Cibler les pores de transition de perméabilité mitochondriale pour prévenir les dommages cellulaires associés à l'âge et la neurodégénérescence, partie 3

SIRT3 joue un rôle protecteur en inhibant la production de ROS, mais il peut également agir en désacétylant le CypD et en inhibant l'ouverture du mPTP (83). Puisque SIRT3 dépend des niveaux de NAD+, les ouvertures de CypD dépendent donc également au moins en partie des niveaux de NAD+.

Ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré qu’il existe une relation étroite entre les niveaux de NAD+ et la mémoire. Le NAD+ est une coenzyme essentielle qui peut réagir avec diverses enzymes pour participer à divers processus métaboliques et régulateurs dans l’organisme. Dans le processus métabolique du corps, le NAD+ peut également jouer un rôle important dans le métabolisme anti-oxydant, anti-inflammatoire et énergétique.

Certaines des études les plus récentes ont montré que des taux réduits de NAD+ pourraient être liés à certaines maladies neurologiques, telles que les troubles cognitifs séniles et la maladie d'Alzheimer. Dans ces maladies, les troubles de la mémoire sont un symptôme très courant. Par conséquent, les gens ont commencé à explorer la relation entre le NAD+ et ces maladies.

De nombreuses expériences ont montré que l’augmentation des niveaux de NAD+ peut améliorer considérablement la mémoire, en particulier celle des personnes âgées. Dans une expérience, des chercheurs ont nourri des souris avec des aliments contenant du NAD+ et ont découvert que leurs capacités cognitives étaient considérablement améliorées, bien meilleures que celles du groupe témoin.

De plus, des études ont également montré que le NAD+ joue également un rôle important dans la protection et la réparation neuronale. Dans certains cas de lésions neuronales, NAD+ peut favoriser le processus d’autophagie en activant SIRT1, éliminant ainsi les bactériophages et les déchets et favorisant la réparation et la régénération cellulaire. Les lésions neuronales sont souvent étroitement liées à la perte de mémoire. Le NAD+ présente donc également un grand potentiel pour améliorer la mémoire.

En général, la relation entre les niveaux de NAD+ et la mémoire est indissociable. À mesure que les gens continuent d'approfondir leurs recherches dans ce domaine, je pense qu'il y aura plus d'espace et d'opportunités pour explorer ce domaine à l'avenir et apporter davantage de contributions à l'amélioration de la mémoire et à la lutte contre le vieillissement des personnes âgées. Attendons ensemble les développements futurs ! On voit que nous devons améliorer la mémoire. Le cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le cistanche a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Par conséquent, à mesure que la concentration de NAD+ diminue en tant que sous-produit de l'activation de la voie de protection, SIRT3 est incapable d'inhiber l'ouverture du mPTP induite par le CypD (81, 83).

Les effets simultanés de SIRT3 sur la production de ROS et de CypD conduisent à une interaction entre les deux, ce qui permet de nouvelles ouvertures de mPTP. Comme indiqué précédemment, une diminution de l'activité de SIRT3 conduit à l'activation de la voie pro-apoptotique via le DDR induit par les ROS (12, 77). En particulier, p53 se lie à CypD pour former un complexe déclenchant les ouvertures de mPTP (44).

Ainsi, la production de ROS et l'activation de CypD sont liées via l'inhibition de SIRT3. Les ouvertures de pores ne se limitent pas à l'interaction de CypD avec p53. Récemment, une relation a été établie entre la metformine, l'AMP kinase (AMPK), la voie du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)/mitochondries et le CypD dans les cardiomyocytes (84).

On sait que l'activation de l'AMPK protège le cœur de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque [84]. Ainsi, comme il a été constaté que la metformine active l’AMPK, la metformine peut être un moteur potentiel pour la protection du myocarde.

La metformine a supprimé les interactions physiques induites par le stress oxydatif entre le PPAR et la cyclophiline D (CypD), et la suppression de ces interactions a été associée à l'inhibition de la formation de mPTP (84). Ainsi, les effets protecteurs myocardiques de la metformine convergent vers le mPTP.

1.4. Vieillissement, diminution de la durée de vie et maladies neurodégénératives en tant que sous-produits de l'ouverture du mPTP.

Les ouvertures de mPTP deviennent plus fréquentes et plus longues en tant que sous-produit de la production accrue de ROS avec l'âge et de la libération ultérieure de ROS induite par les ROS (51, 53).

Les ouvertures de mPTP conduisent à la libération de ROS qui à leur tour stimulent les voies pro-apoptotiques menant à d'autres ouvertures (12, 54-56). En raison de la dépendance de la voie de protection à l'égard du NAD+, l'épuisement de NAD+ conduit à l'inhibition des voies de protection, laissant les contre-effets des signaux pro-apoptotiques se poursuivre sans contestation (81, 83).

Il est donc nécessaire d’aborder les effets de l’ouverture du mPTP sur le phénomène global du vieillissement. Il a longtemps été soutenu que l’accumulation de ROS entraînait un stress oxydatif et le phénomène observable de vieillissement qui en découle [85].

Récemment, l’implication des ROS dans la sénescence cellulaire a fait l’objet d’une attention particulière dans le vieillissement de l’organisme. On pense que la sénescence cellulaire est initiée par des dommages génomiques qui activent le DDR et les voies ultérieures conduisant à un arrêt de la croissance [86].

L'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus de l'organisme est proportionnelle à l'âge, et les cellules sénescentes réduisent le nombre de cellules souches et progénitrices, entraînant une altération de la capacité de régénération des tissus (87-89).

Considérant que les ROS jouent un rôle vital dans la sénescence cellulaire et que le mPTP joue un rôle vital dans la libération des ROS, il est donc probable que le mPTP contribue à la progression de la sénescence.

Malgré la connaissance de l'interaction entre les ROS et le mPTP, peu de travaux ont été réalisés sur la relation entre le mPTP et la sénescence cellulaire. Hofer et ses collègues ont étudié la susceptibilité mitochondriale ventriculaire sous-sarcolemmale (SSM) et interfibrillaire (IFM) de rat aux ouvertures de mPTP induites par le Ca 2+- avec le vieillissement et la restriction calorique (90).

Ils ont constaté que l'IFM présentait une sensibilité accrue aux ouvertures de mPTP pendant la sénescence. Une diminution de la rétention de Ca2+ a été observée avec le vieillissement, en particulier pendant la sénescence (90). Il est important de noter que le SSM n'a pas présenté ces mêmes résultats et que l'association du mPTP avec la sénescence peut dépendre du type de tissu.

Mis à part le SSM, ces résultats suggèrent que le mPTP joue un rôle dans l'induction de la sénescence cellulaire et donc du vieillissement tissulaire, comme en témoigne la baisse de la rétention de Ca2+.

Comme décrit ci-dessus, les dommages génomiques initient la voie cellulaire induisant la sénescence. Puisqu'il est connu que la libération de ROS via le mPTP est capable d'induire le DDR, il est clair qu'il existe une relation entre l'ouverture du mPTP, l'induction de la sénescence cellulaire et le vieillissement cellulaire et tissulaire. Un autre mécanisme proposé par lequel l'ouverture du mPTP conduit au vieillissement cellulaire passe par des niveaux accrus de autophagie.

Bien que l’autophagie soit généralement considérée comme augmentant la longévité en raison de sa capacité à éliminer les protéines endommagées et les organites dysfonctionnels, elle peut être préjudiciable à des niveaux très élevés (91). Une autophagie élevée réduit la durée de vie chez C.

elegans manquait de kinase régulée par le sérum/les glucocorticoïdes -1 (sgk1) en raison d'une perméabilité mitochondriale accrue [91]. De plus, les souris maintenant sgk -1 présentaient des niveaux inférieurs de perméabilité mitochondriale, des niveaux normaux d'autophagie et une durée de vie normale. Sur la base de ces résultats, il est suggéré que sgk-1 module l'ouverture du mPTP, qui à son tour médie la perméabilité mitochondriale, l'autophagie et la durée de vie (91).

Étant donné que la perméabilité mitochondriale est améliorée en l'absence de sgk-1, on peut conclure que la réduction de la durée de vie en tant que sous-produit d'une autophagie élevée est probablement due à une activité accrue de la mPTP. La recherche sur les maladies neurodégénératives, en particulier sur la MP, a révélé des résultats significatifs concernant les ouvertures de la mPTP et le vieillissement. .

La MP est caractérisée par deux phénomènes, notamment la perte de neurones dopaminergiques dans le substantianigra (92) et l'accumulation d'agrégats fibrillaires hautement insolubles de la protéine alpha-synucléine (93).

Récemment, Ludtmann et ses collègues [64] ont étudié la relation entre les synucléines monomères et oligomères codées par le gène SNCA et leurs effets ultérieurs sur les ouvertures de mPTP et la mort cellulaire.

Alors que la -synucléine sous sa forme monomère améliore l'efficacité de l'ATP synthase, lors de l'agrégation des protéines et de la formation ultérieure de la forme oligomère, un gain de fonction toxique est observé.

Plus précisément, en ce qui concerne le mPTP, les oligomères induisent une oxydation sélective de la sous-unité bêta de l'ATP synthase, ce qui entraîne une probabilité accrue d'ouverture du mPTP.

Cette découverte est significative car les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) portant la triplication SNCA génèrent des agrégats de -synucléine qui interagissent avec l'ATP synthase et induisent l'ouverture du mPTP, conduisant à la mort neuronale (94).

La MP n’est cependant pas entièrement caractérisée par la seule mort neuronale. La perte de la protéine antioxydante (protéine-disulfideréductase) glutathion (GSH), une réduction de l'activité du complexe mitochondrial I, une augmentation des dommages oxydatifs de l'ADN et des taux élevés de fer libre dans la substance noire ont tous été documentés chez des patients souffrant de MP [95, 96]. .

Comme mentionné précédemment, la production de ROS augmente avec l'âge, spécifiquement dans les complexes I et III avec l'inhibition du transport des électrons (51, 52). De plus, l’accumulation de ROS dans les mitochondries peut conduire à une libération de ROS induite par les ROS via le mPTP (53).

Les ROS libérées par les mitochondries peuvent endommager l'ADN nucléaire et conduire à des signaux pro-apoptotiques qui stimulent d'autres ouvertures de mPTP (54-56). Ainsi, le mPTP relie deux processus clés associés à la MP : une réduction de l’activité du complexe I mitochondrial conduisant à une augmentation des ROS mitochondriales, qui à son tour provoque des ouvertures du mPTP et une libération ultérieure de ROS, induisant une augmentation des dommages à l’ADN [51–56].

Il est également important de noter que la neuroinflammation est observée dans la MP [64] et que l'inflammation conduit à une acidification extracellulaire [33] qui à son tour conduit à une augmentation de la production de ROS dans la cellule, entraînant une libération supplémentaire de mROS de la matrice des mitochondries via le mPTP [5, 34 , 35].

L'étiologie de la MP est complexe et multifactorielle impliquant des facteurs environnementaux, une susceptibilité génétique et le vieillissement qui, ensemble, favorisent la progression de la maladie (97).

Les résultats examinés ci-dessus suggèrent que le mPTP est également susceptible de jouer un rôle potentiel dans la pathogenèse de la MP. Les dysfonctionnements du mPTP liés à l'âge s'étendent et sont répandus dans les pathologies liées à l'âge médiées par divers facteurs tels que l'inflammation. L'inflammation est une étape précoce dans la pathogenèse de la MA [98], et la neuroinflammation est un processus qui se produit dans la MP [99].

Comme indiqué précédemment, l'acidification extracellulaire peut augmenter la production de ROS, ce qui conduit à une augmentation du PT via l'ouverture du mPTP (59). Le dysfonctionnement du mPTP peut également être impliqué dans la progression de la MA.

À ses stades ultérieurs, la MA est caractérisée par un dépôt massif de bêta-amyloïde (A) dans le parenchyme et les parois cérébrovasculaires (100, 101). Des découvertes récentes montrent que les dommages mitochondriaux dans la MA sont liés à la toxicité A [102-105].

Quelques exemples incluent une diminution de la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale [105, 106], une augmentation de la génération de ROS mitochondriales [105, 107] et des modifications de la structure mitochondriale [108].

L'interaction de l'espèce A avec certains régulateurs du mPTP est probablement responsable des dommages susmentionnés. Plus précisément, l'interaction de l'espèce A avec CypD et la régulation positive de l'expression de CypD diminuent le seuil d'activation de mPTP (109).

Il a également été démontré qu’un modèle de souris AD surexprimant une forme humaine mutante de la protéine précurseur amyloïde (mAPP) démontre une augmentation des taux de CypD (109). Ainsi, A semble être un médiateur important reliant AD au mPTP.

Le CypD est considéré comme un composant crucial pour la formation des pores de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) [4,110]. Du et coll. ont découvert que la fonction mitochondriale et l'apprentissage/la mémoire étaient significativement améliorés chez les souris déficientes en CypD (109, 111).

Ces résultats suggèrent que la formation de pores est une étape nécessaire dans la pathogenèse de la MA et que l'ablation de CypD chez la souris confère une protection à vie contre le dysfonctionnement mitochondrial et comportemental induit par A [111].

D'autres études ont montré que les oligomères A induisent une entrée massive de Ca(2+) dans les neurones et favorisent la surcharge mitochondriale de Ca(2+) et la PT mitochondriale (112).

Ceci est important car, comme mentionné précédemment, une surcharge de Ca2+ peut conduire à l'activation du mPTP (49, 50). Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment le salicylate et le sulfure de sulindac, ont pu inhiber la surcharge mitochondriale en Ca2+ grâce à la dépolarisation mitochondriale. Ces études mettent en évidence le rôle du dysfonctionnement du mPTP dans les maladies neurodégénératives.

1.5. Thérapies potentielles pour atténuer l’ouverture du mPTP.

Des travaux antérieurs suggèrent que l'ouverture du mPTP joue un rôle à la fois dans les blessures et le vieillissement. Ainsi, des thérapies ciblées visant à inhiber l'ouverture continue et fréquente du mPTP peuvent servir à promouvoir la longévité et la durée de vie (Tableau 1).

Comme indiqué précédemment, on pense que la MP, la MA et d'autres troubles liés à l'âge sont des sous-produits des ouvertures du mPTP. La recherche ciblant le mPTP, directement ou indirectement, est divisée en deux domaines.

Le premier domaine implique des thérapies qui nécessitent une certaine forme d'interaction avec CypD, et le deuxième domaine implique des thérapies qui ne nécessitent aucune interaction avec CypD (113).

Parmi les thérapies qui inhibent le CypD, la cyclosporine A (CsA) a suscité un grand intérêt car elle a montré des propriétés cytoprotectrices dans des modèles cellulaires en raison de sa capacité à interférer avec l'interaction du CypD avec le mPTP (114). Plus précisément, il a été démontré que le CsA bloque l'efflux de Ca2+ mitochondrial et permet aux mitochondries d'accumuler de grandes quantités de Ca2+ [115]. Le mécanisme responsable de l'augmentation de la rétention de Ca2+ est indicatif du mPTP. fermeture [45].

Ce point est soutenu par Crompton et ses collègues, qui ont découvert que la capacité des mitochondries à retenir le Ca2+ en présence de CsA était due à l'inhibition par la CsA du mPTP (116). Il a été démontré que CypD en particulier était la cible de la CsA (117).

Les ouvertures de mPTP ont été étudiées dans les lésions de reperfusion ischémique dans le cœur de rats afin de déterminer l'efficacité de la CsA en matière de cardioprotection. La cardioprotection a été observée dans une plage étroite, entre {{0}},2 et 0,4 μM, les bénéfices étant perdus à des concentrations supérieures à 0,4 μM [118].

Malgré ces résultats prometteurs, un essai clinique récent a montré que la CsA ne parvenait pas à améliorer les résultats cliniques et à prévenir le remodelage ventriculaire gauche indésirable chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST antérieur (STEMI) [117]. Cela soulève des questions concernant la viabilité du ciblage du CypD pour promouvoir la cardioprotection.

Il est possible que ces études apparemment contradictoires sur la cardioprotection offerte par le CSA puissent être expliquées par les moyens d'administration du médicament. Étant donné que la cardioprotection a été observée dans une plage étroite chez les rats, il est possible que la dose administrée dans l'essai clinique, 2,5 mg/kg de poids corporel, ait été une concentration trop faible/élevée [117].

Des recherches supplémentaires soutenant le CypD en tant que cible cardioprotectrice viable ont été menées par Parodi-Rullman et al. infarctus du myocarde induit chez le rat [119]. Ils ont découvert que l'inhibition du CypD exerce des effets cardioprotecteurs dans les coeurs infarcis reperfusés de rats femelles, mais pas dans ceux non reperfusés, et que les effets ne sont observés que lors d'une blessure post-infarctus aiguë.

Le CypD reste une cible viable pour les pathologies liées à l’âge, même si le moment et la posologie de l’administration du médicament doivent être affinés et optimisés pour démontrer des bénéfices évidents pour le patient.

L'inhibiteur du CypD, le dérivé de la CsA Nméthyl-isoleucine-4-cyclosporine (NIM811), a été étudié comme alternative thérapeutique à la CsA seule. Dans une étude menée pour déterminer l'efficacité du NIM811 dans l'inhibition du mPTP, il a été constaté que l'apparition de la transition de perméabilité mitochondriale et l'apoptose étaient évitées lorsque le NIM811 était ajouté aux hépatocytes de rat (114).

Le potentiel du NIM811 pour réduire la perméabilité mitochondriale et améliorer la survie cellulaire a également été démontré dans des modèles animaux de lésions de la moelle épinière [120], de lésions cérébrales traumatiques [121] et de lésions d'ischémie-reperfusion des membres postérieurs [122].

Les thérapies indépendantes du CypD ont retenu l'attention (Tableau 1). La mélatonine en particulier a été étudiée en tant qu'inhibiteur potentiel du mPTP qui ne nécessite pas d'interaction avec le CypD.

Il a été démontré que la mélatonine inhibe l'activation du mPTP, comme en témoigne la réduction du gonflement mitochondrial et l'augmentation de la capacité de Ca2+ (123). Ceci est en outre soutenu par Andrabi et. al qui ont étudié les effets de la mélatonine sur les ouvertures de mPTP dans des modèles de cerveau de rat (124). La libération de cytochrome c a été utilisée pour évaluer l'ouverture des pores, et les rats traités avec de la mélatonine ont présenté une diminution marquée de la libération de cytochrome (124).

Ces résultats conforteraient l’affirmation selon laquelle la mélatonine inhibe effectivement l’activation du mPTP. Les analyses post-mortem du liquide céphalo-rachidien montrent une diminution marquée de la concentration de mélatonine avec l'âge [125], ce qui pourrait en théorie contribuer à une augmentation de l'ouverture du mPTP avec l'âge. Les ouvertures de mPTP entraînent un gonflement des mitochondries, une rupture de la membrane mitochondriale externe et une libération ultérieure de protéines intermembranaires (126).

La supplémentation en mélatonine peut donc représenter une option pour supprimer l'ouverture du mPTP chez les personnes âgées susceptibles d'avoir des niveaux de mélatonine relativement faibles.

En plus de la mélatonine, d'autres agents thérapeutiques indépendants du CypD comprennent des composés ciblés sur la mito (Tableau 1). Les thérapies ciblant les mitomes agissant en l'absence d'interaction CypD comprennent les piégeurs d'électrons, les anilides cinnamiques, les N-phénylbenzamides et les isoxazoles.

Une petite molécule qui cible directement le mPTP est le (E)-3-(4-fluoro-3-hydroxy-phényl)-N-naphtalène-1-yl-acrylamide (composé 22), un l'anilide cinnamique qui inhibe le stress oxydatif et l'ouverture du mPTP induite par un agent de réticulation chimique [127].

Il existe d'autres nouvelles thérapies indépendantes du CypD, classées dans la même série d'anilides cinnamiques et remplissant des fonctions similaires à celles du composé 22. Un exemple est le GNX-4728 qui a été administré dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Il a été démontré que GNX-4728 ralentit la progression de la maladie, améliore la fonction motrice et prolonge la durée de vie de près de deux fois.

De plus, la rétention de Ca2+ a été établie, ce qui indique à nouveau la fermeture du mPTP (128). Concernant les N-phénylbenzamides, le candidat thérapeutique le plus important est le composé 4, (3-(benzyloxy)-5-chloro-N-(4-(pipéridine-1-ylméthyl)phényl)benzamide) . Le composé 4 a induit une augmentation dépendante de la concentration de la capacité de rétention du calcium (CRC) des cellules HeLa perméabilisées suggérant une inhibition de la mPTP (129).

L'isoxazole, composé 1, 5-(3-hydroxyphényl)-N-(3,4,5-triméthoxyphényl)isoxazole-3-carboxamide, a produit des résultats similaires dans des mitochondries isolées de foie de souris. modèle. Il a été démontré que le composé 1 inhibe le gonflement mitochondrial sans interférer avec le potentiel de la membrane interne des mitochondries [130]. ​​Les piégeurs d'électrons sont des agents thérapeutiques microciblés agissant en l'absence d'interaction CypD.

Certaines des thérapies médicamenteuses les plus étudiées dans cette catégorie comprennent SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 et MitoTEMPO. SS-31 peut augmenter la survie cellulaire et réduire les ROS intracellulaires dans les cellules neuronales N2A traitées avec de l'hydroperoxyde de t-butyle (tBHP) (131). XJB-5-131peut améliorer la récupération post-ischémique des cœurs âgés, réduire le gonflement induit par le Ca2+-dans les mitochondries et réduire les niveaux totaux de mROS dans les cardiomyocytes [132].

Il a également été observé que XJB-5-131 améliorait les capacités motrices et les fonctions cognitives des rats souffrant d'un traumatisme crânien. Ces résultats sont considérés comme un sous-produit de la diminution des niveaux de mROS et de la prévention ultérieure de l'oxydation des cardiolipines (133). MitoQ et EUK-8 utilisent les mêmes mécanismes de récupération d'électrons que les thérapies ci-dessus.

Les effets thérapeutiques de MitoQ ont été examinés dans les lésions d'ischémie-reperfusion cardiaque de rat et MitoQ a diminué la mort cellulaire et les dommages mitochondriaux (134). Les effets de EUK-8 ont été examinés chez des souris présymptomatiques déficientes en manganèse-superoxyde dismutase (Mn-SOD-) spécifiques au cœur/muscle. Il a été observé que l'EUK-8 supprimait la progression du dysfonctionnement cardiaque et diminuait la production de ROS et les dommages oxydatifs[135].

Encore une fois, bien que les thérapies ci-dessus n'interagissent pas directement avec le mPTP, elles réduisent les niveaux ou la production de ROS dans les mitochondries, ce qui conduit à l'inhibition de l'ouverture du mPTP.

MitoTEMPO a été étudié comme agent thérapeutique potentiel dans le traitement de la MA. Une étude récente a été réalisée dans laquelle la toxicité A, caractéristique de la MA, a été mesurée dans des neurones de souris en culture primaire. Lors du traitement avec MitoTEMPO, il a été constaté que la production de superoxyde mitochondrial induite par A et l'oxydation des lipides neuronaux étaient considérablement diminuées.

De plus, un effet protecteur sur la bioénergétique mitochondriale a été observé, comme en témoigne le potentiel de membrane mitochondriale préservé (136). Ces résultats indiqueraient que MitoTEMPO a le potentiel de protéger la fonction neuronale dans la MA. Alors que les thérapies précédentes sont en cours de développement, une thérapie a été approuvée pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus au Japon.

L'édaravone est un piégeur de radicaux libres qui produit des effets neuroprotecteurs. Le mécanisme par lequel cela est accompli est similaire à celui des autres piégeurs dans le sens où l'édaravone capture et réduit les ROS excessifs (137). De même, comme pour les autres scavengers, la thérapie agit sur la relation entre l’activation des ROS et du mPTP. Ainsi, en tant que sous-produit de l’administration d’édaravone, une diminution des ROS est observée et une diminution de l’activation du mPTP se produit.

2. Résumé et conclusions

On pense désormais que le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle important dans la dégénérescence des tissus et la perte de fonction qui se produisent dans plusieurs systèmes organiques à un âge avancé.

Un facteur clé de ce processus est la génération d’espèces réactives de l’oxygène dans les mitochondries des cellules âgées, qui sont à leur tour associées à la mort cellulaire, à la sénescence et aux lésions tissulaires. Le pore de transition de perméabilité mitochondriale semble jouer un rôle important dans la production de ROS avec le vieillissement. Par exemple, l’ouverture continue du mPTP et la libération de mROS entraînent des dommages à l’ADN. Les voies cytoprotectrices sont activées pour contrer les dommages oxydatifs ; cependant, l’activation continue de ces voies conduit à un épuisement du NAD+.

Étant donné que les voies de protection PARP1 et sirtuine dépendent du NAD+, elles perdent leur capacité à supprimer l’ouverture du mPTP et à inhiber la libération et la production de mROS. Ces résultats indiquent que l’inhibition du mPTP constitue une cible thérapeutique potentielle pour les troubles liés à l’âge. Les composés ciblés sur la mitose et les petites molécules telles que NIM811 ont, au moins dans des modèles animaux, démontré leur succès dans la promotion de la survie cellulaire dans des contextes associés à des dommages cellulaires importants tels qu'une lésion de la moelle épinière, un traumatisme crânien et un accident vasculaire cérébral ischémique.

Malgré cela, l’application de médicaments ciblant le mPTP dans un contexte médical reste difficile à atteindre. Ceci est démontré par la CsA, qui n'a pas réussi à améliorer les résultats cliniques et à prévenir un remodelage ventriculaire gauche indésirable chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde. L'edaravoner, un chasseur d'électrons, reste l'un des seuls médicaments ciblant le mPTP approuvé pour une utilisation clinique en tant qu'agent neuroprotecteur.

Les études futures devraient viser à explorer l'utilisation à plus long terme de ces petites molécules chez les animaux plus âgés afin de déterminer leurs effets sur le développement et la progression des troubles du cerveau, de l'appareil locomoteur et du système cardiovasculaire associés à l'âge chronique.

Conflits d'intérêts

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun conflit d'intérêts.

Remerciements

Le financement de cette recherche a été fourni par le National Institute on Aging, les National Institutes of Health des États-Unis (AG036675) et la subvention DM160252 du programme CDMRP du Commandement du matériel et de la recherche médicale de l'armée américaine.

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