également inhibé la mort cellulaire dans les cellules SH-SY5Y traitées au MPP plus en réduisant la synthèse excessive de ROS et en inhibant la voie apoptotique dépendante des mitochondries, comme l'indique un rapport Bax/Bcl-2 réduit, cytochrome c release et caspase-3 activité [100]. Les structures chimiques des alcaloïdes/terpénoïdes sont présentées à la figure 3.

Au total, les terpènes/terpénoïdes ont montré des effets anti-PD de bon augure en ciblant les mitochondries, supprimant ainsi l'activité complexe I–III, PINK1/parkine, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} et IL-6/STAT3/NF-κB. Le tableau 1 montre les effets modulateurs des métabolites secondaires des plantes sur les mitochondries et les médiateurs interconnectés vers la prévention/le traitement de la MP.

5. Conclusions

Les mitochondries sont des cibles prometteuses dans la lutte contre plusieurs maladies neurodégénératives, en particulier la MP. Étant donné que les complexes/enzymes des mitochondries et les médiateurs oxydatifs/apoptotiques interconnectés jouent un rôle essentiel dans la MP, la fourniture de thérapies multi-cibles contre cette maladie pourrait ouvrir de nouvelles voies vers la recherche de traitements prometteurs. Les métabolites secondaires des plantes sont des agents multi-cibles dans la lutte contre la neurodégénérescence, utilisant des effets anti-inflammatoires, anti-apoptotique et antioxydants. Le potentiel des composés phytochimiques dans un ciblage simultané des mitochondries et des médiateurs interconnectés pourrait ouvrir la voie au traitement de la MP. Dans cette lignée, l'activité des complexes IV, MIMP. PINK1/parkine, ROS. AUCUN rapport Bc-2/Bax, PGC-1, pAMPK, -nAChRs et SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl et STAT3/NF-kB sont modulés par des composés phytochimiques traversant les mitochondries vers le traitement/la prévention de la MP (Figure 4).

Malgré leur efficacité, les composés phytochimiques souffrent d'une faible biodisponibilité, d'une instabilité/solubilité/sélectivité, d'un métabolisme rapide et d'une clairance qui limitent leur concentration plasmatique et leurs applications thérapeutiques dans la MP. Ainsi, l'étude de systèmes de délivrance appropriés (par exemple, nanoparticules, micelles, liposomes et nanoparticules lipidiques solides) pour les produits phytochimiques pourrait contrer les limites de leurs applications dans la lutte contre la MP en augmentant l'absorption cellulaire, la biodisponibilité, l'efficacité et la spécificité des plantes neuroprotectrices. métabolites secondaires dérivés [79].

Figure 4. Les substances phytochimiques utilisent plusieurs mécanismes dans le traitement de la MP passant par les mitochondries. Malgré leur efficacité, les composés phytochimiques souffrent d'une faible biodisponibilité, d'une instabilité/solubilité/sélectivité, d'un métabolisme rapide et d'une clairance qui limitent leur concentration plasmatique et leurs applications thérapeutiques dans la MP. Ainsi, l'étude de systèmes de délivrance appropriés (par exemple, nanoparticules, micelles, liposomes et nanoparticules lipidiques solides) pour les produits phytochimiques pourrait contrer les limites de leurs applications dans la lutte contre la maladie de Parkinson en augmentant l'absorption cellulaire, la biodisponibilité, l'efficacité et la spécificité des neuroprotecteurs dérivés de plantes. métabolites secondaires [79]. La présente étude met en évidence le potentiel des composés phénoliques, des alcaloïdes, des terpénoïdes et de divers composés phytochimiques dans la lutte contre la MP passant par les voies associées aux mitochondries. Les futurs rapports devraient inclure des études précliniques supplémentaires pour révéler le ciblage critique des mitochondries dans la MP, suivies d'essais cliniques bien contrôlés pour évaluer les composés phytochimiques en tant que traitements efficaces. De plus, révéler le rôle direct des mitochondries et les effets bénéfiques associés des métabolites secondaires des plantes dans les signes précliniques et cliniques de la MP serait d'une grande importance. Ces rapports mettront davantage en évidence le potentiel des composés phytochimiques dans la prévention, la gestion et le traitement de la MP.