Cibler la protéine S100B en tant que biomarqueur de substitution et son rôle dans divers troubles neurologiques, partie 1

Abstrait:

Les troubles neurologiques (ND) sont des complications liées au système nerveux central (SNC) provenant d'un stress oxydatif accru, d'une défaillance mitochondriale et d'une surexpression de protéines comme S100B.

Avec le vieillissement de la population, les problèmes de santé des personnes âgées deviennent de plus en plus importants. Parmi eux, l’insuffisance mitochondriale est l’un des problèmes de santé qui préoccupent beaucoup les personnes âgées. La défaillance mitochondriale affecte non seulement les fonctions physiques, mais peut également nuire à la mémoire.

Les mitochondries sont de la matière organique dans les cellules et leur fonction est de convertir l'énergie contenue dans les aliments en énergie chimique utilisable pour les activités de la vie cellulaire. Une défaillance mitochondriale entraînera un manque d’énergie et entraînera facilement un déclin des fonctions physiques, telles que la capacité motrice, l’immunité et la mémoire.

Cependant, il convient de noter que la défaillance mitochondriale ne nuit pas nécessairement à la mémoire. Ce n’est que lorsque le degré de dommage aux mitochondries est plus grave que cela affectera la mémoire ? Différents types de mémoire seront affectés à des degrés divers. Par exemple, la mémoire spatiale et la mémoire situationnelle seront plus significativement affectées.

Cependant, même face à l’impact négatif de l’échec mitochondrial sur la mémoire, nous ne devons pas nous décourager. Parce que la technologie médicale moderne s’est développée dans une certaine mesure, elle peut nous aider efficacement à résoudre le problème de la défaillance mitochondriale. Par exemple, une alimentation appropriée et de l’exercice physique peuvent atténuer les effets de l’insuffisance mitochondriale ; et la stimulation électrique et la thérapie médicamenteuse sont également des traitements efficaces.

Par conséquent, nous devons maintenir une attitude positive, suivre un mode de vie sain, rester en bonne santé et prévenir et traiter efficacement les problèmes de santé causés par une défaillance mitochondriale, afin de maintenir une bonne mémoire et une bonne qualité de vie. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

Cliquez sur connaître les moyens d'améliorer votre mémoire

S100B est une protéine hélice-boucle-hélice avec le domaine de liaison au calcium associé à divers troubles neurologiques par l'activation de la voie MAPK et une expression accrue de NF-kB entraînant la survie cellulaire, la prolifération et la régulation positive des gènes.

La protéine S100B joue un rôle crucial dans la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la schizophrénie et l'épilepsie, car la forte expression de cette protéine cible directement les astrocytes et favorise la neuroinflammation. Dans des conditions stressantes, le S100B produit des effets toxiques médiés par les récepteurs de liaison des produits finaux de glycation avancée (AGE).

Le S100B assure également un rôle d'intermédiaire dans la neuroprotection, minimise la microgliose et réduit l'expression du facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha), mais ce sont des mécanismes dépendants de la concentration. Un niveau accru de S100B est utile pour évaluer la libération de marqueurs inflammatoires, d’oxyde nitrique et la perte neuronale dépendante de l’excitotoxicité.

La présente revue résume le rôle du S100B dans divers troubles neurologiques et les mesures thérapeutiques potentielles pour réduire la prévalence des troubles neurologiques.

Mots clés : S100B, troubles neurologiques, astrocytes, cytokines inflammatoires, microgliose, facteur de nécrose tumorale.

1. INTRODUCTION

Les troubles neurodégénératifs sont caractérisés par un dysfonctionnement sélectif et une perte progressive de populations neuronales associées à des protéines pathologiquement altérées qui se déposent principalement dans le cerveau et la moelle épinière [1].

Le dépôt de fibrilles de protéines extracellulaires et intracellulaires, le stress oxydatif et le dysfonctionnement des mitochondries sont les principales caractéristiques pathologiques de nombreux troubles neurologiques différents.

Le stress oxydatif est indiqué par la surproduction d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui peuvent provoquer des mutations de l’ADN mitochondrial, détruire la chaîne respiratoire, altérer la perméabilité de la membrane et affecter l’homéostasie calcique et les systèmes de protection mitochondriale [2].

Dans des conditions physiologiques normales, 1 à 5 % de l’O2 est transformé en ROS, c’est pourquoi la plupart des estimations suggèrent que la majorité des ROS intracellulaires sont produites à partir de mitochondries.

Les radicaux superoxydes mitochondriaux sont produits principalement dans la chaîne de transport d'électrons (ETC), à savoir les complexes I et II. Le complexe III est le site principal de la production de ROS dans des conditions métaboliques normales, et de ce fait, le radical libre peut attaquer directement la chaîne respiratoire des mitochondries [3]. Lorsque les radicaux libres attaquent l'ADN mitochondrial, ils peuvent amplifier le stress oxydatif en réduisant l'expression de protéines critiques importantes pour le transport des électrons ; il en résulte un cercle vicieux de ROS et de dérégulation d'organes qui déclenche finalement l'apoptose [4].

De plus, l’ETC est particulièrement sujet aux dommages induits par NO et ONOO. L'oxydation et la nitration des protéines dans l'ETC entraînent une altération de la fonction de nombreuses enzymes métaboliques [5]. L'exposition chronique aux ROS peut entraîner des dommages oxydatifs aux protéines mitochondriales et cellulaires, aux acides nucléiques et aux lipides, et une exposition aiguë aux ROS peut inactiver les complexes I, II et III, conduisant à l'arrêt de la production d'énergie mitochondriale qui conduit à la mort des neurones [6 ].

L'oxyde nitrique (NO) est un transporteur cellulaire secondaire clé qui, à une concentration nanomolaire, inhibe l'activité enzymatique de la cytochromeoxydase (complexe IV), altère le métabolisme mitochondrial et contribue à la formation de radicaux libres.

Le NO réagit avec ces particules anioniques chargées négativement pour former du peroxynitrite, qui est un agent cytotoxique plus nocif que le NO et un médiateur des lésions des tissus vasculaires et de la mort des neurones. Au cours des dernières décennies, ces particules chargées gratuitement ont été fortement associées à des troubles neurologiques comme la maladie d'Alzheimer (MA) [7].

Environ 90 %-95 % de la production globale d'adénosine triphosphate (ATP) parmi les cellules aérobies a besoin d'oxygène. La synthèse d'ATP via la chaîne respiratoire des mitochondries est le résultat du transport d'électrons à travers l'ETC couplant la phosphorylation oxydative de la mélatonine, des mitochondries et de la bioénergétique cellulaire [8].

Les ions superoxydes produits sont neutralisés par les systèmes rédox intra-mitochondriaux qui résistent aux dommages oxydatifs et améliorent la production d'ATP. Le vieillissement des mitochondries endommagées et les maladies neurodégénératives ne sont pas capables de répondre à la demande énergétique requise et provoquent finalement la mort des cellules neuronales.

La grande quantité de NO libérée par les cellules gliales via l'expression d'iNOS après leur stimulation est neurotoxique car elle induit un stress oxydatif, une excitotoxicité et un dysfonctionnement mitochondrial [9].

Dans l'une des études rapportées, dans laquelle les mitochondries cérébrales de vieux rats étaient comparées à celles de jeunes rats, une diminution endogène significative des antioxydants et de l'activité de la superoxyde dismutase a été trouvée, en raison de lésions oxydatives excessives des protéines et des lipides et d'une diminution des activités des complexes mitochondriaux I, IV et V. .

Le NO est un inhibiteur multi-cible de la phosphorylation oxydative mitochondriale et inhibe plus particulièrement les complexes I et II [10]. La protéine S100B appartient à la famille mutagène comprenant 25 membres (comme la calmoduline/parvalbumine/troponine C) et a été nommée en raison de sa solubilité dans un Solution saturée à 100% de sulfate d'ammonium à pH neutre.

Le premier membre de cette famille était le mélange non fractionné de deux protéines S100A1 et S100B [11-13]. Structurellement, la protéine S100B se compose de deux protéines de liaison au calcium, hélice alpha-boucle-hélice, impliquées dans la formation du cytosquelette et la prolifération cellulaire (14).

Les autres membres de la protéine S100B, comme S100A1 et S100A8, aident à contrôler les fonctions multicellulaires telles que la communication cellule-cellule, la croissance cellulaire et la contraction du muscle cardiaque par cascade de libération de calcium induite par le calcium (CICR) [15]. La signalisation intracellulaire de ces protéines est initiée par des stimuli extracellulaires via une interaction avec différentes protéines cellulaires appelées protéines cibles [16].

Le récepteur persistant pour l'activation du produit final de glycation avancée (RAGE) par S100B à une concentration micromolaire produit des radicaux d'oxygène en grande quantité qui conduisent à un dysfonctionnement mitochondrial et à l'apoptose. De plus, cette concentration a été rapportée pour que la régulation positive de l'iNOS induise la libération de NO et la mort neuronale et gliale dépendante du NO, facilitant la mort des neurones médiée par le glutamate, la régulation positive de l'expression de la COX-II dans la microglie, l'augmentation de la production de ROS dans les neurones et l'arrêt de le cycle cellulaire [17].

Chez le rat, iNOS est stimulé par S100B principalement dans les astrocytes corticaux via la voie de transduction du signal impliquant l'activation du facteur de transcription NF-kB. L'activation de NF-kB a été confirmée par la translocation de la sous-unité p65 NF-kB et la stimulation de l'activité transcriptionnelle de NF-kB (18). De plus, le stress oxydatif dû à la production de ROS induit des mutations de l'ADN mitochondrial, un dysfonctionnement du système respiratoire des mitochondries, des altérations de la perméabilité membranaire et affecte l'équilibre calcique et le système défensif des mitochondries.

Toutes les altérations mentionnées conduisent au développement de maladies neurodégénératives, telles que la MA, la MP et la SLA [5]. Les scientifiques ont rapporté que la protéine S100B contrôle l'activation de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), la polymérisation de la tubuline et la réparation de l'ADN [19]. .

GFAP est une protéine caractéristique du filament intermédiaire (IF) dans les astrocytes, un type de cellules macrogliales du SNC qui contrôlent l'homéostasie cérébrale à l'état sain et malade. Les astrocytes sont censés être un phénotype réactif dans les traumatismes aigus du système nerveux central, l'ischémie et les troubles neurodégénératifs. Ces astrocytes activent la protection cellulaire qui induit la chimiotaxie et la libération de cytokines pro-inflammatoires via la signalisation NF-k et p38MAPK (20).

Brandt et coll. en 2017, a démontré que le dysfonctionnement des microtubules est lié à certains événements dégénératifs tels que la déficience synaptique associée à la perte des épines dendritiques, la simplification dendritique associée au degré de stabilité des microtubules et à la mort cellulaire qui constitue une cible utile pour prévenir plusieurs processus de dégénérescence dans la MA [21 ].

La protéine tau associée aux microtubules joue un rôle important dans la stabilisation de l'assemblage des microtubules et de la morphologie cellulaire. Dans la MA, les protéines tau hyperphosphorylées sont regroupées en filaments hélicoïdaux appariés et accumulées dans les neurones avec formation d'enchevêtrements neurofibrillaires. Tout déséquilibre dans la régulation de la protéine S100B, des kinases et des protéines phosphatases est la cause directe de l'hyperphosphorylation de la protéine tau[22]. Ainsi, l’inhibiteur de la protéine S100B ou sa régulation négative peuvent être utiles pour prévenir la tauopathie dans la MA.

La libération de la protéine S100B dans l’organisme est contrôlée par un stress métabolique comme l’hypoxie ou la privation de glucose au cours du stade de développement des astrocytes. La libération est stimulée en réponse à des stimuli externes comme le 5HT, le glutamate, les cytokines pro-inflammatoires (IL-1 bêta et TNF-alpha), les peptides -amyloïdes, l'acide lysophosphatidique, les antioxydants naturels végétaux (épicatéchine et resvératrol) et par une augmentation concentration en calcium [23].

Dans la MP, une augmentation de l'expression de la caspase-3 et l'activation de l'iNOS entraînent la mort des cellules dopaminergiques et la production de corps apoptotiques (24, 25). De même, l’oxyde nitrique libéré par S100B provoque la mort cellulaire apoptotique des astrocytes [26].

Au cours de la maladie, les ligands S100B, alpha-bêta, AGE et RAGE comme TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 et S100A12 commencent à s'accumuler dans la cellule neuronale, plus répandue dans la cellule dopaminergique.

La sécrétion de S100B et l'activation chronique de RAGE associées à des marqueurs neuropathologiques tels que l'activation des microglies ROS, la formation de NFT, la dégénérescence des neurites et l'apoptose neuronale conduisent à des troubles cognitifs (27).

Dans la schizophrénie, la libération ultérieure de S100B par les cellules gliales, les cellules NK et les lymphocytes CD8+ augmente le niveau de cytokines et constitue un marqueur proposé du dysfonctionnement des cellules gliales. De plus, le S100B présente également des propriétés similaires à celles de l'adipokine et peut être déséquilibré dans la schizophrénie en raison d'une perturbation de la signalisation de l'insuline qui libère également des acides gras libres du tissu adipeux (28).

L'expression du S100B est affectée par le vieillissement. Dans la littérature disponible, le chercheur a constaté des changements liés à l'âge dans l'expression de S100 chez différentes espèces.

Certains auteurs ont suggéré une augmentation de l'expression de S100 dans le cortex cérébral et l'hippocampe en activant les astrocytes avec l'âge [29]. L'étude post-mortem a montré que le nombre de cellules et de tissus S100B positifs, constitués d'ARNm S100B et de protéine S100B, augmentait avec l'âge. En cas de surexpression de S100, la protéine améliore la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui a un impact néfaste et contribue à l'apoptose des neurones et des cellules gliales [30].

De plus, l’hippocampe est particulièrement vulnérable au vieillissement, ce qui peut contribuer aux troubles de l’apprentissage spatial, alors que d’autres régions du cerveau, comme le PAG, peuvent fonctionner correctement. Ces troubles neurologiques sont peut-être induits par des processus dépendants du Ca2+-, qui influencent la dépression à long terme (LTD) et la potentialisation à long terme (LTP) [31].

Chez les patients atteints de MA, la présence d'astrocytes hautement réactifs entourant les plaques neuritiques a été observée dans le lobe temporal. Cette protéine présentait également une réactivité accrue chez les patients atteints du syndrome de Down[32]. Dans les parties du cortex et de l'hippocampe du cerveau, des modifications de l'expression de S100 liées à l'âge et au sexe ont été observées.

Des études ont montré que chez les rats femelles, au début de la phase de repos du processus régulier, l'expression maximale de S100 était observée, tandis que chez les rats mâles, elle était observée au début de la phase d'activité motrice [33].

Les rats plus âgés ont une expression protéique accrue par rapport aux jeunes rats. De plus, des différences significatives de S100 ont été observées au sein des différences dans la région du cerveau chez les rats. Certains rapports ont montré que les souris SAMP présentaient une augmentation de S100B dans l'hippocampe et le cortex cérébral par rapport aux souris témoins (34). La conclusion des données disponibles a expliqué que l'expression de S100B est affectée par le vieillissement.

Outre S100B, d'autres protéines liant le calcium (CaBP) membres de la famille EF-hand sont la parvalbumine, la calrétinine et la calbindine, dont les fonctions dans les neurones sont inconnues. Mais ces protéines présentent un grand intérêt en neuroanatomie et neuropathologie puisqu’il a été démontré que l’immunocytochimie de la parvalbumine, de la calrétinine et de la calbindine aide à caractériser chimiquement et morphologiquement des sous-populations de neurones dans le système nerveux [35].

Divers rapports ont expliqué que les CaBP sont impliquées dans de nombreuses activités, notamment la signalisation cellulaire, l'absorption et le transport du calcium, la motilité cellulaire et l'acceptation intracellulaire. Des expériences récentes ont montré que les CaBP intracellulaires sont des méthodes importantes dans les systèmes nerveux central et périphérique pour étudier la typologie neuronale (36).

Ces protéines contiennent divers domaines EF-hand dans lesquels la parvalbumine contient 3 domaines et la calrétinine et la calbindine contiennent toutes deux 6 domaines avec la liaison de 3, 5 et 4 ions calcium, respectivement (37).

Ces trois CaBP ont une forte capacité de liaison au calcium, bien que leur cinétique semble varier, par exemple, une cinétique de liaison lente est rapportée dans des conditions de parvalbumine. Diverses sous-populations neuronales sont signalées pour exprimer ces CaBP.

Principalement, les cellules immunoréactives de ces protéines sont des interneurones lisses non pyramidaux et participent à divers circuits corticaux à multiples facettes qui peuvent varier en fonction de la zone corticale, de l'espèce ou de la couche où elles se trouvent (38). Dans les interneurones néocorticaux, le neurotransmetteur inhibiteur GABA est co-localisé avec ces trois CaBP avec l'oxyde nitrique synthase et les neuropeptides [39].

Parmi les interneurones GABAergiques, on trouve la parvalbumine exprimée par les cellules de l'hippocampe et du cortex, les cellules de Purkinje du cervelet, la calbindine exprimée par les cellules de Purkinje du cervelet, la sous-population de l'hippocampe [35, 40] et les neurones pyramidaux CA1 extérieurs [41], également des populations corticales. La calrétinine a été trouvée initialement dans la rétine, le cortex interneurones [42], ainsi que dans l'hippocampe ainsi que dans les cellules granuleuses du cervelet [33].

Il a été observé que les neurones exprimant des CaBP spécifiques pourraient être plus sensibles à la neurodégénérescence. L'effet de l'expression du CaBP sur la susceptibilité neuronale a tendance à dépendre fortement de la maladie ou du modèle expérimental de maladie, où la gravité de la lésion cérébrale, ainsi que la voie spécifique d'élévation du calcium, peuvent jouer un rôle important (35, 43).

Il existe également de nombreux autres facteurs impliqués dans l'évaluation de la sensibilité de différents neurones à la dégénérescence, notamment leur circuit de communication, leur réseau de soutien trophique, les entrées synaptiques relatives aux récepteurs extra-synaptiques NMDA, ainsi que leurs besoins énergétiques (40).

Une expression élevée de CaBP est associée à des taux d’afflux de calcium et à une libération intracellulaire élevés. Ces mêmes neurones pourraient également être les plus exposés au risque de dégénérescence en raison des exigences énergétiques élevées.

De plus, comprendre les facteurs régulant l’expression du CaBP et comment les neurones la régulent dans des conditions physiopathologiques pourrait permettre le développement de stratégies neuroprotectrices [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com