L'état actuel de la neuroprotection dans les cardiopathies congénitales, partie 1

Abstrait:

Les déficits neurologiques sont une séquelle grave et courante des cardiopathies congénitales (CHD). Bien que leurs mécanismes sous-jacents n'aient pas été entièrement caractérisés, leurs manifestations sont bien connues et comprises comme persistant jusqu'à l'âge adulte.

Il existe une certaine relation entre les déficits neurologiques et la mémoire, mais tous les déficits neurologiques ne nuisent pas à la mémoire. Certaines personnes souffrant de déficits neurologiques peuvent éviter ou réduire les problèmes de mémoire grâce à une adaptation active et à un traitement approprié.

Pour certains troubles de la mémoire causés par des déficits neurologiques, comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, etc., même s'ils entraînent un déclin sévère de la fonction cognitive, ils peuvent toujours être restaurés grâce à certains traitements pharmacologiques efficaces, un entraînement cognitif et des traitements de rééducation. Cela peut réduire considérablement les symptômes des patients et améliorer leur qualité de vie.

De plus, certains comportements et méthodes positifs peuvent également nous aider à améliorer la mémoire, comme de bonnes habitudes de sommeil, une alimentation saine, une activité physique appropriée et le maintien d'une attitude optimiste. Tout cela peut être modifié et amélioré grâce à vos efforts.

En bref, bien qu’il existe une certaine relation entre les déficits neurologiques et la mémoire, tant que nous réagissons activement, traitons de manière appropriée et adoptons un mode de vie positif, nous pouvons améliorer notre mémoire et notre qualité de vie et accueillir un avenir meilleur. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Le développement de thérapies pour traiter ou prévenir ces déficits est essentiel pour atténuer la morbidité future et améliorer la qualité de vie. Dans cette revue, nous visons à résumer l'état actuel de la thérapie neuroprotectrice dans les maladies coronariennes.

Grâce à une exploration des recherches actuelles sur les phases préopératoires, peropératoires et postopératoires de la prise en charge des patients, nous décrirons les efforts cliniques et de laboratoire existants ainsi que les efforts en cours dans ce domaine de recherche.

Mots-clés : cardiopathie congénitale ; neuroprotection; cerveau; anomalies cardiaques; déficit neurologique.

1. Introduction

Parmi toutes les malformations congénitales connues, les cardiopathies congénitales (CHD) sont la principale cause de décès chez les nourrissons, survenant dans 8 naissances vivantes sur 1 000 [1,2]. Cependant, la mortalité des maladies coronariennes a tendance à baisser grâce à l'amélioration des modalités de diagnostic, de meilleures techniques chirurgicales et aux progrès des soins intensifs [3,4].

Aujourd'hui, la plupart des enfants atteints de maladies coronariennes atteindront l'âge adulte, comme en témoigne l'augmentation de plus de 50 % des taux de prévalence chez les adultes entre 2000 et 2010 [3]. Cette augmentation des taux de survie a conduit à un déplacement correspondant de l'orientation de la recherche de la survie à court terme vers la morbidité et la qualité de vie à long terme [5,6].

Les déficits neurodéveloppementaux sont une séquelle courante et cruciale chez les patients atteints de maladie coronarienne critique, contribuant à une morbidité à long terme qui commence dès la petite enfance et persiste jusqu'à l'âge adulte [3,6-10]. La prévalence et la gravité de ces déficits sont corrélées à une plus grande complexité des maladies coronariennes et sont estimées atteindre une incidence d'environ 50 % chez les nourrissons [6,11].

Plus précisément, les manifestations des déficits neurodéveloppementaux comprennent des troubles de la cognition, de la motricité globale et fine, des interactions sociales, de la communication et de la fonction exécutive, ainsi qu'un comportement impulsif et une inattention [6, 12-14], comme présenté dans les études cliniques suivantes.

1.1. Procès pour arrêt circulatoire à Boston

Les études longitudinales suivant des patients atteints de coronaropathie tout au long de l'enfance ont fourni des informations précieuses sur le développement neurologique. Le Boston Circulatory Arrest Trial était une étude longitudinale monocentrique qui a suivi une cohorte de patients présentant une rétrotransposition des grandes artères (d-TGA) ayant subi une opération de commutation artérielle (NCT03073122) [10,15,16].

Dès l'enfance de leurs patients, Bellinger et al. ont rapporté de nombreux défis neurodéveloppementaux, notamment des scores inférieurs à la normale sur les échelles de développement du nourrisson de Bayley et des capacités de langage expressif inférieures aux normes [17]. Les années d'enfance ont continué ce modèle de développement neurologique anormal évident dans les observations d'un quotient intellectuel (QI) plus faible, de moins bons résultats en mathématiques et en lecture, de moins bons résultats en mémoire, de compétences visuo-spatiales atténuées, d'une prévalence accrue de problèmes de comportement et d'une fonction motrice immature.

Il est important de noter que plus d'un tiers de la cohorte avait reçu des services de rattrapage à l'école [13,14]. Le suivi à l'âge de 16 ans a démontré des résultats similaires avec des déficits neurologiques persistants et une santé psychosociale, physique et émotionnelle altérée [10,18].

Une autre étude menée au Boston Children's Hospital a observé des résultats neurodéveloppementaux similaires dans une cohorte de 156 patients ayant subi des procédures Fontan pour la physiopathologie d'un seul ventricule. Des scores de QI inférieurs, des performances individuelles, de la mémoire et des fonctions exécutives ainsi qu'une incidence accrue de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), de troubles anxieux et d'anomalies à l'IRM étaient parallèles aux résultats de la d-TGAcohort [19,20].

1.2. Essai de reconstruction d'un ventricule unique

Des résultats cohérents avec ceux-ci ont également été observés dans l’essai de reconstruction d’un ventricule unique (SVR) (NCT02692443). Les données récemment publiées sur les résultats de 6- ans de l'essai SVR ont révélé des déficiences dans le comportement adaptatif, la qualité de vie, l'état fonctionnel et les compétences adaptatives au sein d'une cohorte de nouveau-nés présentant une seule anomalie ventriculaire droite [21,22].

L'incidence de ces déficits dépasse celle de la population normale présentant des déficiences motrices légères et sévères, survenant respectivement à 6 et 11 fois le taux d'incidence normal, tandis que le rapport de cotes pour une déficience de la fonction exécutive signalée par les parents a été rapporté à 4,37 par rapport aux témoins normatifs [23 ,24].
Ces rapports sont étayés par plusieurs autres études décrivant des résultats similaires pour les aspects cognitifs, moteurs et comportementaux du développement neurologique [25-30]. En effet, ces déficits sont fréquents et ne sont pas spécifiques à un seul sous-type de maladie coronarienne.

1.3. Facteurs de risque associés aux déficits neurologiques chez les enfants atteints de maladie coronarienne

Les causes des déficits neurodéveloppementaux associés aux maladies coronariennes sont cumulatives, multifactorielles et synergiques (Figure 1) [5]. Les composants génétiques sont incontestablement un facteur sous-jacent dans le développement de la maladie coronarienne et également un contributeur clé à la vulnérabilité d'un patient aux lésions neurologiques [5,31,32].

De plus, dans la phase in utero, l'hypoxie fœtale chronique résultant d'une physiologie anormale et de voies de régulation altérées est en grande partie responsable du développement cérébral immature [33,34].

L'établissement d'un lien entre l'hypoxie cérébrale et la réduction des volumes cérébraux ainsi que les résultats neurodéveloppementaux plus faibles chez les patients atteints de coronaropathie a été un élément crucial dans la volonté de développer un traitement neuroprotecteur préopératoire visant à remédier à l'apport insuffisant d'oxygène au fœtus (Figure 2) [34, 35].

Environ 25 % des nouveau-nés atteints de coronaropathie nécessiteront une chirurgie cardiaque correctrice au cours de leur première année de vie et seront exposés à un risque de lésion neurologique associée à la chirurgie cardiaque, en particulier lorsqu'un pontage cardio-pulmonaire (CPB) est nécessaire (36-38).

Le CPB provoque un syndrome de réponse inflammatoire systémique, une ischémie-reperfusion et des lésions de réoxygénation ainsi qu'une inflammation ultérieure médiée par les microglies et un stress oxydatif accru, qui contribuent tous à l'incidence élevée de lésions de la substance blanche (WMI) observées chez les nouveau-nés et les nourrissons atteints de coronaropathie après une intervention chirurgicale [39 ,40]. Bien qu'ils ne soient pas encore clairement définis, les mécanismes à l'origine du WMI sont des cibles potentielles pour une thérapie neuroprotectrice. En postopératoire, les facteurs contribuant au retard du développement neurologique sont plus larges.

L'environnement, le statut socio-économique et l'incidence des infections sont des facteurs qui influencent la maturation et la croissance de tous les nourrissons, pas seulement ceux atteints de coronaropathie [5,41-44]. Néanmoins, leur importance dans une population de patients déjà à risque de déficits neurodéveloppementaux est élevée et doivent être explorés pour déterminer les méthodes optimales de promotion d’une croissance saine.

La gravité et la prévalence des déficits neurodéveloppementaux au sein de la population coronarienne nécessitent des thérapies à chaque phase de la prise en charge des patients pour prévenir les lésions neurologiques et favoriser le développement neurologique. Ici, nous passons en revue des études récentes qui illustrent l'état actuel du traitement neuroprotecteur dans les maladies coronariennes à travers l'analyse des stratégies existantes au cours des étapes maternelles, périopératoires et postopératoires des soins aux patients (Tableau 1, Figure 3).

2. Études cliniques sur la neuroprotection maternelle

2.1. Hyperoxie maternelle

L'hypoxie chronique est un perturbateur clé du développement neurologique fœtal dans les maladies coronariennes. Récemment, Lawrence et al. ont élucidé le rôle de l'hypoxie chronique dans les lésions neurologiques en utilisant un modèle fœtal de mouton.

Ils ont montré que l'hypoxie chronique dans leur modèle d'utérus artificiel réduisait la densité neuronale et altère la myélinisation chez le fœtus, ressemblant à des résultats similaires observés chez les nouveau-nés atteints de maladie coronarienne (45).

Ces agressions neurologiques peuvent être atténuées en complétant l’apport d’oxygène. Des études antérieures ont étudié la possibilité d'augmenter les niveaux d'oxygène chez le fœtus grâce à l'hyperoxygénation maternelle et ont confirmé sa faisabilité grâce aux augmentations observées de l'oxygénation fœtale qui en résultent [46,47].

Une étude clinique a récemment été lancée au Canada pour étudier les effets d'un supplément d'oxygène maternel au cours du 3e trimestre chez les mères dont les fœtus ont été identifiés comme souffrant d'une certaine forme de maladie coronarienne (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, consulté le 3 novembre 2021). 10 à 15 L/min d'oxygène par masque sont administrés, ce qui augmente brièvement les niveaux d'oxygène fœtal jusqu'à ceux atteints chez le nouveau-né en respiration spontanée.

Bien que le développement neurologique ne soit pas directement défini comme un critère d'évaluation, les mesures des résultats de l'apport cérébral d'oxygène, de la consommation cérébrale d'oxygène, de l'oxymétrie des principaux vaisseaux, de la volumétrie cérébrale fœtale et de la taille du cerveau fourniront des informations précieuses sur les effets physiologiques de l'hyperoxygénation maternelle.

2.2. Progestérone

Bien que son mécanisme cellulaire exact soit encore inconnu, plusieurs études animales ont suggéré que la progestérone et ses métabolites ont un rôle neuroprotecteur dans le cerveau en développement [48]. Dans un modèle d'hypoxie aiguë chez le mouton, l'alloprégnanolone, un métabolite de la progestérone par l'action enzymatique de la 5 -réductase, s'est révélée être régulée positivement et corrélée à une réponse neuroprotectrice observée après l'introduction d'une hypoxie cérébrale aiguë (49).

Une expérience distincte a confirmé cette observation en observant une augmentation ultérieure des lésions neurologiques après l'inhibition de la 5 -réductase via le finastéride [50]. De plus, le même groupe n'a également montré aucune augmentation de la concentration d'allopregnanolone dans le cerveau fœtal de mouton après 20 jours de hypoxie chronique créée avec un modèle d'insuffisance placentaire chez la brebis gestante, indiquant un effet bénéfique possible de l'utilisation de l'allopregnanolone même dans un état hypoxique chronique (51).

L'étude du WMI et de l'immaturité cérébrale dans un modèle d'hypoxie chronique chez le rat néonatal, appliquée à des nourrissons imitateurs atteints de coronaropathie cyanosée, a donné des résultats tout aussi positifs. Notamment, une augmentation du poids du cerveau et de plus grandes capacités motrices et de coordination ont été observées dans le groupe traité à la progestérone par rapport aux témoins (48). De plus, la progestérone a été impliquée dans la maturation des oligodendrocytes, la prolifération des cellules progénitrices des oligodendrocytes et la promotion de la myélinisation par interaction directe avec les récepteurs de la progestérone (52).

Comme ces effets de la progestérone s’adressent aux mécanismes cellulaires des lésions neurologiques observées dans les maladies coronariennes, la traduction clinique de ces études a été poursuivie. Actuellement, un essai randomisé de phase 2 est en cours aux États-Unis pour évaluer l'administration de progestérone au cours du troisième trimestre à une mère portant un fœtus atteint de coronaropathie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, consulté le 3 novembre 2021).

Avec des critères d'évaluation étudiant spécifiquement les scores de développement neurologique et la maturation cérébrale via l'IRM, une compréhension plus approfondie des effets de la progestérone sur la neuroprotection sera atteinte à sa conclusion.

2.3. Prophylaxie par topiramate

Le topiramate est un antagoniste des récepteurs de l'acide -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) approuvé pour le traitement des crises d'épilepsie partielles et généralisées. Récemment, il a été démontré que le topiramate offre un potentiel traitement de l'hypoxique-ischémicencéphalopathie en réduisant les mécanismes surexcitateurs sous-jacents des lésions neuronales grâce à une activité accrue de l'acide gamma-butyrique (GABA) et une diminution de l'activité du glutamate pour lutter contre la production excessive de glutamate dans le cerveau (53).

La combinaison des résultats d'études qui ont démontré sa capacité neuroprotectrice et sa capacité à préserver les oligodendrocytes dans les modèles de traumatisme crânien (TCC), d'accident vasculaire cérébral, d'épilepsie et de leucomalacie périventriculaire avec des rapports faisant état d'une amélioration de la cognition à long terme, de la mémoire et d'une WMI atténuée lorsqu'ils sont utilisés en tandem avec l'hypothermie thérapeutique a a propulsé le Topiramate vers la phase d’essai clinique [54-57].

Filippi et coll. ont récemment rapporté les résultats d'un essai contrôlé randomisé multicentrique de phase 2 évaluant le topiramate chez les nouveau-nés atteints d'encéphalopathie hypoxique-ischémique (EHI) (58). Dans leur étude, ils ont observé une tendance à la baisse non significative des taux de développement de l'épilepsie dans le groupe traité au topiramate par rapport aux témoins, mais aucune différence significative en matière de mortalité et de handicap neurodéveloppemental grave.

Cependant, cette étude était limitée par son petit nombre dans la cohorte d'origine et par la réduction d'un tiers de la taille de l'échantillon en raison d'une randomisation incorrecte.

Une étude distincte réalisée en 2017 étudiant les effets de la prophylaxie par topiramate chez les nourrissons atteints de coronaropathie subissant une chirurgie cardiaque fournira plus d'informations sur l'applicabilité du topiramate spécifiquement dans la coronaropathie ainsi que l'orientation future de cette intervention (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, consulté le 3 novembre 2021).

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