Cibler les pores de transition de perméabilité mitochondriale pour prévenir les dommages cellulaires et la neurodégénérescence associés à l'âge, partie 1

Le processus de vieillissement est associé à des altérations significatives de la fonction mitochondriale. On pense que ces changements dans la fonction mitochondriale impliquent une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui, au fil du temps, contribuent à la mort cellulaire, à la sénescence, à la dégénérescence tissulaire et à une réparation tissulaire altérée.

À mesure que la durée de vie humaine augmente, le vieillissement est devenu un sujet important dans la société moderne. Bien que l’on pense généralement que les personnes âgées ont une mémoire plus faible, de nombreuses études ont montré qu’il n’existe pas de lien nécessaire entre le processus de vieillissement et la mémoire. De nombreuses personnes âgées conservent encore de très bons souvenirs et, dans certains cas, peuvent même surpasser les jeunes.

Premièrement, les personnes âgées peuvent avoir plus d’expérience et de connaissances que les jeunes. L’expérience et les connaissances sont des éléments importants de la mémoire et peuvent aider les personnes âgées à mieux mémoriser les nouvelles informations. De plus, l’entraînement de la mémoire et l’entraînement cognitif des personnes âgées peuvent améliorer les fonctions cérébrales et les aider à mieux entretenir leur mémoire.

Deuxièmement, la santé physique est la clé du maintien de la mémoire. Le vieillissement ne signifie pas nécessairement que la santé se détériore. Si les personnes âgées parviennent à maintenir de saines habitudes alimentaires, à faire de l'exercice régulièrement et à maintenir un mode de vie correct, leur mémoire pourrait être meilleure que celle des jeunes déjà en mauvaise santé.

Bien entendu, le vieillissement affecte les capacités cognitives des personnes. Mais ce n'est qu'une situation naturelle. Ce que nous devons faire, c'est maintenir une attitude positive, accepter le fait que nous vieillissons et travailler dur pour rester en bonne santé, exercer notre mémoire et maintenir nos capacités cognitives et notre qualité de vie.

Bref, vieillir ne signifie pas forcément déclin de la mémoire. Les personnes âgées peuvent entretenir leur mémoire et leurs capacités cognitives grâce à de nombreuses méthodes, et même surpasser certains jeunes. Nous devons respecter l'expérience et les connaissances des personnes âgées et les aider à jouer un meilleur rôle dans la vie. Dans le même temps, nous devons également exercer autant que possible notre mémoire et nos capacités cognitives lorsque nous sommes jeunes afin de jeter des bases solides pour notre avenir. On peut voir que nous devons améliorer notre mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement notre mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

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Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) est susceptible de jouer un rôle critique dans ces processus, car une augmentation des ROS active l'ouverture du mPTP, ce qui augmente encore la production de ROS.

On pense également que les blessures et l'inflammation augmentent l'ouverture du mPTP, et une inflammation chronique de faible grade est une caractéristique du vieillissement. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) peut supprimer la fréquence et la durée de l'ouverture du mPTP ; cependant, on sait que les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, stimulant davantage l'ouverture du mPTP et augmentant la libération de ROS.

La recherche sur les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson (MP) et la maladie d'Alzheimer (MA), a révélé des résultats significatifs concernant les ouvertures du mPTP et le vieillissement. La maladie de Parkinson est associée à une réduction de l'activité du complexe I mitochondrial et à une augmentation des dommages oxydatifs de l'ADN, tous deux liés à l'ouverture du mPTP et à la libération ultérieure de ROS.

De même, la MA est associée à une augmentation des ouvertures de mPTP, comme en témoigne l'interaction amyloïde-bêta (A) avec le régulateur des pores, la cyclophiline D (CypD).

Les thérapies ciblées qui peuvent réduire la fréquence et la durée de l'ouverture du mPTP peuvent donc avoir le potentiel de prévenir un déclin de la fonction cellulaire et tissulaire dans divers systèmes, y compris le système nerveux central.

1. Présentation

Le nombre de personnes âgées augmente dans le monde. En conséquence, l’incidence des maladies liées à l’âge, notamment la MA, l’ostéoporose, la sarcopénie et l’arthrose, augmente également.

Cette augmentation des troubles liés à l’âge a un impact négatif significatif sur la qualité de vie des patients et de leurs familles et fait également peser une charge importante sur les systèmes de santé.

Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine du vieillissement est essentielle au développement réussi et à l’application clinique de nouvelles thérapies et stratégies de prévention.

Des travaux récents ont démontré que des modifications de la fonction mPTP peuvent contribuer directement au dysfonctionnement cellulaire lié au vieillissement [1–3]. Ces changements incluent une augmentation de la production de ROS, l'induction de la sénescence cellulaire (en particulier dans les cellules souches vieillissantes) et l'activation de l'inflammasome, ce dernier contribuant directement à l'état chronique d'inflammation souvent appelé « inflammatoire » [1–3].

Le dysfonctionnement du mPTP a été cité comme un facteur clé dans les pathologies neurodégénératives grâce à son rôle dans l'effondrement du potentiel de la membrane mitochondriale, la répression de la fonction respiratoire mitochondriale, la libération du Ca mitochondrial 2+ et du cytochrome c et l'amélioration de la génération de ROS (4–7). Ainsi, le mPTP a reçu une attention accrue en tant que cible thérapeutique potentielle.

La relation entre le mPTP et la génération d'espèces mitochondriales réactives de l'oxygène (mROS) a suscité un intérêt significatif dans le contexte du vieillissement et de la dégénérescence tissulaire liée à l'âge [8].

Récemment, il a été découvert que les mROS peuvent stimuler l'ouverture du mPTP, ce qui peut conduire à une production et une libération supplémentaires de mROS [9]. Ce mécanisme de rétroaction positive conduit finalement à une accumulation excessive de ROS. L’accumulation de ROS endommage à son tour l’ADN nucléaire, active les voies de signalisation pro-apoptotiques et entraîne le vieillissement cellulaire (10-12).

D’un autre côté, les ROS peuvent dans certains cas activer des voies de protection, diminuer le stress sur les mitochondries et augmenter la durée de vie[1, 11]. On pense actuellement que le mPTP joue un rôle important dans l’intégration des effets des mROS et pourrait donc jouer un rôle vital dans le processus de vieillissement [8].

Dans cette revue, nous discutons des différents mécanismes induisant l'activation du PTP et des dommages cellulaires associés à l'âge, considérés comme un sous-produit de l'activation du mPTP. En outre, nous discutons des thérapies potentielles qui ciblent le mPTP et pourraient donc inhiber les effets du vieillissement et des blessures.

1.1. Structure et formation du mPTP.

Divers composants structurels du mPTP sont impliqués dans la transition de perméabilité (PT) ; cependant, la structure globale du mPTP n’est pas encore complètement comprise.

On pensait auparavant que le pore était constitué de plusieurs composants, dont un canal ionique dépendant de la tension (VDAC), un transporteur de nucléotide adénine (ANT) et un récepteur périphérique de benzodiazépine (13, 14).

Ces éléments sont décrits pour remplir des rôles spécifiques : le VDAC est associé au récepteur des benzodiazépines et régule le transfert extramitochondrial du cholestérol vers l'espace intermembranaire tandis que l'ANT permet l'afflux de dérivés phosphorylés et non phosphorylés des nucléotides de l'adénine [15].

À l’exception de l’ANT, dont on pense qu’elle agit comme une molécule régulatrice potentielle, des expériences génétiques récentes ont exclu les éléments susmentionnés en tant que composants du mPTP (16).

Ainsi, nous présentons ici les modèles les plus récents concernant la composition du mPTP, étant entendu qu'ils pourraient être révisés sous peu. Les modèles récents de composition des pores postulent que la F1F0(F)-ATP synthase est le composant principal du pore et que le régulateur La molécule CypD est un modulateur protéique du mPTP [17].

Dans ce modèle, le mPTP provient d'un changement conformationnel se produisant sur la F1F0 (F)-ATP synthase après la liaison du Ca2+, éventuellement en remplaçant Mg2+ au niveau du site catalytique [18].

La question de savoir si la forme dimère ou la forme monomère de la F1F0 (F)-ATP synthase est nécessaire pour augmenter la PT fait encore l'objet d'un grand débat [19, 20]. Néanmoins, le statut de la F1F0 (F)-ATPsynthase en tant que composant des pores est soutenu par la manipulation génétique de la F1F0 (F)-ATP synthase [20, 21], par des mesures électrophysiologiques [20, 22-24 ], et par mutagenèse de résidus spécifiques de la F1F0 (F)-ATP synthase [18, 25-27].

D'un autre côté, Walker et ses collègues ont proposé que la F1F0 (F)-ATP synthase ne soit pas un composant essentiel du pore [28, 29]. Leur hypothèse est basée sur l'observation que même après l'ablation des sous-unités b et OSCP de la F1F0(F)-ATP synthase, la PT mitochondriale se produisait toujours (29).

Le gonflement de la matrice a été utilisé pour déterminer le PT car l'ouverture durable du mPTP in vitro est suivie d'une diffusion de soluté avec gonflement de la matrice [30]. Des questions ont cependant été soulevées concernant ces résultats. Bernardi [17] a notamment noté l'absence de réplicats et l'étalonnage avec des agents porogènes comme l'alaméthicine peuvent compliquer l'interprétation des données.

Les effets sur la respiration après l'élimination de la synthase F1F0 (F)-ATP soulèvent des questions supplémentaires. L'activité respiratoire a été considérablement diminuée entre 1 0 et 20 % du taux observé dans les cellules de type sauvage après l'élimination de F1F0 (F) -ATP synthase [29]. La force motrice dans la respiration des mitochondries pour l'accumulation de Ca2+ est le potentiel membranaire interne négatif généré par la respiration (31, 32).

De plus, l'absorption de Ca2+ est compensée en charge par une augmentation du pompage de H+ par la chaîne respiratoire [17]. Ainsi, il est important de noter que le taux maximal d’absorption de Ca2+ est limité par le taux maximal de pompage de H+ par la chaîne respiratoire [33].

Lorsque les niveaux extramitochondriaux de Ca2+ dépassent 2 μM, ce dernier devient limitant [34]. Lui et coll. [28] ont utilisé des impulsions de 10 μM de Ca2+ pour induire la PT ; par conséquent, l'absorption de Ca2+ par les sous-unités c, b et OSCP dépourvues de mitochondries aurait dû être significativement inférieure et non identique à celle des mitochondries de type sauvage [17]. Cela soulève des questions sur la capacité de rétention du Ca2+, une mesure utilisée par He et al. [28] pour déterminer l'ouverture mPTP.

Il est possible que l’inhibition respiratoire due à l’absence de certaines sous-unités ne soit pas constante dans le temps.

Des mécanismes potentiels peuvent exister pour restaurer l'expression de la F1F0 (F)-ATP synthase et, par conséquent, la chaîne respiratoire. Compte tenu des résultats ci-dessus, la F1F0 (F) -ATPsynthase ne peut pas nécessairement être exclue en tant que composant des pores.

Les expériences les plus convaincantes soutenant la F1F0 (F)-ATP synthase en tant que composant des pores se concentrent sur la mutagenèse de résidus spécifiques de la F-ATP synthase. Plus précisément, il a été constaté que la matrice H+ entraînait une inhibition du mPTP et un blocage complet des canaux à pH 6,5 [25, 35].

Il a été constaté que le bloc PTP est médié par une protonation réversible de résidus His accessibles à la matrice [35]. Récemment, H112 de la sous-unité OSCP a été impliqué comme l'unique His responsable du blocage PTP par H+ [25].

Bien que ces découvertes soient intrigantes concernant l'activité du mPTP, elles ont un double objectif en soutenant également l'OSCP et, par conséquent, la F1F0(F)-ATP synthase en tant que composants potentiels du mPTP. D'autres composants controversés incluent l'ANT, qui peut jouer un rôle régulateur. en liant CypD et en le reconstituant dans des protéoliposomes, produisant des pores activés par Ca 2+- similaires au mPTP [36, 37] et au support de phosphate mitochondrial PiC [38, 39]. Ainsi, les constituants potentiels du mPTP incluent ANT, PiC et F1F0 (F)-ATP synthase (Figure 1).

Bien que son rôle soit controversé, nous soulignons le rôle potentiel de la F1F0 (F)-ATP synthase dans la perméabilité mitochondriale. Les diverses interactions de la F1F0 (F)-ATP synthase avec des molécules telles que CypD entraînent une augmentation de la pression mitochondriale. perméabilité.

Les sous-unités spécifiques de la F1F0 (F)-ATP synthase ont été étudiées pour leur interaction avec des molécules régulatrices telles que CypD. On pense que la F1F0 (F)-ATP synthase des mammifères est un complexe protéique composé des éléments suivants : une région F1 composée de sous-unités ( )3, , δ et ε, qui fait saillie dans la matrice et synthétise/hydrolyse l'ATP ; un secteur F0, formé d'une sous-unité, de l'anneau c8-, de deux hélices insérées dans la membrane de la sous-unité b et des sous-unités surnuméraires e, f, g, k, A6L, protéine associée au diabète dans l'insuline -tissu sensible (DAPIT) et protéolipide de 6,8 kDa, qui permet au H+ de circuler à travers l'IMM ; le complexe de la tige centrale ; et le sous-complexe de la tige périphérique composé des éléments suivants : la protéine conférant la sensibilité à l'oligomycine (OSCP), d, F6 et les hélices extrinsèques de l'A6L et des sous-unités b (Figure 1) [40].

Figure 1 : Modèle dominant concernant la composition du mPTP formé par les composants potentiels suivants : F1F0(F)-ATP synthase de mammifère, translocateur de nucléotide adénine (ANT) et porteur de phosphate mitochondrial (PiC).

La figure est redessinée et adaptée sur la base de la référence [138]. Bien que l'ANT et le PiC restent des composants potentiels controversés du mPTP, ils sont représentés comme des composants rouges et verts recouvrant la membrane mitochondriale interne (IMM).

De même, bien que la F1F0 (F)-ATP synthase soit un composant controversé, elle est étiquetée comme suit. Les sous-unités du composant F0 étiquetées en violet incluent a, e, f, g et A6L. Les composants F1 comprennent des sous-unités étiquetées respectivement en jaune et en rouge.

La sous-unité de l'anneau C est étiquetée en bleu et représentée par un cylindre. La tige périphérique F1 est composée des sous-unités b, d, F6 et de la protéine conférant la sensibilité à l'oligomycine (OSCP) étiquetées représentées respectivement par un rectangle pêche, un rectangle bleu et un cercle bleu.

Le mPTP est le point auquel les ROS, Ca2+ et d'autres molécules peuvent s'échapper de la matrice des mitochondries.

OSCP et CypD interagissent pour favoriser l'ouverture du PTP, et de plus, l'ouverture du mPTP est augmentée avec le vieillissement et le stress oxydatif (41-43). Le stress oxydatif induit la translocation du suppresseur de tumeur p53 vers la matrice mitochondriale où il interagit avec le CypD pour aider à la formation du mPTP (44).

Comme la formation du mPTP induite par le stress oxydatif, Ca2+ peut également induire la formation du mPTP. Il a été découvert que la peptidylprolyl isomérase F cyclophiline D (PPIF) matricielle soluble est impliquée dans l'ouverture induite par le Ca2+- du mPTP [15].

L'interaction entre les molécules susmentionnées, le stress oxydatif et la surcharge en Ca2+peut changer considérablement tout au long de la vie.

1.2. Rôle du mPTP dans le vieillissement cellulaire.

Une série d'études indique que l'activation du mPTP est modifiée avec l'âge dans divers types de cellules et de tissus. Il s’agit notamment des myofibrilles perméabilisées chez l’homme [45], des myocytes chez le rat [46] et des ostéoocytes chez la souris [47].

Il convient de noter, avant d'aborder les différents effets du vieillissement sur l'activation du mPTP, que Ca2+ est un activateur bien établi du mPTP [48]. Plus précisément, concernant les myofibrilles perméabilisées chez l'homme, Gouspillou et al.[28] ont découvert que la rétention de Ca2+ et le délai d'ouverture du mPTP étaient significativement réduits dans les muscles squelettiques des hommes actifs plus âgés [45].

Une diminution de la rétention de Ca2+ est indicative d'ouvertures de mPTP [45]. Il a également été constaté que le mPTP des hommes plus âgés et actifs maintient une sensibilité accrue au Ca2+, confirmant ainsi l'idée selon laquelle l'activation accrue du mPTP est un sous-produit du vieillissement.

Ces résultats sont encore renforcés par des travaux montrant que les dommages oxydatifs des transporteurs de Ca2+ entraînent une fuite de Ca2+ dans le cytosol et une surcharge ultérieure de Ca2+ de la matrice mitochondriale, ce qui conduit ensuite à l'activation du mPTP. 49, 50].

L'activation du mPTP peut également être considérée comme le produit d'une production accrue de ROS. Notamment, la production de ROS augmente avec l'âge [51], et on pense que la production de ROS est augmentée dans les complexes I et III avec l'inhibition du transport des électrons [52]. Il est suggéré que les dommages oxydatifs causés à l'ADNmt et/ou aux complexes de transport d'électrons entraînent des complexes producteurs de ROS défectueux.

Un cycle s'établit dans lequel les ROS produites par des complexes d'ADNmt et/ou de transport d'électrons endommagés endommagent davantage les complexes de transport d'électrons avec l'âge [51] (Figure 2).

L’augmentation de la production de ROS avec l’âge est remarquable car une activation accrue du mPTP est associée à des niveaux élevés de ROS. Ceci est basé sur l'étude menée par Zorov et ses collègues, qui ont découvert que l'accumulation de ROS dans les mitochondries des myocytes cardiaques entraîne une augmentation de la perméabilité mitochondriale, une transition et une libération de ROS par les mitochondries (libération de ROS induite par les ROS) (53).

Ainsi, une relation claire entre l’âge, les niveaux élevés de ROS et l’augmentation des ouvertures de mPTP est établie.

Comme nous le verrons plus tard, les ROS libérées par les mitochondries peuvent endommager l'ADN nucléaire et conduire à des signaux pro-apoptotiques qui augmentent les ouvertures de mPTP (54-56). En raison de la portée de cet article, les changements dans la chaîne respiratoire liés au vieillissement ne seront pas abordés davantage.

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