Les effets indésirables du stress oxydatif sur la transplantation rénale

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Partie Ⅰ : Causes, conséquences et traitement potentiel du stress oxydatif dans la transplantation rénale

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

INTRODUCTION

Transplantation rénaleest le traitement idéal pour les patientsétape finale maladie du rein(ESRD). Différentes conditions préexistantes telles que le diabète sucré et les complications post-transplantation peuvent altérer la survie à court et à long terme de l'allogreffe et du receveur.Oxydatifstresser, un déséquilibre entre la génération d'oxydants et le système de défense antioxydant, est l'un des événements majeurs qui influencent le devenir de l'allogreffe pendant la période péri-transplantation. L'état inflammatoire joue un rôle important dans l'apparitionoxydantstresser, en particulier dans l'IRT et chez les greffés rénaux.^1,2Associé à l'ESRDstress oxydatif, l'ischémie-reperfusion et les médicaments immunosuppresseurs sont les principales sources de génération d'espèces réactives de l'oxygène après la transplantation. Les lésions de reperfusion sont un phénomène courant cheztransplantation rénaleet peut entraîner un dysfonctionnement de l'allogreffe au cours de la première semaine post-greffe.³

Les effets néfastes destress oxydatifet l'inflammation surun reintransplantationont été démontrés par des études expérimentales chez l'animal, des preuves observationnelles d'études basées sur la population et un certain nombre d'essais cliniques contrôlés. En plus d'affecter négativement la fonction et la structure de l'allogreffe,stress oxydatifjoue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'inflammation systémique, de l'hypertension, des maladies cardiovasculaires, du syndrome métabolique et des néoplasmes, entre autres complications chez les receveurs de greffe.

Dans cette revue, les facteurs de risque, les biomarqueurs, les options de traitement et la prise en charge desstress oxydatifchez les patients transplantés sont discutés. En préparation de cet article, des articles pertinents surstress oxydatifet la transplantation, y compris celles effectuées sur des animaux et des humains, ont été examinées. Les études ont été identifiées en recherchant dans la base de données MEDLINE. Les mots-clés et termes de sujet suivants ont été utilisés dans la recherche :stress oxydatif, un reintransplantation, lésion d'ischémie-reperfusion, biomarqueurs, production de radicaux libres et traitement destress oxydatif.

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FACTEURS DE RISQUE

Selon plusieurs études, les marqueurs destress oxydatifsont plus élevés danschroniqueun rein maladie(IRC).^4,5Les patients atteints d'IRC ont un niveau élevé d'inflammation etstress oxydatif, qui est la principale cause de morbi-mortalité cardiovasculaire dans cette population. La rétention des toxines hydrosolubles ainsi que des toxines liées aux protéines contribue àstress oxydatifen favorisant la production d'espèces réactives de l'oxygène. De plus, la durée du traitement par dialyse est associée à une augmentationoxydantstresseret les taux de cytokines chez les patients urémiques.⁶L'hémodialyse d'entretien n'est pas suffisante pour contrôler adéquatement ces anomalies. Les niveaux de protéines pro-inflammatoires telles que l'interleukine (IL)-6, le facteur de nécrose tumorale (TNF)- et la protéine C-réactive (CRP) ;oxydantstresserMarqueurs; et les carbonyles des protéines plasmatiques étaient significativement élevés chez les patients atteints d'IRT avant la transplantation par rapport aux individus en bonne santé, et tous ces biomarqueurs ont diminué de manière significative 2 mois après la transplantation.⁷De plus, la fonction endothéliale est altérée à la fois chez les patients hémodialysés etun reintransplantationreceveurs par rapport aux témoins sains.⁸

Les données obtenues à partir de donneurs vivants greffés montrent que l'amélioration deoxydant stresserparamètres commence immédiatement aprèsun reintransplantationet se poursuit jusqu'au 28e jour post-greffe.⁹Une rémission complète n'est possible que lorsque leun reinfonctiondevient normal.¹⁰En effet,un reinune greffeles receveurs sont sujets aux lésions de reperfusion et démontrent uneoxydantstresserau début de la transplantation.^11-13Les receveurs de donneurs décédés sont plus à risque de développer des lésions de reperfusion etoxydant stresser- lésions rénales induites. La mort cérébrale du donneur d'allogreffe rénale est associée à des troubles hémodynamiques de la circulation systémique et à la formation de radicaux libres qui causent des dommages importants aux tissus du donneur. Reperfusion etoxydantdes lésions peuvent également survenir pendant la préservation des reins et être en corrélation avec la fonction rénale immédiate et à long terme. Lésion de reperfusion et les conséquences associéesoxydantune blessure peut également rendre l'allogreffe sujette à un rejet aigu.^14,15De plus, des épisodes d'ischémie au cours de la procédure de transplantation peuvent contribuer à des lésions de reperfusion. Dans une étude sur des rats, une diminution spectaculaire de la capacité de défense antioxydante des tissus a été observée au cours de l'ischémie rénale chaude.¹¹Il convient de noter que le temps d'ischémie chaude est plus critique pour l'induction deoxydantstresserdans les organes d'un donneur cadavérique. Pour terminer,stress oxydatifdansun reinune greffereceveurs peuvent être, en partie, causées par un traitement immunosuppresseur.9 Par exemple, il a été démontré que les receveurs de greffe traités avec des régimes immunosuppresseurs contenant de lastress oxydatifcomme en témoigne l'élévation du malondialdéhyde (MDA) après la transplantation.¹⁰

Le diabète sucré est invariablement associé à une inflammation etoxydantstresser. Dans une étude rapportée par Morales-Indiano et ses collègues, les auteurs ont découvert que même si l'ampleur de l'inflammation etstress oxydatifétait similaire chez leurs patients IRT diabétiques et non diabétiques avant la transplantation, il était significativement plus élevé après la transplantation chez leurs patients diabétiques. Ceci a été associé à une moins bonne fonction d'allogreffe rénale chez les receveurs diabétiques.¹⁶Ces résultats suggèrent qu'une altération du métabolisme du glucose (détectée par une hémoglobine élevée Alc) peut affecter négativement la fonction à long terme de l'allogreffe, en partie en favorisantoxydant stresser.17

Un certain nombre d'études observationnelles ont montré que l'incidence des maladies cardiovasculaires est plus élevée dansun reinune greffepatients que dans la population générale, constituant la principale cause de mortalité dans cette population. Le risque excessif de maladies cardiovasculaires etoxydantstresserdans cette population a été attribuée à une prévalence élevée de facteurs de risque athérogènes traditionnels et non traditionnels avant et après la transplantation.¹⁸

Oxydatifstresserest l'un des principaux contributeurs aux dommages cellulaires qui sont fréquemment associés à la fragmentation etoxydationd'ADN. Pour étudier le mécanisme des dommages cellulaires, des marqueurs d'acide nucléiqueoxydationcomme la 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine(8-OHDG), ont été étudiées. Un degré élevé de fragmentation de l'ADN tubulaire est associé àstress oxydatifdans le rejet aigu d'allogreffe aprèsun rein transplantation.¹⁹

Dans les études évaluant l'incidence des tumeurs malignes aprèsun rein transplantation, il a été montré queoxydantstresseragit comme un facteur co-cancérigène dans le développement de carcinomes épidermoïdes chez les patients recevant des agents immunosuppresseurs.²⁰En fait, l'incidence du cancer de la peau est significativement plus élevée chez les patients transplantés. Plus le fardeau deoxydantstresser, plus le risque de développer un cancer de la peau est élevé.²¹Dans une étude conçue pour évaluer les facteurs de risque de malignité, des échantillons de sang périphérique ont été utilisés pour mesurer les biomarqueurs deoxydantstresserchez 116 adultes de race blanche receveurs d'une greffe de rein ou d'une greffe combinée rein-pancréas. Le taux plasmatique moyen destress oxydatifétait significativement plus élevé chez les greffés que chez les témoins sains. Ces résultats suggèrent qu'il existe un déséquilibre entre le statut pro-oxydant et antioxydant chez les receveurs de greffe, ce qui les expose à un risque plus élevé de cancer de la peau.

Ces résultats montrent que plusieurs facteurs de risque prédisposent cette population àoxydantstresseret ses complications avant et après la transplantation.

maladie rénale chronique et transplantation rénale

EFFETS DU STRESS OXYDATIF

Les lésions de reperfusion et les espèces réactives de l'oxygène jouent un rôle préjudiciable dans la physiopathologie du rejet aigu d'allogreffe etun reinfonctiondans la phase précoce post-transplantation.²³Niveaux élevés destress oxydatifont été détectés dans des allogreffes de donneurs décédés avec une fonction de greffe retardée.²⁴

Oxydatifstresseraffecte non seulement la phase précoce post-transplantation, mais également les résultats à long terme du greffon et du patient.Stress oxydatifsemble jouer un rôle dans la néphropathie chronique de l'allogreffe (CAN), une affection qui se manifeste par la lente détérioration de l'allogreffeun rein fonctionsur des périodes de plusieurs mois à plusieurs années après la transplantation. En outre,stress oxydatifet l'inflammation dans les lésions de reperfusion entraînent des lésions endothéliales.²⁵Les lésions artériosclérotiques sont des caractéristiques histologiques courantes de la néphropathie chronique d'allogreffe. L'association de CAN avec l'artériosclérose et la progression deun reinmaladie, qui est en partie motivé paroxydantstress, soulignent le rôle possible destress oxydatifdans la pathogenèse de la CAN.²⁶ Cette supposition est étayée par des niveaux de MDA significativement plus élevés chez les patients atteints de CAN par rapport à leurs homologues présentant un degré similaire d'insuffisance rénale.²⁷

Produits de lipides intracellulaires et de protéinesoxydationcomme le MDA et les protéines carbonylées augmentent et le glutathion diminue dans le CAN.²⁸Un an après la greffe, les marqueurs destress oxydatif, tels que l'IL-6, le MDA, la protéine de choc thermique 70 et les taux de facteur de croissance transformant, étaient plus élevés chez les patients présentant une créatinine sérique élevée que chez ceux présentant des taux de créatinine sérique normaux.²⁹De plus, par rapport aux sujets sains, les receveurs de greffe ont montré des valeurs significativement plus élevées de CRP, de TNF- et de 8-is prostaglandine F2, qui étaient associées à l'athérosclérose et à des résultats défavorables à long terme.^30,31

Oxydatifstresseraugmente le risque de maladies cardiovasculaires chez les patients greffés et participe à la formation des plaques d'athérome.^32,33Les patients présentant des plaques d'athérome, des calcifications vasculaires et une sténose de l'artère carotide ont un degré plus élevé d'hypercholestérolémie et une activité antioxydante plasmatique plus faible (par exemple, une activité glutathion peroxydase plus faible).³³L'angiogenèse, d'autre part, est une caractéristique pathologique connue de l'inflammation, de l'ischémie et des maladies inflammatoires chroniques, y compris le rejet d'allogreffe. Inflammation chronique etoxydantbIl a été démontré qu'ils provoquent des lésions et des dysfonctionnements endothéliaux et qu'ils altèrent le processus de réparation endothéliale.³⁴

Il est à noter que les médicaments anti-rejet ont des effets différents suroxydantb et ses complications telles que CAN. Il a été démontré que les inhibiteurs de la calcineurine induisentstress oxydatif. En revanche, le mycophénolate mofétil améliorestress oxydatif.³⁵

Ensemble, ces résultats illustrent les effets néfastes deoxydantstressersur l'allogreffe et les résultats pour les patients et la nécessité de détecter et de traiter ou de prévenir cette condition.³⁶

BIOMARQUEURS

Produits d'oxydation

Les espèces réactives de l'oxygène attaquent et modifient diverses molécules biologiques telles que les lipides, les protéines et les acides nucléiques. Les sous-produits de ces réactions peuvent servir de biomarqueurs destress oxydatif. Dans une étude sur le porcun reintransplantation, évaluant des échantillons de sang prélevés avant et après une lésion de reperfusion, les chercheurs ont démontré que le carbonyle plasmatique et l'8-isoprostane (produit des dommages protéiques et lipidiques par les radicaux libres respectivement) pouvaient être des biomarqueurs fiables pour prédire la lésion de reperfusion.³⁷

Les espèces réactives de l'oxygène dégradent les acides gras polyinsaturés, formant du MDA, un aldéhyde réactif cytotoxique qui peut être utilisé comme biomarqueur pour mesurer le niveau destress oxydatifdans un organisme. Des études chez des patients atteints d'IRC ont montré des taux élevés de MDA après la transplantation.8 Des concentrations plasmatiques élevées de MDA et une faible activité de la superoxyde dismutase (SOD) ont été signalées chez les receveurs de greffe avant et 48 heures après la transplantation par rapport aux valeurs correspondantes trouvées chez les individus en bonne santé. Des réductions significatives du MDA et du facteur de croissance des hépatocytes (antioxydant interne) ont été observées les 7e et 12e jours après la transplantation. Des corrélations directes ont été observées entre le facteur de croissance des hépatocytes et le taux de créatinine sérique.¹³Des niveaux plus élevés de MDA ont également été trouvés chez les patients post-transplantation atteints d'un cancer de la peau, indiquant une plus grande incidence destress oxydatifchez ces malades.²¹

Parmioxydantproduits, les protéines carbonylées sont bien connues, ainsi que les MDA, et font partie des marqueurs les plus couramment utilisés deoxydantstresser. Des niveaux élevés de protéine carbonyle ont été mis en évidence chez les patients atteints d'IRC et de greffes, et il existe une relation négative entre le niveau de carbonyle etun rein fonctionchez les patients atteints d'IRC.39 Ce produit d'oxydation des protéines décline 7 à 11 mois aprèsun reintransplantation; ainsi, c'est un biomarqueur utile deoxydant stresseret l'inflammation dans la phase précoce de la transplantation.⁴⁰

Comme indiqué précédemment,oxydant stresserprovoque l'oxydation des lipides. Modifications en série du peroxyde lipidique en tant queoxydantstressermarqueur ont été évalués aprèsun reintransplantationdans plusieurs études. La concentration moyenne de peroxyde lipidique a augmenté significativement 5 jours après la transplantation et a diminué après un an. La concentration moyenne de créatinine sérique était directement corrélée à la concentration de peroxyde lipidique au cours de la dernière semaine post-transplantation.40 La lipofuscine est le produit final de laperoxydation. Taux sérique élevé de lipofuscine aprèsun reintransplantationest un indicateur de la sévérité du stress oxydatif dans ce groupe de patients.⁴¹

L'ADN est également endommagé par les lésions de reperfusion et produit par la suite des molécules qui peuvent servir de marqueurs deoxydantstresser. Les patients présentant un rejet cellulaire aigu ont le plus grand nombre de fragmentations d'ADN tubulaire par rapport à ceux souffrant de néphropathie chronique d'allogreffe.19 Les nucléotides puriques et l'oxypurinol sont des produits de la dégradation des nucléotides adénine.² Les concentrations plasmatiques d'hypoxanthine (marqueur d'ischémie) et d'inosine augmentent significativement immédiatement après la reperfusion tissulaire totale. Pour examiner l'étendue des dommages à l'ADN viaoxydant stresseraprèsun reintransplantation, le niveau de 8-OHDG, un sous-produit de la désoxyguanosineoxydation, a été mesuré par dosage immuno-enzymatique avant et après reperfusion du greffon. Le taux sérique d'8-OHDG a augmenté peu de temps après la reperfusion, puis a diminué dans les 2 heures.⁴³ Un taux de déclin plus rapide à partir du premier pic de 8-OHDG sérique était en corrélation avec une créatinine sérique plus faible et une incidence réduite de rejet aigu. De plus, ces biomarqueurs deoxydantstresserpeut agir comme prédicteur du pronostic de la greffe.⁴³

Oxydationde la thymidine par les radicaux hydroxyle produit de la dihydroxydihydrothymidine(thymidine glycol). La thymidine glycol urinaire peut être utilisée pour détecteroxydantDommages à l'ADN. Au début de la phase post-transplantation (jusqu'à 12 heures), le taux d'excrétion urinaire de thymidine glycol augmente et atteint son niveau maximal dans les 48 premières heures.⁴⁴Études préliminaires suggéréesoxydantmétabolite de la créatinine (5-hydroxy créatinine ; également connu sous le nom de créateur) comme indicateur deoxydantstresseraprèsun reintransplantation. Le créateur de sérum est étroitement corrélé à la concentration de créatinine sérique et à la sévérité deoxydant stresser.⁴⁵

L'oxyde nitrique

L'oxyde nitrique (NO) et le monoxyde de carbone sont deux importants gaz endogènes de transduction du signal, qui sont produits par divers types de cellules, notamment les cellules endothéliales et les cellules immunitaires. Le monoxyde de carbone est généré par les isotypes hème oxygénase (HO)-1 et HO-2, dont HO-1 est inductible, tandis que HO-2 est exprimé de manière constitutive. Cytokines inflammatoires etoxydantstresserdéclencher l'expression de HO-1 pour produire du monoxyde de carbone et de la biliverdine, une puissante molécule antioxydante. L'oxyde nitrique est produit à partir de la L-arginine par 3 NO synthases (NOS) différentes, qui comprennent les isotypes endothéliaux, neuronaux et inductibles de NOS, dont les deux premiers sont exprimés de manière constitutive, tandis que l'expression inductible de NOS est induite par des cytokines inflammatoires. Une fois induite, la NOS inductible génère des quantités massives de NO qui réagissent rapidement avec les espèces réactives de l'oxygène, formées simultanément par des leucocytes produisant du peroxynitrite, qui est une molécule d'azote réactif hautement cytotoxique. L'expression de ces enzymes a été examinée dans le rejet aigu d'allogreffe rénale. Augmentation du niveau de NO, en raison de l'activité NOS inductible, ainsi que de l'induction de HO dans leun reinallogreffe, a été montré dans le rejet aigu. Une production excessive et non régulée de NO peut provoquer une cytotoxicité par différentes voies.⁴⁶L'oxyde nitrique améliore le flux sanguin rénal par vasodilatation. Plus tard dans la phase de reperfusion, l'accumulation de radicaux libres azotés provoque des lésions tissulaires et altère le flux sanguin rénal.⁴⁷

Oxydatifstresserjoue un rôle majeur dans le rejet aigu d'allogreffe rénale, et dans une étude, les mesures du niveau de NO 30 minutes après la reperfusion du greffon et les jours 1, 5 et 10 après la transplantation ont été utilisées pour prédireun reinrejet d'allogreffe. Il y avait au moins une augmentation de 30 % du niveau de NO pendant les épisodes de rejet aigu d'allogreffe.⁴⁸

Dans des essais observationnels mesurant les radicaux libres sériques et le NO chez des greffés vivants et cadavériques, la quantité de ces marqueurs a été significativement augmentée après la reperfusion. L'élévation du NO dans le sang périphérique des receveurs de greffe s'est produite 4,8 ± 1,2 heures après la reperfusion et a montré une lésion de reperfusion médiée par les radicaux libres chezun reintransplantation.⁴⁹

traitement de l'insuffisance rénale :cistanche etun rein transplantation

Biomarqueurs inflammatoires

L'inflammation est un autre phénomène qui survient généralement après la transplantation et peut être la cause ou la conséquence deoxydantb. Par conséquent, les marqueurs inflammatoires peuvent être utilisés comme substituts pour détecteroxydantstresser. Les concentrations sériques de CRP à haute sensibilité, de TNF- et de 8-is prostaglandine F2 (marqueur inflammatoire) ont été mesurées chez 15 patients atteints d'une maladie chronique.un reinéchec, 15 greffés et 15 témoins sains. Le groupe témoin présentait des niveaux significativement inférieurs à ceux des autres groupes.3 Il est intéressant de noter que les marqueurs de lésion tubulaire, d'inflammation et deoxydant stresserétaient plus élevés chez les receveurs de reins de donneurs après décès cardiaque que chez les receveurs de donneur vivantreinswith minimal ischemia.⁵⁰

Quarante-trois patientes post-transplantation ont été comparées à 50 personnes en bonne santé en raison de marqueurs inflammatoires, notamment la CRP, l'IL-6, le TNF- et la protéine A plasmatique associée à la grossesse, avant et après la transplantation. Niveaux inflammatoires etoxydantstresserles marqueurs étaient plus élevés chez les patients greffés que dans le groupe témoin, mais ils se sont améliorés lentement aprèsun rein transplantation.⁵¹Libération marquée d'IL-6 et libération modeste d'IL-8 au cours des 30 premières minutes de reperfusion du greffon chez un donneur vivant humainun reintransplantationont été identifiés par un autre groupe de chercheurs.⁵²Cependant, une étude a démontré que les marqueurs inflammatoires (IL-6, TNF, IL-1b et CRP) étaient à leurs niveaux maximaux 4 heures après la transplantation, mais ont ensuite diminué ou même en dessous de leurs niveaux préopératoires le le 4ème jour post-transplantation.⁵³

L'inflammation peut exacerber le CAN et les taux sériques de CRP, IL-6, IL-10, TNF- et son récepteur soluble, soluble-IL-2R et IL-4 sont nettement élevés en CAN.⁵⁴Le niveau maximal de ces marqueurs dans la période postopératoire immédiate influence la survie à long terme du greffon et du patient,⁵⁵et il existe une relation significative entre les niveaux de ces marqueurs et le grefféun reinfonction.21

Molécules Antioxydantes Endogènes

Oxydatifstresserdéclenche la régulation à la hausse de diverses enzymes antioxydantes et molécules piégeuses telles que la superoxyde dismutase, la catalase, le glutathion et la glutathion peroxydase. Par conséquent, l'élévation de ces molécules peut être utilisée comme substitut pour évalueroxydantstresserdans les lésions de reperfusion. L'activité de la catalase est corrélée à la sévérité deoxydant stresser. Quelques minutes après la reperfusion tissulaire totale, l'activité de la catalase augmente.42 Des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène dans les 48 heures suivant la transplantation ont entraîné des niveaux élevés de glutathion réductase et une diminution marquée de la glutathion peroxydase plasmatique et érythrocytaire.⁵⁶La mesure de la glutathion peroxydase et de la SOD cuivre-zinc dans le plasma et les érythrocytes des patients avant et après la transplantation a montré un niveau accru de ces fabricants chez les patients atteints d'IRC, avec une amélioration modeste dans la phase post-transplantation précoce. Il y a un niveau élevé deoxydantstresserdans le rejet chronique suggérant queoxydantstresserpeut jouer un rôle important dans la pathogenèse du rejet chronique prouvé par biopsie.38

Dans les modèles de transplantation animale, la superoxyde dismutase et la glutathion réductase sont épuisées à la phase ischémique froide, en raison de leur biosynthèse réduite et de la génération excessive de radicaux libres.^57,58Suivantun reintransplantation, l'activité plasmatique de la glutathion peroxydase augmente et après environ 3 mois, elle se rapproche des niveaux normaux. Une corrélation inverse entre le taux de créatinine et l'activité plasmatique de la glutathion peroxydase est observée chez les patients aprèsun rein transplantation. La surveillance de l'activité plasmatique de la glutathion peroxydase peut être un marqueur supplémentaire utile de la fonction du greffon.^59,60

Il a été démontré que l'activité SOD du manganèse diminue chez les humains et les rats présentant un rejet chronique d'allogreffe. La réduction de la SOD de manganèse s'est produite rapidement dans l'ischémie-reperfusion rénale, ce qui suggère que la perte d'activité de la SOD de manganèse conduit à d'autres lésions rénales.⁶¹

Les lésions provoquées par les radicaux libres sont atténuées par la métallothionéine, une protéine de faible poids moléculaire riche en cystéine qui lie les métaux redox-actifs tels que le zinc, le cuivre, le sélénium et les xénobiotiques tels que le cadmium, le mercure, l'argent, l'arsenic et les métaux lourds. , et il récupère les espèces réactives de l'oxygène. Le niveau de métallothionéine, en tant que biomarqueur de l'activité antioxydante, a été évalué dans le plasma de 11 patients avant et 48 heures, 1 semaine et 2 semaines aprèsun rein transplantation. La concentration plasmatique de métallothionéine était plus faible chez les patients transplantés après 48 heures et partiellement récupérée 1 et 2 semaines plus tard.⁶²

La xanthine oxydoréductase et ses formes actives, la xanthine déshydrogénase et la xanthine oxydase, génèrent des antioxydants, tels que l'acide urique, et produisent simultanément des radicaux libres. Il existe une association entre la fonction du greffon et les enzymes métabolisant la xanthine. Il semble que ces paramètres soient plus faibles chez les patients dont la fonction du greffon est précoce que chez ceux dont la fonction du greffon est retardée.⁶³

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