Les effets différentiels d'un bref enrichissement environnemental après l'isolement social chez les rats, partie 3

Activité neuronale

Nous avons quantifié le nombre de cellules c-Fos + dans chaque région d'intérêt, pris la moyenne arithmétique pour chaque animal et effectué des comparaisons au niveau du groupe (Fig. 6). Les coupes examinées ont été acquises à des niveaux rostra-caudaux similaires (−3,0 à −3,6 à partir du point Bregma ; Paxinos et Watson, 2006) afin de minimiser l'effet de la variabilité topographique sur l'activité neuronale.

Les neurones sont les unités neuronales les plus fondamentales du cerveau et jouent un rôle vital dans le corps humain. L'activité neuronale joue un rôle clé dans la mémoire humaine, la pensée, la prise de décision et l'état de conscience. Ci-dessous, nous approfondirons la relation entre l’activité neuronale et la mémoire.

Premièrement, l’impact de l’activité neuronale du cerveau sur la mémoire peut être réalisé grâce aux connexions synaptiques des neurones. Des milliers de connexions synaptiques peuvent se former entre les neurones et ces connexions constituent des voies importantes pour la transmission de l’information dans le cerveau. Lorsqu’un neurone est activé, des neurotransmetteurs sont libérés, affectant l’état d’activité des neurones voisins. Ces connexions synaptiques peuvent être renforcées grâce à une utilisation continue, améliorant ainsi la rétention et la récupération de la mémoire.

Deuxièmement, l’activité neuronale peut être divisée en deux catégories : l’excitation et l’inhibition. Lorsque les neurones sont excités, les signaux électriques qu’ils génèrent peuvent se propager aux neurones voisins, amplifiant ainsi leur activité excitatrice. Cette activité stimulante est importante pour améliorer la rétention et la récupération de la mémoire, car elle aide les gens à mieux mémoriser et comprendre les informations. En revanche, lorsque les neurones sont inhibés, les signaux électriques qu’ils produisent suppriment l’activité des neurones voisins, affaiblissant ainsi la capacité du cerveau à traiter l’information. Par conséquent, nous devrions essayer d’éviter certaines habitudes et certains environnements malsains, comme la consommation excessive d’alcool et le manque de sommeil. Ces habitudes peuvent nuire à l’activité des neurones et entraver l’apprentissage et la mémoire.

Enfin, nous devons affronter les défis de la vie avec une attitude optimiste. En effet, un état émotionnel optimiste peut favoriser les connexions entre les neurones et renforcer davantage la mémoire. Au contraire, les états émotionnels négatifs peuvent interférer avec les connexions entre les neurones, fragilisant ainsi la mémoire des personnes.

Bref, l’activité neuronale est étroitement liée à la mémoire. En renforçant les connexions synaptiques entre les neurones, en maintenant l'activité excitatrice des neurones, en évitant les habitudes et les environnements malsains et en maintenant une attitude optimiste, nous pouvons continuellement améliorer notre mémoire et réussir davantage dans l'apprentissage et la vie. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L’efficacité de la viande hachée vient des différents ingrédients actifs qu’elle contient, notamment des acides, des polysaccharides, des flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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Comme le montrent les représentations représentatives d'immunomarquage de c-Fos (Fig. 6), nous avons constaté que le nombre de cellules c-Fos + dans la RSC était significativement différent pour le SI continu (M= 2356.5, SD=438.4 ) et SI aux animaux EE (M=3443.7, SD=856.3 ; t (10)=2.77, p=0.02, d {{17 }}.6, test t pour échantillons indépendants ; Fig. 7). De même, en RPC, les animaux SI continus (M=739,7, SD=201,4) présentaient un nombre significativement inférieur de cellules c-Fos+ par rapport au groupe expérimental (M=2398,3, SD=1070.6 ; t (10)=3.73, p=0.004,d=2.15, test t pour échantillons indépendants ; Fig. 7).

Aucune différence de ce type n'a été observée dans le LA (SI continu : M=823.6, SD=225.6 vs SI à EE : M=957, SD =584.4 ; t (8)=0.48, p=0.647, test t pour échantillons indépendants ; Fig. 7) ou BL (SI continu : M=588.2, SD {{16 }},5 contre SI à EE : M=1176,4, SD=677,7 ; t (8)=1,66, p=0,136, indépendant échantillons (test t ; Fig. 7).

Discussion

Nous montrons qu'une brève EE après 30 jours d'isolement social produit des résultats opposés en matière de comportement de type dépression et anxiété. Par rapport au groupe témoin, les animaux passés du SI à l'EE ont montré un désespoir comportemental accru lors du FST. En revanche, nous avons constaté un effet anxiolytique important dans le même groupe après 5 jours d'enrichissement.

En bref, les animaux enrichis suivant SI ont affiché de meilleures performances de mémoire de travail spatiale au cours des 2 premiers jours du WYM par rapport au groupe SI continu, indiquant un apprentissage plus rapide. Un bref enrichissement était associé à des modifications des niveaux d'activité neuronale dans les cortex rétrosplénial et périrhinal. Les animaux SI à EE présentaient un nombre significativement plus élevé de cellules c-Fos+ dans ces régions corticales par rapport aux animaux témoins.

Reproduisant des recherches antérieures indiquant une baisse de poids de l'EE (Harati et al., 2011; Moncek et al., 2004; Zaias et al., 2008), le poids corporel des animaux SI par rapport à l'EE a diminué de manière significative après l'enrichissement. Cela contrastait avec d’autres travaux ne signalant aucun effet de l’enrichissement chronique (Glueck et al., 2017 ; Grimmet al., 2016, 2018) ou bref (Beale et al., 2011) sur le poids.

La roue de roulement fournie dans la cage d'enrichissement (Augustsson et al., 2002; Harati et al., 2011; Steinet al., 2016) et la suppression initiale de l'alimentation à court terme observée chez les animaux hébergés en couple après l'isolement (Lopak & Eikelboom, 2000; O 'Connor & Eikelboom, 2000; Weisinger et al., 1989) pourraient expliquer cette différence.

L'isolement à long terme ne modifie pas la consommation alimentaire (Hellemans et al., 2004) ou le poids corporel (Fone & Porkess, 2008), aucun changement de poids de ce type n'a été observé chez les animaux SI continus.

Il convient de noter que le désespoir comportemental observé dans le groupe SI à EE n'était pas le reflet d'altérations de la différence métabolique, car l'activité locomotrice globale dans l'OFT ne différait pas entre les groupes. Cette découverte est remarquable étant donné que l’IS chronique ou subchronique peut elle-même être utilisée comme modèle de dépression chez les rongeurs (Djordjevic et al., 2015 ; Stanisavljević et al., 2019).

En revanche, les résultats sont contradictoires concernant les effets de l’EE sur le désespoir comportemental. Certaines études ne rapportent aucun effet significatif (Cui et al., 2006 ; Simpsonet al., 2012), tandis que d'autres ont constaté une mobilité accrue dans la phase de test du FST, indiquant un effet antidépresseur (Brenes et al., 2008 ; Cui et al., 2006). ; Porsolt et al., 1977).

Une des raisons des effets dépresseurs d'une brève EE observés dans notre étude pourrait être le stress de nouveauté induit par la cage d'enrichissement après un isolement relativement long avec une stimulation environnementale minimale (Hennessy & Foy, 1987; Miura et al., 2002). Phénomène également observé chez l'homme, le stress lié à la nouveauté était associé à des altérations des niveaux de monoamine synaptique et à une activité accrue de l'axe HPA (Miuraet al., 2002). Cependant, l'effet dépresseur d'une brève EE dans notre étude était accompagné d'un effet anxiolytique substantiel observé dans l'EPM (Fig. 4).

L'enrichissement environnemental peut également fonctionner comme un facteur de stress social en produisant un stress de surpeuplement, en particulier chez les malérats qui ne se connaissent pas (Brown et Grunberg, 1995).

Il convient de noter que les huit animaux du groupe SI à EE provenaient à l'origine de quatre cages différentes, ce qui rend la plupart des autres animaux de la cage EE peu familiers. Le surpeuplement, comme le stress d'isolement, est corrélé à des taux plasmatiques élevés d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et de corticostérone (CORT) (Dronjak et al., 2004).

Malgré ces altérations potentielles, un bref enrichissement dans cette étude a produit un effet anxiolytique profond, comme observé dans la majorité des recherches antérieures (Galani et al., 2007 ; Haratiet al., 2013 ; Leal-Galicia et al., 2008 ; Leal-Galicia et al. ., 2007 ; Peña et al., 2006 ; Sampedro-Piquero et al., 2014 ; mais voir Goes et al., 2015 ; Mann et Gervais, 2011). En revanche, l'isolement à long terme conduit souvent à un effet anxiogène sur l'EPM (Djordjevic et al., 2015 ; Hall, 1998), ainsi qu'à d'autres mesures de comportement de type anxieux (Spasojevic et al., 2007 ; Zlatković et al., 2014).

Semblable à la conception de la présente étude, Ravenelle et al. (2013) ont montré que les rats élevés pour afficher une forte anxiété et exposés à l'EE après le sevrage passaient plus de temps dans les bras ouverts de l'EPM que les rats pauvres et très anxieux.

Ces résultats montrent que, contrairement au désespoir comportemental, la relation entre les conditions de vie (environnementales) et l’anxiété est simple : une augmentation de l’enrichissement diminue l’anxiété (Benaroya-Milshtein et al., 2004 ; Ravenelle et al., 2014 ; Sampedro-Piquero et al., 2013). ). Conformément aux présents résultats, d’autres brèves expériences d’EE ont rapporté des effets anxiolytiques pendant une durée d’enrichissement aussi courte que 2 semaines (BrionesAranda et al., 2020). La durée et l'intensité de l'enrichissement n'ont peut-être pas été suffisantes dans les quelques études qui n'ont pas signalé d'effet anxiolytique de l'enrichissement (voir Goes et al., 2015 ; Simpson et Kelly, 2012). La cage EE dans la présente étude comprenait une roue de roulement pour l'exercice volontaire, ce qui diminue encore les comportements anxieux dans l'EPM (Binderet al., 2004 ; Burghardt et al., 2004).

Pour évaluer les effets cognitifs d'un enrichissement bref, nous avons choisi une tâche de mémoire simple mais polyvalente, le test d'alternance spontanée WYM. Cette mémoire de travail spatiale mesurée dépend de plusieurs structures, notamment le cortex préfrontal, l'hippocampe et le cerveau antérieur basal. Les conditions de logement précaires et l'isolement social entraînent plusieurs altérations du cortex liées à la plasticité (Gregory & Szumlinski, 2008; Ieraci et al., 2016; Popa et al., 2020), accompagnées d'une altération des tâches de mémoire de travail spatiale (Gregory & Szumlinski, 2008 ; Melendez et al., 2004).

L'enrichissement, en revanche, produit souvent l'effet inverse au niveau neuronal et comportemental (Sampedro-Piquero et al., 2013). Nos résultats montrent que 5 jours d'enrichissement étaient suffisamment forts pour augmenter les performances de la mémoire de travail spatiale après 30 jours de stress SI. Cette différence n'a pas persisté le troisième jour du test lorsque les deux groupes ont affiché une diminution significative de leur latence pour localiser la bonne plateforme. La nature stressante du WYM a peut-être contribué à ces résultats.

La tâche WYM, comme les autres labyrinthes aquatiques, repose sur la motivation inhérente de l'animal à échapper à une condition aversive (c'est-à-dire l'eau). Les différences de niveaux d'anxiété peuvent affecter les performances de la mémoire lors des premières séances avant que les animaux n'apprennent qu'il existe une plate-forme de fuite. Un tel effet différentiel serait transitoire car il y avait six essais consécutifs par jour et les animaux qui n'étaient pas capables de localiser la plate-forme en 60 secondes étaient doucement guidés vers elle à la fin de chaque essai.

Nous avons corrélé ces différents résultats comportementaux avec l'immunohistochimie de c-Fos. Comme le niveau maximal d’expression de la protéine c-Fosprotéine se produit environ 90 minutes avant la perfusion, les différences observées au niveau du groupe dans l’activité neuronale reflètent principalement les différentes conditions environnementales.

Cependant, certaines de ces différences peuvent être dues à des altérations soutenues à long terme des circuits neuronaux provoquées par une brève EE et aux effets différentiels des tests comportementaux ultérieurs. En théorie, une brève EE pourrait avoir formé de nouveaux circuits et modifié les anciens dans des régions spécifiques, ce qui entraînerait des différences dans le nombre de neurones actifs dans les mêmes conditions (Nikolaev et al., 2002 ; Zorzoet al., 2019). Dans notre étude, il n'a pas été possible d'isoler ces altérations soutenues de l'activité neuronale des différences transitoires reflétant l'activité environ 90 minutes avant la perfusion.

Chez les animaux SI à EE, nous avons enregistré significativement plus de cellules c-Fos+ dans le cortex rétrosplénial, un cortex d'association impliqué dans la navigation spatiale allocentrique et la mémoire parmi plusieurs autres fonctions (Hindley et al., 2014 ; Vann & Aggleton, 2002). De plus, ces animaux avaient plus de cellules c-Fos+ dans le cortex périrhinal, la région corticale sous-jacente à la reconnaissance d'objets et à la mémoire associative (Samarthet al., 2017 ; Unal et al., 2012). Cette structure, qui fournit l'afférente la plus dense du cortex entorhinal, est également nécessaire à la mémoire de travail spatiale (Liu et Bilkey, 2001). Les deux résultats complètent l'apprentissage plus rapide observé chez les animaux SI à EE dans la phase précoce du WYM.

Il n’y avait aucune différence au niveau du groupe dans l’immunomarquage c-Fos dans les noyaux latéraux et basolatéraux de l’amygdale. Une étude antérieure sur l'immunoréactivité FosB/DFosB dans le complexe amygdale basolatéral (BLA) et le cortex préfrontal médial (mPFC) après un passage du SI à l'EE (4 semaines chacun) a révélé une immunomarquage significativement plus importante dans le BLA des animaux isolés et dans le mPFC du SI aux animaux EE (Watanasriyakul et coll., 2019). Le nombre plus élevé de cellules c-Fos + trouvées dans les cortex rétrosplénial et périrhinal des animaux SI à EE dans nos résultats est conforme à l'observation susmentionnée faite dans le mPFC. En revanche, nous n’avons pas observé de différence significative dans le LA ou le BL. Il est probable que l'immunoréactivité de c-Fos observée dans l'amygdale reflète principalement des changements transitoires dans l'activité neuronale : neurones avec un niveau élevé de déclenchement environ 90 minutes avant la perfusion. Par conséquent, les résultats comportementaux différentiels observés dans le FST et l’EPM ne sont pas corrélés à une différence soutenue dans l’activité neuronale.

Malgré sa popularité dans les neurosciences comportementales, il existe un débat majeur sur la validité du FST en tant que modèle de dépression clinique chez les rongeurs. Une ligne de critiques considère l'immobilité dans le FST comme un comportement adaptatif plutôt que comme une indication de désespoir comportemental (Anyan & Amir, 2018 ; Borsini et al., 1986 ; Molendijk & de Kloet, 2015, 2019). Selon ce point de vue, l'augmentation de l'immobilité FST-2 du groupe SI vers EE peut ne pas être révélatrice d'un désespoir comportemental ; mais reflètent une meilleure adaptation comportementale (ou apprentissage) du groupe brièvement enrichi. Cette possibilité ne peut être complètement exclue (voir Unal & Canbeyli, 2019 pour une étude détaillée de la théorie de l'adaptation comportementale du FST). Cependant, si l'immobilité accrue du groupe expérimental provenait uniquement de leur capacité d'adaptation accrue, cela se refléterait probablement dans leurs performances globales en WYM. Le FST-2 a été réalisé avec quatre jours d'enrichissement, alors que la dernière session WYM était fait après avoir passé 10 jours dans la cage EE. Il est donc probable que la majeure partie, sinon la totalité, de la différence d'immobilité dans le FST reflète des différences de traitement affectif au niveau du groupe.

L'une des limites de la présente étude était l'utilisation exclusive de rats mâles. Les rats de laboratoire de différentes souches, comme les humains, présentent des différences sexuelles en matière de susceptibilité à l'anxiété et différents symptômes dépressifs comme l'anhédonie (Unal et Moustafa, 2021). Comme pour la majorité des recherches neurobiologiques utilisant des modèles de rongeurs, cette contrainte technique restreint la généralisation de nos résultats. Une autre limite était le manque de mesures des hormones de stress. Notre conception s'est limitée aux mesures comportementales du stress et à l'évaluation ex vivo de l'activité neuronale récente à l'aide de l'immunohistochimie c-Fos.

Dans l’ensemble, nous avons montré qu’une brève procédure d’EE était suffisante pour produire un effet anxiolytique substantiel après un SIstress. Étonnamment, cela a produit le résultat inverse : un désespoir comportemental. Les animaux SI à EE présentaient une immobilité significativement plus élevée dans la phase de test du FST, tandis que le SI continu avait un effet antidépresseur relatif. La brève période d'enrichissement était suffisante pour accélérer les performances de la mémoire de travail spatiale dans la première phase du WYM. Une expression significativement plus élevée de la protéine c-Fos dans les cortex rétrosplénials et périrhinaux des animaux SI à EE a complété cette observation. Alors que l’isolement social est allé au-delà de son utilisation comme modèle de laboratoire et est devenu une partie habituelle de la vie quotidienne avec la pandémie de COVID-19 (Unal, 2021), l’enrichissement environnemental a attiré l’attention en tant que paradigme potentiellement traduisible contre l’isolement humain (Davim et al., 2020 ; Rojas-Carvajal et al., 2021). Nos résultats ont révélé des effets différentiels sur les comportements d’enrichissement de type dépressif et anxieux après un isolement relativement long. Cela indique que, contrairement aux effets cognitifs, les conséquences affectives du passage d’un état de pauvreté à un état d’enrichissement ne sont pas simples. Une question importante est de savoir si ces résultats s’appliquent aux humains qui sont exposés à des conditions relativement enrichies suite à un isolement social à long terme.

Remerciements Les auteurs remercient Aybeniz Ece Çetin pour le développement de l'immunohistochimie c-Fos, et Cem Sevinç, Ege Kingir et Salih Çayır pour les analyses de comptage cellulaire. Cette recherche a été financée par des subventions de l'EMBO (subvention d'installation à GU) et du Conseil de recherche scientifique et technologique de Turquie (projet n° 121K260).

Les références

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