L'efficacité et le mécanisme de la méthode tonifiante des reins et de la rate pour la prévention et le traitement de la myélosuppression induite par la chimiothérapie adjuvante du cancer colorectal

Myélosuppressioninduite par la chimiothérapie est un problème qui ne peut être ignoréthérapies contre le cancer. La médecine chinoise (CM) a été utilisée pour prévenir et traiter la myélosuppression causée parchimiothérapie adjuvantechez les patients aveccancer colorectal(CRC) depuis des années. Des essais cliniques ont été conçus pour évaluer l'efficacité de la CM sur la myélosuppression induite par la chimiothérapie (CIM) chez les patients atteints de CCR. Cependant,des preuves de haute qualitéest nécessaire à la prise de décision dans la pratique clinique et le mécanisme sous-jacent de la CM reste flou. Ainsi, une revue systématique et une méta-analyse ont été menées pour fournir des preuves de haute qualité sur l'efficacité de la CM sur la suppression médullaire causée parchimiothérapie adjuvantechez les patients atteints de CCR. Deuxièmement, le microbiote intestinal des patients atteints de CCR diagnostiqués au stade II (à haut risque)/III, allant recevoir une chimiothérapie adjuvante, et qualifiés de rate etinsuffisance rénalea fait l’objet d’une enquête. Enfin, nous avons essayé d'explorer le mécanisme de la décoction de Qitu Erzhi (QED), qui a été utilisée pour prévenir la CIM chez les patients atteints de CCR par le professeur Yufei Yang, sur la base de la pharmacologie de réseau et expérimentale.

NOUVELLE HERBE POUR LE TRAITEMENTINFICIENCE RÉNALE

Partie 1 Efficacité de la médecine chinoise orale pour la myélosuppression induite par la chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints de CCR : une revue systématique et une méta-analyse

Objectif : Évaluer l'efficacité de la CM orale sur la prévention et le traitement de la myélosuppression induite par la chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints de CCR.

Méthodes : 8 bases de données électroniques ont été consultées depuis leur création jusqu'au 20 janvier 2021. La sélection et l'extraction des données ont été effectuées indépendamment par deux évaluateurs. Deux enquêteurs ont évalué la qualité méthodologique de chercheurs qualifiés à l'aide de l'outil Risk of Bias (ROB). RevMan 5.3 a été appliqué pour la méta-analyse.

Résultats : Un total de 37 documents ont été inclus dans l'étude, qui étaient tous des essais contrôlés randomisés (ECR), impliquant un total de 2705 sujets. Les résultats de la méta-analyse montrent que la CM orale réduit significativement l'incidence de la leucopénie (RR=0,67, 95 % IC[0,61,0,75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04), 3e année /4 réduction de l'hémoglobine (RR=0,36,95 % IC[0,13,0,95],P=0,04) et grade 3/4 neutropénie (RR=0,38,95 % IC [0,16,0,89], P=0,03) induite par la chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints de CCR. Cependant, la CM orale ne peut pas réduire l'incidence de l'érythropénie. , une thrombocytopénie de grade 3/4 ou une érythropénie de grade 3/4. De plus, la CM orale ne semble pas utile pour augmenter le nombre de globules blancs (WBC), le nombre de globules rouges (RBC), les plaquettes (PLT) ou l'hémoglobine (HGB).

Conclusions : La CM orale peut être efficace pour réduire l'incidence de la leucopénie, de l'anémie, de la thrombocytopénie, de la neutropénie, de la leucopénie de grade 3/4, de la réduction de l'hémoglobine de grade 3/4 et de la neutropénie de grade 3/4 induites par une chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints de CCR. Il peut être envisagé de recommander la CM orale pour la prévention et le traitement de la myélosuppression provoquée par une chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d'un cancer colorectal.

Étude de la partie 2 sur les caractéristiques du microbiote intestinal des patients atteints d'un cancer du côlon de stade II (risque élevé)/II et devant recevoir une chimiothérapie adjuvante et diagnostiqués d'un déficit en Yang du syndrome de la rate et des reins sur la base de la médecine chinoise

Objectif : Étudier les caractéristiques du microbiote intestinal chez les patients atteints d'un cancer du côlon, qui vont recevoir une chimiothérapie adjuvante et ont reçu un diagnostic de déficit en Yang de la rate et du syndrome rénal (groupe D) ou non (groupe N).

Méthodes : Des sujets de l'hôpital Xiyuan de l'Académie chinoise des sciences médicales chinoises, de l'hôpital de médecine chinoise de la province du Jiangsu, etc. ont été recrutés et divisés en deux groupes selon la différenciation du syndrome CM. Des échantillons de matières fécales de patients qualifiés ont été collectés et analysés à l’aide de la technologie de séquençage à haut débit de l’ADNr 16s.

Résultats : 32 patients ont été qualifiés, dont 11 et 21 respectivement dans le groupe D et le groupe N. Il n’y avait aucune différence statistique entre les deux groupes en termes de sexe, d’âge ou de siège primitif du cancer. Il n'y avait aucune différence statistique entre les deux groupes en termes de richesse, de diversité ou d'uniformité de la communauté. Le rapport Firmicutes/Bacteroidetes (FBR) dans le groupe D était inférieur à celui du groupe N, bien que Firmicutes et Bacteroidetes soient les populations prépondérantes des deux groupes. Les entérobactéries ont augmenté dans le groupe D tandis que les sutterellaceae ont augmenté dans le groupe N. De plus, les Clostridia et les Flavobacteriales ont augmenté dans le groupe D avec

Différence statistique

Conclusions : Il n'y avait aucune différence entre le syndrome de déficit en Yang de la rate et des reins et les autres syndromes de MTC chez les patients atteints d'un cancer du côlon et allant entreprendre une chimiothérapie adjuvante en ce qui concerne la richesse, la diversité ou l'uniformité de la communauté. Le FBR peut différer entre les deux syndromes de MTC. Les Sutterellaceae ont augmenté dans le groupe N tandis que les Enterobacteriaceae, les Clostridia et les Flavobacteriales ont augmenté dans le groupe D.

Étude de partie 3 sur le mécanisme moléculaire du QED dans le traitement de la myélosuppression induite par la chimiothérapie basée sur la pharmacologie de réseau

Objectif : Explorer le mécanisme moléculaire du QED dans le traitement du CIM.

Méthodes : (1) Les principaux ingrédients du QED ont été recherchés dans la base de données et la plateforme d'analyse pharmacologiques des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP) et dans l'Encyclopédie de la médecine traditionnelle chinoise (ETCM). (2) Téléchargez les ingrédients potentiellement efficaces sur Swiss Target Prediction pour obtenir les cibles. (3) Les cibles liées à la maladie ont été obtenues en interrogeant la base de données TTD, la base de données Gene Card, Drugbank Online et la base de données OMIM. (4) L'analyse Wayne a été utilisée pour obtenir l'intersection des cibles liées à la maladie CIM et des cibles potentielles du QED. Un réseau d'interaction protéine-protéine (PPI) a été réalisé dans une base de données de chaînes. (5) L'analyse de l'ontologie des gènes (GO) et l'analyse des voies d'enrichissement de l'encyclopédie des gènes et du génome de Kyoto (KEGG) des protéines cibles clés ont été réalisées via la plateforme de données Metascape. Les résultats des analyses GO et KEGG ont été présentés.

Résultats : 15, 6, 10, 10, 11 et 49 ingrédients ont été identifiés comme ingrédients actifs potentiels de Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi), Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI), Ecliptae Herba (Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi ( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) et Fructus Psoraleae (Bu gu zhi), respectivement. Un total de

575 cibles ont été définies comme cibles principales du QED. 3205 cibles liées à la maladie CIM ont été obtenues à l'aide des 4 bases de données. 347 cibles du QED pourraient avoir des effets thérapeutiques sur le CIM. L'analyse de la carte du réseau PPI a révélé que de nombreuses cibles peuvent être impliquées dans ce processus, telles que PIK3CA, PIK3R1, MAPK1, SRC, MAPK3, AKT1, STAT3.GO et l'analyse de la voie d'enrichissement KEGG ont montré que QED peut prévenir et/ou traiter la CIM via sénescence cellulaire, voie de signalisation PI3K-Akt et signalisation NF-kB

chemin.

Conclusions : QED peut influencer la voie de signalisation PI3K-Akt, la sénescence cellulaire et/ou la voie de signalisation NF-kB pour prévenir et/ou traiter la CIM.

Partie 4 Établissement et comparaison du modèle de myélosuppression induite par la chimiothérapie chez des souris BALB/c par 5-Fu/5-Fu plus L-OHP

Objectif : établir un modèle CIM dans BALB/souris utilisant 5-Fu plus L-OHP, et comparer le nouveau modèle avec un modèle préexistant qui utilisait 5-Fu seul.

Méthodes : 100 souris mâles BALB/c ont été réparties au hasard en 5 groupes :5-Fu (forte dose)(MH)groupe (n=20),5-Fu (faible dose) (ML)groupe(n=20),5-Fu+L-OHP

(haute dose)(DH)groupe (n=20),5-Fu+L-OHP (faible dose)(DL)groupe(n=20) ​​et groupe témoin (n =20) et la myélosuppression a été induite en utilisant {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg plus L -OHP 7,2 mg/kg,5-Fu 112,5 mg/kg plus L-OHP 5,4 mg/kg et une solution de chlorure de sodium à 0,9 % par injection intrapéritonéale, respectivement. L'état général, le poids, les globules blancs, les globules rouges, le PLT et le HGB dans le sang périphérique ont été mesurés. Les cellules nucléées de la moelle osseuse (BMNC) ont été testées aux jours 6 et 13 après le sacrifice des souris.

Résultats : (1) Mortalité : Il y a 4 et 6 souris qui sont mortes dans le groupe MH et le groupe DH du j7 au j13, respectivement. (2) Poids : par rapport au groupe témoin, le poids des souris des groupes modèles a d'abord diminué, en particulier dans le groupe DH et le groupe DL, puis a augmenté. (3) Par rapport au groupe témoin, les WBC et les PLT dans les quatre groupes modèles ont diminué à j6 (P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05).Le PLT des souris dans les quatre groupes modèles a augmenté de manière significative et était supérieur à celui des groupes de référence et des groupes témoins (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Conclusions : (1) Les quatre schémas thérapeutiques peuvent induire une myélosuppression chez les souris BALB/c. (2) La mortalité dans le groupe MH et le groupe DH était respectivement supérieure à 30 % et 50 %, ce qui indiquait un dosage excessif dans les deux groupes. (3) Il n'y avait aucune différence entre le groupe ML et le groupe DL en termes de myélosuppression, de poids et de mortalité.

Partie 5 Une étude expérimentale de l'effet et du mécanisme du QED dans le traitement de la myélosuppression induite par la chimiothérapie

Objectif : Évaluer l'efficacité du QED sur la myélosuppression induite par le 5-Fu et étudier le mécanisme.

Méthodes : 120 souris BALB/c mâles ont été réparties au hasard en 6 groupes, avec 20 souris dans chaque groupe : groupe témoin (groupe C), groupe modèle (groupe M), groupe G-CSF (Groupe G), dose élevée de groupe QED (QED-H), dose moyenne de groupe QED (QED-M) et faible dose de groupe QED (QED-M). Différentes doses de QED ont été administrées au groupe QED-H, au groupe QED-M et au groupe QED-L de j-6 à d13 par administration intragastrique. À j0, la myélosuppression a été induite par injection de 5-Fu dans les 6 groupes, à l'exception des souris du groupe C. Les souris du groupe G ont reçu du G-CSF par injection intrapéritonéale de j1 à j13. Le j-7, j0 et tous les deux jours après la modélisation, les souris ont été pesées et un échantillon de sang a été prélevé à l'aide de la méthode du brassard de queue. pour tester les WBC, RBC, HGB et PLT des souris. 10 souris de chaque groupe ont été euthanasiées respectivement à j6 et j13. BMNC, le cycle cellulaire des BMNC et TNF-a/IL-  6/ROS/ INF-y/SCF dans le plasma ont été testés. De plus, les tissus de moelle osseuse de 3 souris des groupes C, M et QED-M ont été collectés pour étudier l'expression de p38, E2F et c-myc à l'aide des méthodes Western blot et qPCR.

Résultats : (1) :①Au jour 6, par rapport au groupe C, les leucocytes du groupe M ont diminué (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

alors qu'il a augmenté de 13 par rapport au groupe C. Il n’y avait pas de signification statistique 11

Préface

Les dernières statistiques sur le cancer du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) montrent qu'en 2020, il y a eu 1,9 million de nouveaux cas de cancer colorectal et 930 000 décès par cancer colorectal dans le monde ; il y a eu 560 000 nouveaux cas de cancer colorectal en Chine et environ 290 000 décès dus au cancer colorectal. L'incidence et la mortalité du cancer colorectal continuent d'augmenter dans le monde et dans mon pays.

40 %-50 % des patients atteints d'un cancer colorectal sont diagnostiqués à un stade précoce ou intermédiaire, moment auquel la chirurgie radicale constitue la clé du traitement. Pour les patients présentant un stade pathologique postopératoire II (à haut risque)/stade III, ou les patients après une chirurgie radicale pour le stade IV, la chimiothérapie adjuvante peut encore améliorer la survie sans maladie (DFS) et/ou la survie globale (OS) du patient. Cependant, la suppression de la moelle osseuse provoquée par une chimiothérapie adjuvante entraîne souvent une réduction des médicaments de chimiothérapie, un retard dans la chimiothérapie, voire un arrêt. Les facteurs de croissance hématopoïétiques (HGF), largement utilisés en pratique clinique, peuvent être utilisés pour prévenir et traiter la suppression de la moelle osseuse provoquée par la chimiothérapie, mais certains patients répondent mal aux HGF. Dans le même temps, l’utilisation des HGF pourrait entraîner de nouveaux problèmes cliniques.

Dans mon pays, la prévention et le traitement de l'aplasie médullaire causée par la chimiothérapie par la médecine traditionnelle chinoise sont acceptés par de nombreux médecins cliniciens et patients.

Cependant, la plupart des études cliniques connexes existantes sont des études sur de petits échantillons. L'efficacité de la médecine traditionnelle chinoise dans la prévention et le traitement de l'aplasie médullaire causée par la chimiothérapie doit être évaluée objectivement et son mécanisme d'action doit être étudié plus en détail.

Le professeur Yang Yufei, le tuteur, a résumé ses nombreuses années d'expérience clinique et, sur la base du principe directeur « bénéficier à ceux qui sont endommagés » dans le Classique de médecine interne de l'Empereur Jaune, a formulé la recette Qitu Erzhi pour prévenir et traiter l'aplasie médullaire. causée par la chimiothérapie adjuvante du cancer colorectal en renforçant la rate et les reins. L'application clinique a une efficacité significative. Cependant, le mécanisme d’action de la recette Qitu Erzhi n’est toujours pas clair.

Cette étude (1) a utilisé une revue systématique et une méta-analyse pour évaluer l'efficacité de la médecine traditionnelle chinoise dans la prévention et le traitement de l'aplasie médullaire causée par la chimiothérapie adjuvante du cancer colorectal, afin de fournir une médecine factuelle pour la pratique clinique ; (2) ont exploré de manière préliminaire les caractéristiques de distribution de la flore intestinale chez les patients présentant un déficit en yang de la rate et des reins après une chirurgie radicale pour un cancer du côlon de stade II (à haut risque)/stade III ; (3) ont exploré le mécanisme d'efficacité de la prescription de Qitu Erzhi dans la prévention et le traitement de l'aplasie médullaire causée par la chimiothérapie sur la base de la pharmacologie en réseau ; (4) ont exploré la méthode d'administration et la dose optimale de 5-Fu combinées à un modèle animal de suppression de la moelle osseuse induite par l'oxaliplatine ; (5) ont exploré et vérifié le mécanisme d'efficacité de la prescription de Qitu Erzhi dans la prévention et le traitement de la suppression de la moelle osseuse induite par le Fu grâce à des expérimentations animales.

Cette étude a été menée sur la base du projet clé du programme national clé de R&D du ministère de la Science et de la Technologie de la République populaire de Chine « Recherche sur la modernisation de la médecine traditionnelle chinoise » « Étude sur l'effet synergique et le mécanisme de prescription séquentielle de rate revigorante ». et tonifiant le rein sur la chimiothérapie adjuvante du cancer du côlon (2017YFC1700604)" et la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine "Étude sur le mécanisme de la thérapie séquentielle de la rate revigorante et du rein tonifiant pour améliorer la toxicité du tube digestif et de la moelle osseuse induite par la chimiothérapie sur la base des cellules souches régénération régulée par Wnt/ -caténine (8197142427)".