Cibler la protéine S100B en tant que biomarqueur de substitution et son rôle dans divers troubles neurologiques, partie 3

5. S100B DANS LA MALADIE DE PARKINSON

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif progressif répandu décrit par l'agrégation de -synucléine dans la région corticale ou du tronc cérébral (68).

La maladie de Parkinson est une maladie neurologique causée par la mort des cellules nerveuses. Ses principaux symptômes sont une raideur des membres, des tremblements et une diminution de la coordination. Bien que la plupart des gens pensent que la maladie de Parkinson est simplement une maladie qui affecte les activités physiques, elle peut également avoir un impact important sur la mémoire des patients.

Des études ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent de troubles des fonctions cognitives et de la mémoire. En particulier lors de l'exécution de tâches cognitives complexes, les patients atteints de la maladie de Parkinson connaîtront un grave déclin de la mémoire, ce qui pourrait avoir un impact important sur leur vie.

Cependant, les patients atteints de la maladie de Parkinson n'ont pas à s'inquiéter outre mesure. Bien qu’il existe quelques difficultés de mémoire, il existe de nombreuses façons pour eux de soulager leur fatigue physique et mentale et d’améliorer efficacement leur mémoire en améliorant leur mode de vie.

Premièrement, améliorer la santé mentale en maintenant une attitude positive envers la vie, en participant à des entraînements et en ayant une vie sociale active, tout en faisant de l'exercice et des activités physiques appropriées comme le massage, peut aider à réduire les effets négatifs de l'anxiété et de la fatigue.

Deuxièmement, l’utilisation d’outils de prise de notes tels que des calendriers et des applications de rappel pour aider les patients à mieux organiser leur temps peut contribuer à améliorer la mémoire et l’efficacité du travail.

Enfin, un entraînement significatif de la mémoire peut également améliorer efficacement la mémoire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent renforcer leur mémoire grâce à des méthodes telles que les jeux, la lecture et le récit d'histoires.

En conclusion, même si la mémoire des patients atteints de la maladie de Parkinson peut être affectée dans une certaine mesure, ils peuvent améliorer efficacement leur mémoire en améliorant leur mode de vie et en s'entraînant activement à des activités mentales et physiques. Il est important de maintenir une attitude positive, d’améliorer la confiance en soi et de croire que l’on peut surmonter toutes les difficultés. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

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Le premier et le plus important handicap physique dû à ces variations comprend l'incoordination motrice, collectivement appelée parkinsonisme. Ceux-ci incluent l'insuffisance et la lenteur des mouvements, c'est-à-dire l'akinésie, la bradykinésie, la rigidité et les tremblements produits au repos [69].

La pathogenèse de la MP se concentre sur les ROS, l'initiation du stress oxydatif qui entraîne des dommages oxydatifs sur la substance noire pars compacta. Les espèces de radicaux libres étant la cause de la mort d'une cellule dopaminergique dans la MP ne sont pas claires, mais certaines données suggèrent que le radical hydroxyle (OH'), le NO et le peroxynitrite sont impliqués (70).

L'activation de l'oxyde nitrique synthase (NOS) produit du NO, qui réagit avec le superoxyde pour former du peroxynitrite. Cette molécule modifie l'acide nucléique, les protéines et les lipides de manière oxydative, entraînant des dommages nucléaires, une inhibition du protéasome, des dommages mitochondriaux et un stress du réticulum endoplasmique (RE).

Un niveau excessif de stress nitrosatif entraîne une hyperactivation du groupe des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA), un dysfonctionnement mitochondrial et un vieillissement cellulaire. Il a été rapporté qu'un excès de radicaux libres et d'espèces de NO activait le mécanisme pathologique, notamment une dynamique mitochondriale anormale, des protéines mal repliées et des voies apoptotiques dans les cellules dopaminergiques (71).

Certaines études ont suggéré qu'une production excessive de NO pourrait contribuer à ces processus pathologiques, principalement par la S-nitrosylation de protéines cibles spécifiques, telles que l'ubiquitine-protéine ligase, la parkine, les protéines disulfidéisomérases (PDI) et la dégradation mitochondriale par la S liée à la ß-amyloïde. -nitrosylation de la protéine liée à la dynamine-1.

La PDI est responsable du repliement normal des protéines dans le RE, parmi ces protéines [72]. De plus, aucun effet médié sur les cellules neuronales dopaminergiques ne peut inclure l'inhibition des complexes mitochondriaux I, II et IV, la cytochromeoxydase, la ribonucléotide réductase, la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, la superoxyde dismutase, la peroxydation lipidique, l'activation ou l'initiation du brin d'ADN. cassure, oxydation des protéines et production accrue de radicaux libres toxiques, notamment des radicaux hydroxyles et du peroxynitrite.

Des preuves suggèrent qu'un RNS/ROS excessif peut entraîner une déficience de l'UPS et un mauvais repliement des molécules protéiques, entraînant une agrégation des protéines et une mort neuronale dopaminergique (73) - la faible expression de la protéine S100B entraîne une neuroprotection due à une diminution de la microgliose, des AGE et du TNF- expression alpha.

Il existe de plus en plus d'indications selon lesquelles le S100B n'est pas seulement impliqué dans l'inflammation, mais que les maladies neurodégénératives activent également la libération de cytokines pro-inflammatoires et entraînent des dommages aux neurones dopaminergiques. L'augmentation du niveau de protéines S100B dans la substance noire post-mortem des patients atteints de MP a été rapportée par rapport au groupe de tissus normaux dans le LCR (74).

De plus, le S100B présente une double action à faible concentration (nanomolaire), active le facteur neurotrophique et favorise la survie neuronale ainsi que la croissance des neurites pendant la phase de développement (75).

Il initie également l'apoptose neuronale à des concentrations micromolaires, à la fois par action directe sur les neurones et par activation des microglies [76]. Dans une certaine mesure, ces effets peuvent être médiés par une enzyme iNOS qui augmente la production d'oxyde nitrique, les niveaux de calcium intracellulaire et l'activation de la caspase-3 [24]. En outre, il a été rapporté que le traitement de la culture d’astrocytes avec la protéine S100B conduit à l’activation d’iNOS et à la production de nitroxyde.

L'oxyde nitrique produit en réponse au S100B peut provoquer la mort cellulaire apoptotique des astrocytes. L'excitotoxicité médiée par l'oxyde nitrique, l'inflammation, le stress oxydatif, l'altération de la fonction mitochondriale, les dommages à l'ADN et la S-nitrosylation de diverses protéines conduisent finalement à la mort toneuronale (Fig. 3).

Cela indique que le S100B pourrait être un marqueur prometteur du degré de gravité de la maladie au début de la maladie. Les patients atteints de MP ont des niveaux inférieurs de S100B et les individus ayant des niveaux réduits de S100B pourraient être plus vulnérables aux problèmes neurologiques.

Ces résultats suggèrent que S100B pourrait jouer un rôle possible soit dans le mécanisme sous-jacent de développement de la MP, soit dans l'évaluation de la maladie. de ces médicaments diminue la libération de S100B in vitro [77].

6. S100B DANS LA SCLÉROSE EN PLAQUES

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune du SNC causée par une démyélinisation inflammatoire chronique des neurones, touchant les jeunes [78]. Aux premiers stades de la maladie, elle est caractérisée par l'activation des lymphocytes T, l'infiltration et l'accumulation de macrophages monocytes qui favorisent les dommages à la gaine de myéline, conduisant en outre à la formation de lésions démyélinisées focales (79).

De plus, un taux de S100B plus élevé déclenche l’activation des astrocytes et des microglies favorisant la libération de NO [80]. Le NO est un radical libre que l’on retrouve à une concentration supérieure à la normale dans les lésions inflammatoires de la SEP. Cette concentration accrue est due à l’apparition d’iNOS dans les astrocytes et les macrophages.

Les marqueurs de la production de NO, tels que les concentrations de nitrites et de nitrates, sont augmentés dans le sang, le LCR et l'urine des patients atteints de SEP. En outre, des preuves suggèrent le rôle du NO dans diverses caractéristiques de la maladie telles que les lésions de la BBB, les lésions des oligodendrocytes, la démyélinisation et la dégénérescence des axones, et il contribue en outre à la perte fonctionnelle due à une altération de la conduction axonale (81).

Un niveau élevé de S100B a été détecté pour la première fois dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de SEP en phase aiguë (82). Dans le diagnostic des patients atteints de SEP rémittente, des taux élevés de S100B dans le LCR ou le sérum ont été détectés, qui ont diminué après un traitement par immunosuppresseur ou par natalizumab [83]. Au cours de la lésion, une augmentation du taux de S100B peut induire une réactivité gliale, aggravant les lésions tissulaires ou retardant remyélinisation. Des taux accrus de S100B ont été détectés dans le LCR de patients atteints de SEP rémittente après le diagnostic (84).

Les lésions actives démyélinisantes de SEP ont montré un niveau élevé de S100B et de son récepteur, RAGE dans la zone de la lésion, tandis que les lésions chroniques actives ont montré des niveaux élevés de S100B dans les zones démyélinisées avec une expression plus faible des récepteurs RAGE dans leur bord (85). source, bien que les microglies ou les macrophages activés expriment RAGE.

Une étude sur l'expression de RAGE et S100B dans les lésions de SEP révèle que les lésions démyélinisantes actives dans la SEP sont caractérisées par une perte de myéline et une augmentation des taux de macrophages protéolipides positifs aux protéines (PLP). Dans les régions de la substance blanche, l'expression de S100B était nettement augmentée et localisée dans les corps cellulaires et les processus cellulaires réactifs de type astrocytes.

L'expression de RAGE a également été nettement augmentée dans les lésions actives de la substance blanche et localisée dans les macrophages et les microglies activées, ce qui a également été confirmé par l'utilisation d'un double marquage par immunofluorescence. Des centres de lésions démyélinisées dépourvus de cellules immunitaires et de microglies et de macrophages activés sont utilisés pour caractériser l'analyse des lésions de SEP chroniquement activées [87].

L'expression de S100B a été augmentée dans toutes les zones démyélinisées. Le S100B est élevé dans le LCR, le sérum et les plaques post-mortem des patients atteints de SEP, ce qui est lié à la démyélinisation et à la réactivité gliale. Barros et coll. ont montré que la neutralisation de S100B avait un effet bénéfique dans un modèle démyélinisant ex vivo en ciblant S100B avec de la pentamidine, ce qui pourrait prévenir la pathogenèse liée à la SEP dans le modèle ex vivo.

La pentamidine prévient non seulement la démyélinisation et la déficience axonale, mais elle exacerbe également la production de facteurs inflammatoires (TNF-, IL-1, HMGB1). Également dans le modèle animal in vivo de SEP, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, il a été évalué si la pentamidine pouvait empêcher l'évolution de la SEP [88].

Les animaux induits par l'EAE et ayant reçu de la pentamidine ont atteint un score clinique de maladie inférieur et ont fourni une récupération rapide. Les résultats montrent que le S100B est impliqué dans la pathologie de la SEP et que son inhibition pourrait constituer une nouvelle thérapie possible pour réduire les dommages et améliorer la guérison de la maladie [79].

7. S100B DANS LES LÉSIONS TRAUMATIQUES CÉRÉBRALES

Le TBI est un type de lésion cérébrale acquise due à une force mécanique externe qui entraîne probablement une déficience permanente ou temporaire des fonctions cognitives, physiques et psychologiques avec ou sans perte de conscience (89).

Sur le plan pathologique, comme dans les lésions cérébrales consécutives à une ischémie aiguë suivie d'une reperfusion, une diminution de la disponibilité en oxygène perturbe l'équilibre énergétique du cerveau et augmente les niveaux de ROS. Les produits chimiques hautement réactifs tels que les ROS (NO, anions superoxydes et radicaux hydroxyles) attaquent et endommagent l’ADN[90]. Il a été rapporté que les niveaux de NO étaient augmentés avec le TBI, démontrant une modulation de l'homéostasie accrue du NO.

Les données expérimentales et cliniques démontrent de plus en plus qu'une réponse inflammatoire inappropriée joue un rôle majeur dans la pathologie du traumatisme crânien. Les modifications des niveaux de NO ont également été associées à différentes formes de traumatisme, y compris des dommages secondaires après un traumatisme crânien [88]. Diverses études ont montré la régulation positive des enzymes NO synthase, contribuant à l'augmentation des niveaux de NO dans le cerveau, ce qui conduit à une cytotoxicité du glutamate associée au TBI, y compris la pathogenèse du dysfonctionnement mitochondrial.

Le TBI est associé à des taux élevés de NO dans les organes isolés, ce qui suggère que le TBI peut provoquer des changements systémiques dans la régulation du NO qui peuvent être bénéfiques ou nocifs (91). Le S100B administré par voie extracellulaire dans les états normaux et TBI stimule la neurogenèse et la plasticité neuronale et améliore les fonctions neuromodulatrices. impliqué dans l’apprentissage et la mémoire [52].

Le S100B remplit une double fonction : à faible concentration, il est bénéfique et à concentration plus élevée, ses effets sont nocifs (92, 93). Il a été démontré que l’augmentation rapide des niveaux extracellulaires de S100B entraîne la mort cellulaire et un dysfonctionnement neuronal en raison d’une réponse inflammatoire qui active les astrocytes et les microglies ainsi qu’une élévation extracellulaire des niveaux de calcium et d’oxyde nitrique [94,95].

La BBB du patient souffrant de traumatisme crânien est perturbée provoquant une fuite de protéines du LCR suite à une détérioration cérébrale et à la formation d'un œdème [96]. Le rapport albumine entre le LCR et le sérum (QA) est parfois utilisé pour détecter le degré de perturbation de la BHE [97]. Certains auteurs affirment que, grâce à la perturbation de la BHE, le S100B est libéré dans le sérum. La concentration de S100B dans le LCR pourrait être jusqu'à 100 fois supérieure à celle du sérum [98].

8. S100B DANS LA SCHIZOPHRÉNIE

La schizophrénie est une maladie mentale grave présentant divers symptômes qui affectent la fonction cognitive, les expériences de perception, la parole et d'autres activités comportementales. La schizophrénie est devenue un grave problème de santé publique et exerce d'énormes fardeaux économiques et personnels dans le monde entier [99]. La libération accrue de S100B médiée par les cellules astrocytes et oligodendrogliales peut conduire à des processus neuroinflammatoires par l'activation de l'expression microgliale de la COX -2 et de l'iNO, provoquant un dysfonctionnement des neurones et l'apoptose. [100].

Le NO est un récepteur NMDA important activant le deuxième messager, qui interagit avec les voies de la dopamine et de la sérotonine, et il est suggéré que l'activité anormale associée à ces voies soit impliquée dans la physiopathologie de la schizophrénie (101). Le NO assure également l'absorption, le stockage et la libération de neurotransmetteurs et de médiateurs tels que l'acétylcholine, le GABA, le glutamate, la noradrénaline, la glycine et la taurine.

De plus, le NO se diffuse à travers les membranes cellulaires pour activer leurs récepteurs de manière extrasynaptique. Des études révèlent des niveaux significativement perturbés de NO dans les structures du cerveau telles que l'hypothalamus, le striatum, l'hippocampe, le cervelet et les fluides des patients schizophrènes. Ces changements peuvent conduire à des altérations du développement neurologique liées à la schizophrénie [102].

Le S100B a été proposé comme marqueur de l’activation des astrocytes et du dysfonctionnement cérébral. Les études précliniques et les rapports cliniques sur la schizophrénie et la concentration de S100B sont très cohérents. Les patients schizophrènes ont des concentrations de S100B plus élevées que les témoins sains [103]. Green et coll. ont étudié l'augmentation de la concentration de protéines S100B dans le LCR de patients schizophrènes qui pourrait être liée à une perméabilité accrue de l'état pathologique BBB [104].

De même, une expression accrue de S100B a été détectée dans les astrocytes corticaux des cas de schizophrénie paranoïde, tandis qu'une diminution de l'expression des oligodendrocytaires a été observée dans la schizophrénie résiduelle. Le S100B peut agir comme une cytokine après sécrétion des cellules gliales, des lymphocytes CD8+ et des cellules NK. activant les monocytes et les cellules microgliales.

De plus, S100B présente des propriétés similaires à celles de l'adipokine et peut être dérégulé dans la schizophrénie en raison de perturbations de la signalisation de l'insuline, conduisant à une libération accrue de S100B et d'acides gras libres du tissu adipeux [105]. S100B est fortement exprimé dans les astrocytes et dans une moindre mesure dans certaines populations neuronales comme les oligodendrocytes et les adipocytes. Un taux sérique élevé de S100B dans la schizophrénie est corrélé à la résistance à l'insuline. Des taux accrus de glucose et de peptide C ont été observés dans la cohorte de schizophrénie, et les ratios C-C-peptide/glucose prédisaient les taux de S100B (105).

9. S100B DANS L'ÉPILEPSIE

convulsions actuelles et spontanées causées par une décharge neuronale excessive, anormale et hypersynchrone [106]. Un déséquilibre entre les décharges neuronales excitatrices glutamatergiques et inhibitrices GABAergiques provoque des lésions cérébrales et une perte cellulaire [107]. Les astrocytes, un sous-type de cellules gliales, jouent un rôle important dans la régulation de l'homéostasie cérébrale des ions, la régulation des émetteurs, le maintien de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et le soutien structurel et métabolique des cellules neuronales.

Des preuves récentes ont indiqué que le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​contribue à un facteur étiologique des convulsions (108). L'altération de la perméabilité de la BBB est associée à l'activité épileptique. De plus, il a été démontré que la perméabilité à la BHE peut être évaluée en mesurant le niveau sérique de la protéine S100B libérée par les astrocytes[109]. Plusieurs études ont révélé que l'augmentation du niveau de S100B dans le LCR et le lobe temporal des patients épileptiques pourrait être la cause résultat de la production ou de la libération élevée des astrocytes dysfonctionnels.

Un niveau plus élevé de S100B peut également augmenter l'expression du NO et induire la mort des cellules astrocytes (110). Le NO provoque la perte de neurones et conduit à une prolifération réactive des cellules gliales, participant ainsi potentiellement à la pathogenèse de l'épilepsie. Il existe des études antérieures qui rapportent l'inhibition du NO pour prévenir les convulsions [111]. Des modèles animaux épileptiques et des échantillons de cerveau postopératoires provenant de patients épileptiques ont également indiqué une augmentation des niveaux de S100B dans le tissu cérébral [112]. Les rapports disponibles sur le S100B ont démontré différents niveaux de S100B dans l'épilepsie.

Portela et al., en 2003, ont rapporté un taux normal de protéine sérique S100B chez des patients atteints d'épilepsie focale, et Lu et al., en 2010, ont rapporté une augmentation des taux plasmatiques de S-100B chez les patients atteints de MTLE par rapport au patient normal. 113, 114].Tergau et al. ont rapporté des taux élevés de CSF S100B chez les patients épileptiques du lobe temporal par rapport aux témoins (108). Dans l'étude de Lu et al., il a été démontré que la concentration en protéine S-100B correspondait à la gravité de l'épilepsie, et les patients atteints de sclérose hippocampique avaient des taux plasmatiques de S100B plus élevés que ceux atteints de MTLE sans sclérose hippocampique (115).

Une concentration sérique accrue de S100B peut être une caractéristique de lésions neuronales dans un cerveau épileptique (116). Des taux sériques accrus de S100B ont été observés chez des enfants atteints d'épilepsie du lobe temporal. Atici et coll. ont rapporté que les taux de protéine S100B étaient normaux après une crise chez des patients présentant des convulsions fébriles simples [117].

De plus, récemment, Calik et al. ont démontré des résultats similaires dans une étude examinant les taux sériques et dans le LCR de la protéine S100-B chez les enfants souffrant de convulsions fébriles [118]. Griffin et coll. ont rapporté des niveaux élevés de protéines S100B chez les patients épileptiques et la protéine S100B pourrait être un facteur important dans la physiopathologie de l'épilepsie (119).

CONCLUSION ET PERSPECTIVES FUTURES

Le S100B est une protéine de liaison aux récepteurs RAGE et TLR-4 qui initie plusieurs voies de signalisation intracellulaires et régule les facteurs de transcription conduisant à l'activation de la voie MAPK entraînant la survie cellulaire, la prolifération et la régulation positive des gènes.

La protéine S100B liant le Zn2+ et le Ca2+produisant du NO en réponse à l'iNOS peut entraîner une excitotoxicité, une inflammation, un stress oxydatif et un dysfonctionnement mitochondrial conduisant à la mort neuronale dans la MP.

Il a été démontré que le S100B administré de manière extracellulaire produit un effet bénéfique sur la neurogenèse, la plasticité neuronale, l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire.

Une concentration sérique accrue de S100B a été rapportée comme une caractéristique des lésions neuronales dans la SEP et dans le cerveau épileptique. Le biomarqueur utile S100B dans la pathologie d'un trouble neurologique peut être utilisé comme paramètre de diagnostic ainsi que comme cible thérapeutique dans les études en neurosciences. Le S100B a montré une double action à des concentrations faibles et élevées, étant respectivement neurotrophique et neurotoxique. Le sérum S100Blevel est un marqueur utile trouvé dans la pathologie de divers troubles neurologiques.

Un niveau élevé de protéines initie une cascade inflammatoire qui aggrave la maladie. Ainsi, cibler S100B et son récepteur RAGE pourrait être bénéfique pour le traitement des troubles neurologiques (Fig. 4).

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