Le rôle émergent des neutrophiles dans la pathogenèse de la thrombose dans le COVID-19

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Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou & et al.

1. Introduction

La nouvelle maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été signalée pour la première fois à Wuhan, en Chine, en décembre 2019[1]. Le 11 mars 2020, l'Organisation mondiale de la santé a qualifié l'urgence sanitaire mondiale de COVID-19 de pandémie. Au 28 mars 2021, 126 359 540 cas de COVID-19 ont été confirmés et 2 769 473 décès ont été signalés dans le monde [2]. L'étiologie de la maladie est le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS CoV-2), un ARN enveloppé de sens positif appartenant aux -coronavirus [3].

Il a été rapporté précédemment que des niveaux élevés de sangneutrophilessont un indicateur précoce d'une infection grave par le SARS-CoV-2 [4]. De plus, l'élévation de différents paramètres de coagulation, tels que les D-dimères, le temps de prothrombine (PT), le fibrinogène et les produits de dégradation du fibrinogène (FDP), a été observée chez les patients atteints de COVID-19[5-10] . Le mécanisme de coagulation comprend des protéines spécifiques qui agissent comme des anticoagulants naturels, évitant ainsi la formation de caillots. Ces protéines sont l'antithrombine (AT), la protéine C (PC) et la protéine S (PS). Les résultats des études précédentes semblent cependant controversés. Zhang et al. ont rapporté que les activités de la protéine C, de la protéine S et de l'antithrombine étaient toutes inférieures à la plage normale [11]. De plus, Gazzaruso et al. ont rapporté que les patients COVID-19 avaient de faibles niveaux d'AT. Les auteurs ont en outre suggéré que l'AT est fortement associée à la mortalité dans COVID-19 [12]. L'antithrombine (AT) joue un rôle important dans la coagulopathie induite par la COVID-19-, où de faibles niveaux d'AT pourraient expliquer l'inefficacité des anticoagulants chez les patients atteints de COVID-19 [13]. La recherche ci-dessus met en évidence les rôles synergiques des systèmes immunitaire et de coagulation dans le développement des manifestations thrombotiques du COVID-19.

Le mécanisme de la NETosis, son rôle dans la pathogenèse de l'immuno-thrombose et de la coagulopathie liée au COVID-19-, et les interventions thérapeutiques ciblantneutrophilessont abordés dans cette revue.

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2. Neutrophiles

Neutrophilessont les "Cendrillon" de l'immunité innée - à l'exception de leur rôle critique dans la défense de l'hôte contre les agents pathogènes - et jouent un rôle vital dans la thrombose.Neutrophilessont générés dans la moelle osseuse et circulent dans le sang sous forme de globules blancs dominants. La migration des neutrophiles est essentielle pour la défense de l'hôte et l'élimination des agents pathogènes pendant l'infection [14]. Les interactions entre les récepteurs d'adhésion des neutrophiles et les molécules d'adhésion de la famille des intégrines bêta2 (CD11/CD18) sur les cellules endothéliales sont nécessaires à l'activation et à la migration des neutrophiles vers le site de l'infection [15].

Neutrophiles'L'arsenal antimicrobien est impressionnant et comprend différents mécanismes effecteurs tels que la phagocytose et la dégranulation. En 2004, Brinkmann et al. ont décrit un nouveau paradigme antimicrobien supplémentaire de l'action des neutrophiles connu sous le nom de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) [16]. Les TNE sont composées de chromatine et décorées de plusieurs protéines aux propriétés antimicrobiennes telles que les histones, l'élastase et la myéloperoxydase [17]. Actuellement, il est largement admis qu'il existe trois mécanismes antibactériens d'action des neutrophiles : la phagocytose, la dégranulation et la formation de NET. Les TNE exercent leurs effets antimicrobiens par l'immobilisation des agents pathogènes via le piégeage. De plus, les composants NET des peptides antimicrobiens, des histones et de l'ADN produisent des effets antimicrobiens directs [18-20]. Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont découvert le rôle vital deneutrophileset les pièges extracellulaires des neutrophiles (NET) dans la thrombo-inflammation [21-24].

3. Induction et mécanismes moléculaires de la formation NET

À ce jour, un large éventail de stimuli a été reconnu comme inducteurs de la formation de NET (tableau 1). Exposition directe à des agents pathogènes microbiens, à la fois des bactéries Gram-positives (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10] et des bactéries Gram-négatives (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa), l'exposition aux hyphes ou à la levure (Candida albicans) et l'exposition aux parasites protozoaires (Leishmania amazonensis ou Trypanosoma cruzi) peuvent induire la génération de NET [25-27]. De plus, des médicaments tels que les statines et les antibiotiques peuvent activerneutrophilespour créer des NET [19,28]. Jhunjhunwala S et al. ont en outre montré que les matériaux d'implant stériles peuvent induire la formation de NET [29].

Comme l'ont montré pour la première fois Zychlinsky et al., la formation de NET dépend des espèces réactives de l'oxygène (ROS) produites par la NADPH oxydase [17]. Ce processus a été confirmé dans une étude sur des patients souffrant de maladie granulomateuse chronique (CGD) [30]. Fuchs et al. déterminé que les mutations de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase suspendent la génération de NET. Fait intéressant, les résultats de cette étude ont démontré que l'ajout de ROS exogènes au CGDneutrophilesfavorise la formation de NET [30]. De même, Bianchi et al. ont montré que la thérapie génique chez un patient atteint de CGD rétablissait la formation de NET grâce àneutrophiles, soulignant le rôle de la NADPH oxydase fonctionnelle dans la formation de NET [31].

Papayannopoulos et al. ont en outre démontré les nouvelles fonctions des protéines granulaires telles que l'élastase neutrophile (NE) dans la régulation de la densité de la chromatine [32] Les auteurs ont démontré que la NE activée s'échappe des granules azurophiles et se transloque vers le noyau où elle favorise la décondensation de la chromatine par la dégradation d'histones spécifiques . Par conséquent, la myéloperoxydase entre en synergie avec NE pour entraîner la décondensation de la chromatine, ce qui contribue à la formation de NET. La décondensation de la chromatine, étape essentielle de la formation de la NET, est associée à l'hyper-citrullination de l'Histone H3 par la conversion de l'histone arginine en citrulline par la peptidyl arginine déiminase 4 (PAD4), une enzyme particulièrement riche en molécules matures.neutrophiles[33]. L'hyperctrullination semble jouer un rôle essentiel dans la formation des NET. Une étude a montré que les souris déficientes en PAD 4 étaient incapables de former des NET et présentaient une réduction du piégeage et de la destruction des bactéries dépendantes des NET [34].

Tableau 1. Inducteurs de TNE.tnterleukine8（IL-8）, facteur de nécrose tumorale- （TNFx）,interféron- （IFN- y）,interféron- (IFN- ),facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF ), les lipopolysaccharides (LPS) et le composant 5a du complément (C5a).

Un autre mécanisme impliqué dans la libération de NET est l'autophagie. Plusieurs études ont montré que l'autophagie modifie les fonctions des neutrophiles [3536]. L'autophagie est un mécanisme homéostatique impliqué dans la mort cellulaire programmée. La machinerie autophagique est induite par PI3K hVPS34. Il a été démontré que l'inhibition de PI3K avec la 3-méthyladénine (3-MA), la wortmannine et le LY294002 inhibe l'autophagie. De plus, l'autophagie est régulée négativement par la protéine kinase mammalienne cible de la rapamycine (mTOR) [37].

Récemment, Mazzoleni et al. ont rapporté que la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) déclenche un processus de NETosis alternatif [38]. Cette étude a montré que les TNE induites par le PVL diffèrent de la NETose dépendante de la NADPH oxydase et ciblent les mitochondries.

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4. Neutrophiles, TNE et dommages endothéliaux

Les cellules endothéliales (CE) jouent un rôle clé dans le maintien d'une hémostase normale. L'intégrité de la paroi vasculaire, associée à l'expression de divers inhibiteurs tels que l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), la thrombomoduline, le récepteur de la protéine C et les protéoglycanes de type héparine, manifeste une action anticoagulante [39]. Des dommages aux cellules endothéliales ont également été détectés chez les patients COVID-19 comme une caractéristique commune de la maladie [40]. Des publications récentes suggèrent que le COVID-19 affecte d'autres organes au-delà des poumons, comme le cœur et les reins. Lindner et al. a montré que le SARS-CoV-2 était présent dans le tissu myocardique lors d'une autopsie[41]. L'endothélium a été déterminé comme l'un des mécanismes possibles des lésions multiorganiques. L'endothélium lié au COVID -19- induit un dysfonctionnement endothélial vasculaire systémique, qui a été observé dans les complications de la maladie [42]. She et al. ont émis l'hypothèse que les cellules endothéliales pouvaient être activées par des anticorps, des NET et différentes protéines circulantes, sauf sous un effet viral direct 43]. Ackermann et al. ont pratiqué des autopsies sur sept patients décédés d'une insuffisance respiratoire associée à la COVID-19-ou à la grippe. Le rapport a montré que l'incidence de la formation de thrombus dans la microvasculature pulmonaire était environ neuf fois plus élevée que celle liée à la grippe (p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros et al. ont étudié le rôle de l'axe NET/plaquettes/thrombine dans les CE et ont démontré que l'inhibition du complément a un effet thérapeutique dans l'infection par le SRAS-CoV-2, qui se traduit par une diminution de la protéine C-réactive et de l'IL -6, des améliorations marquées de la fonction pulmonaire et la résolution du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) associé au SARS-CoV-2- [47].

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5. Neutrophiles, TNE et thromboinflammation

Outre des propriétés antimicrobiennes robustes, grâce aux TNE,neutrophilesinduisent également une réponse procoagulante vigoureuse. L'activation du système de coagulation est un mécanisme fondamental de défense de l'hôte qui empêche la dissémination d'agents infectieux via le dépôt de fibrine et la formation de thrombus. Bien que des études antérieures aient rapporté queneutrophilesacquièrent mais ne produisent pas de TF, ce qui atténuerait l'importance deneutrophilesdans la thrombose, il est généralement admis aujourd'hui que le TF dérivé des neutrophiles est impliqué dans la thrombose [48]. De plus, la libération de NET est apparue comme un contributeur majeur à l'inflammation thrombotique liée aux neutrophiles, fournissant l'échafaudage pour le piégeage des plaquettes et l'activation ultérieure. Le rôle principal des TNE dans la thromboinflammation liée aux neutrophiles a été prouvé à l'aide de modèles in vitro et ex vivo, y compris dans la septicémie, la thrombose veineuse profonde (TVP) et les tumeurs malignes (tableau 2) [49,50]. La présence de TNE a été récemment identifiée dans les thrombi dans un modèle murin de thrombose veineuse profonde [49]. Brill et al. ont rapporté que la chromatine extracellulaire des TNE, qui provient probablement deneutrophiles, est un composant structurel d'un thrombus veineux et que l'échafaudage d'ADN et les histones semblent contribuer à la pathogenèse de la TVP chez la souris. Les TNE peuvent fournir de nouvelles cibles pour le développement de médicaments contre la TVP. De plus, Kambas et al. ont démontré que l'expression de TF bioactif dans les TNE peut induire une cascade de coagulation [51]. Ces auteurs ont mis en lumière l'implication de la machinerie autophagique dans l'expression de TF dans les TNE et l'activation ultérieure de la formation de thrombi.

En particulier, chez les patients SRAS Cov-2, Leppkes et al. ont montré qu'une maladie grave induit la formation de NET à l'intérieur des microvaisseaux. La formation intravasculaire de TNE avec agrégation plaquettaire entraîne des lésions organiques dues à une occlusion rapide des vaisseaux [52]. De plus, Nicolaï et al. ont noté que des thrombus microvasculaires inflammatoires contenant des TNE et des plaquettes peuvent être trouvés dans les reins, les poumons et le cœur chezCOVID-19malades [53].

La coopération plaquettes-neutrophiles est un mécanisme remarquable de l'immunité innée qui contribue à la pathogenèse de la thrombose. Après un amorçage dépendant du facteur von Willebrand, les plaquettes peuvent affecterneutrophilesà la fois par des interactions directes et par la libération de médiateurs solubles [54-56. Les plaquettes sécrètent une variété de molécules différentes. Le polyphosphate inorganique (PolyP) est un composant essentiel des granules denses en plaquettes qui participe à la coagulation et à l'inflammation. Le rôle critique du PolyP libéré par les plaquettes a été montré dans les travaux de Morrissey et al. [57].

De plus, la formation de NET peut également être induite par manipulation thérapeutique. La thérapie par oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) a été utilisée pour améliorer l'oxygénation des patients souffrant deCOVID-19. En fin de compte, les taux de mortalité ont diminué chez les patients ayant subi une ECMO. Néanmoins, les complications thrombotiques restaient fréquentes. En tant que surfaces étrangères, les biomatériaux des systèmes ECMO peuvent induire la formation de NET de manière indépendante des plaquettes [58]. Pour tester ce phénomène, Winnersbach et al. ont étudié l'effet de l'ECMO sur les fonctions plaquettaires et les complications thrombotiques. Dans cette étude, du sang humain hépariné pauvre en plaquettes (PLT-) et naïf (PLT plus) a été mis en circulation pendant 6h dans deux circuits de test in vitro identiques utilisés pour les dispositifs ECMO. Les auteurs ont rapporté que la déplétion des PLT dans le système ECMO était associée à une activation limitée des PLT mais pas suffisante pour inhiber la formation de caillots [59].

Tableau 2. Études des TNE dans la thrombo-inflammation.myéloperoxydase, MPO ; neutrophile élastase, NE ; Boîte de groupe haute mobilité1, HMGB-1 ; Acide désoxyribonucléique, ADN ; Infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, STEM ; Interleukine-1b, IL-1b ; Interleukine-17, IL-17 ; Western blot, WB; Coloration immunohistochimique, IHC ; lupus érythémateux disséminé, LED ; Réglementé dans le développement et les réponses aux dommages à l'ADN 1, REDD-1 ; et thrombose veineuse profonde, TVP.

6. Neutrophiles, TNE et lésions pulmonaires dans le COVID-19

Le poumon est le premier organe attaqué par le SARS-CoV-2. Après son arrivée dans les alvéoles, le SARS-CoV-2 déclenche des réponses immunitaires innées via l'activation des macrophages alvéolaires. Ensuite, les particules virales activent une cascade du complément via la voie des lectines. Les peptides complémentaires C3a et C5a, produits dans le cadre de l'activation du système du complément, stimulent la migration desneutrophilesau site de l'infection. Le complexe d'attaque membranaire du complément (MAC) exerce alors des dommages cellulaires, produisant ainsi des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP). De plus, la protéine S du SARS-CoV-2 stimule les cellules épithéliales pulmonaires pour qu'elles libèrent des protéines spécifiques telles que la protéine membranaire épithéliale 2(Emp2). L'Emp2 des cellules épithéliales alvéolaires de type 1 régule positivement la migration des neutrophiles. Dans le cadre de la première ligne de la réponse immunitaire innée, leneutrophilesjouent un rôle protecteur dans diverses infections par phagocytose, dégranulation et formation de NET. De plus, activéneutrophiles, ainsi que les macrophages, sont responsables de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF- et autres [{ {5}}]. Des études sur l'histopathologie pulmonaire dans l'infection au COVID-19 et l'insuffisance respiratoire sévère ont démontré la présence de lésions alvéolaires distinctes et la formation de thrombi dans les vaisseaux pulmonaires périphériques. Fait intéressant, la visualisation de l'inflammation riche en neutrophiles et des pièges extracellulaires de neutrophiles au site de l'infection a confirmé le rôle deneutrophilesdans les réponses immunitaires liées au COVID-19-[67,68]. Veras et al. ont constaté que le SARS-CoV-2 peut induire la formation de NET par desneutrophiles, qui dépend de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 ou de l'hyper citrullination [69]. Zuo et al. ont confirmé ce résultat dans une étude ex vivo. En étudiant les sérums de patients COVID-19, les auteurs ont détecté des marqueurs NET plus élevés (ADN acellulaire, complexes d'ADN myéloperoxydase (MPO) et/ou histone H3 citrullinée)[4]. De même, Ng et al. ont étudié les marqueurs NET chez les patients COVID-19 par rapport aux individus en bonne santé, et tous les marqueurs se sont avérés élevés. Les auteurs ont conclu que les TNE jouent un rôle central dans la progression de la maladie et les complications thrombotiques [70]. Ces résultats ont également été observés récemment par Wang et al. dans une analyse transcriptomique de tissu entier du tissu pulmonaire et du liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF). Dans cette étude, les gènes marqueurs les plus significativement régulés positivement, à la fois dans le tissu pulmonaire et dans le BALF, ont été trouvés dansneutrophiles(84gènes). Parmi ces 84 gènes, 16 gènes étaient des gènes associés à NET. Parmi les gènes associés à NE1-, des promoteurs de gènes d'activation de la protéine arginine déiminase de type 4 (PAD4) et des gènes liés aux ROS ont été observés [71].

Les résultats pathologiques des autopsies de patients COVID-19 ont mis en évidence le rôle clé deneutrophilesdans l'hyper inflammation [72-74]. Dans l'ensemble, l'infiltration de neutrophiles à travers les bouchons neutrophiles a été détectée chez les patients COVID -19 via la coloration de l'élastase neutrophile (NE), de la myéloperoxydase (MPO) et de l'histone citrullinée H3 (citH3). Notamment, ces résultats comportaient des TNE et des plaquettes [74]. En revanche, Sinha et al. ont analysé 39 patients souffrant de SDRA dû au COVID-19 et ont rapporté que le SDRA n'était pas associé à une inflammation systémique plus élevée |75]. De plus, le SDRA dans cette cohorte était associé à une prévalence plus faible du phénotype hyperinflammatoire par rapport aux patients appariés recrutés dans l'étude HARP-2 (essai contrôlé randomisé multicentrique britannique sur la simvastatine) [75].

Notamment, Calfee et al. ont rapporté qu'une lésion pulmonaire directe était corrélée à une lésion épithéliale pulmonaire sévère, alors qu'un schéma opposé de lésion principalement endothéliale était observé dans une lésion pulmonaire indirecte [76]. Sur la base de ces résultats, les auteurs ont suggéré différents sous-types de SDRA dus au COVID-19.

7. Neutrophiles, TNE et lésions rénales dans le COVID-19 Thromboinflammation

Bien que le système respiratoire soit la première cible du SRAS-CoV-2, une insuffisance rénale aiguë (IRA) a également été décrite chez des patients atteints de COVID-19 [77]. Les reins semblent être le deuxième plus grand organe impliqué dans la thrombo-inflammation liée au COVID-19-. La tempête de cytokines, les lésions endothéliales et la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles sont quelques-uns des mécanismes physiopathologiques qui conduisent à la thrombose capillaire rénale lors des infections à COVID-19 [78]. Les signes cliniques d'atteinte rénale comprennent une augmentation de la créatinine sérique avec ou sans protéinurie d'apparition récente. Cheng et al. ont rapporté que la maladie rénale est associée à un indice de mortalité élevé chez les patients atteints de COVID-19[79]. Une analyse histopathologique des reins de patients atteints de COVID-19a confirmé la présence de lésions liées au virus telles qu'une vascularite, une inflammation et des plaquettes avec des agrégats d'érythrocytes obstruant la lumière des capillaires. De plus, un examen au microscope électronique a montré des particules de type coronavirus dans l'épithélium tubulaire et les podocytes. L'analyse d'immunomarquage a révélé que les récepteurs ACE2 étaient régulés positivement chez les patients atteints de COVID-19 et colocalisés avec la nucléoprotéine SARS-CoV-2. Des facteurs tels qu'une hypoxie systémique, une coagulation anormale et une possible rhabdomyolyse liée au médicament ou à l'hyperventilation contribuent à l'atteinte rénale aiguë [80]. De plus, l'activation du système du complément pourrait être impliquée dans les lésions rénales du COVID-19. En utilisant l'immunohistochimie pour les facteurs du complément Clq, MASP-2, C3b, C3d, C4d et C5b-9, Pfister et al. ont étudié l'implication du système du complément dans les lésions rénales dans six biopsies rénales de l'autopsie matériaux de patients atteints de COVID-19 [81]. Les deux produits de clivage C3 (C3b et C3d) ont été détectés dans les artères rénales et les capillaires glomérulaires des biopsies COVID-19. Le complexe d'attaque membranaire C5b-9(MAC) était principalement déposé dans les capillaires péritubulaires, les artérioles rénales et la membrane basale tubulaire.

8. Neutrophiles, TNE et maladie de Kawasaki

La maladie de Kawasaki (KD) est une vascularite systémique fébrile aiguë des petites et moyennes artères qui entraîne des lésions des artères coronaires (CAL) chez les jeunes enfants, en particulier au Japon [82,83]. Étant donné que la maladie de Kawasaki présente des tendances saisonnières et régionales, il a été suggéré que d'autres infections pourraient être un déclencheur de la KD. En effet, le coronavirus HCoV-229E a été identifié comme le facteur étiologique dans le développement de KD[84]. Étant donné que le diagnostic de MK est uniquement basé sur des critères cliniques, les marqueurs biochimiques couramment utilisés tels que la CRP ne peuvent pas distinguer la MK des maladies infectieuses. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la KD pourrait permettre de découvrir de nouveaux biomarqueurs pour la détection précoce de la KD.

Des études histopathologiques des lésions de vascularite KD ont démontré que les cellules prédominantes sont les monocytes/macrophages CD163 et les lymphocytes T CD3 [85]. D'autres cellules inflammatoires, telles queneutrophiles, et la production de cytokines pro-inflammatoires induites par les neutrophiles contribuent également aux dommages de la CE. Armaroli et al. ont rapporté que les lésions EC avec des taux sériques élevés de S100A12 chez les patients atteints de MK étaient strictement dépendantes de la signalisation de l'interleukine -1 (IL-1) (p<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">neutrophilesin vitro [87]. Cette étude a démontré que la formation de NET est le principal mécanisme physiopathologique de l'infection par le SRAS-CoV-2 et du syndrome de type Kawasaki 87]. Ce résultat est en accord avec une étude de Pouletty et al. qui indiquaient que le syndrome de type Kawasaki était associé à une infection par le SRAS-CoV-2 chez les enfants [88]. De plus, Jing et al. ont analysé le rôle des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) dans la pathogenèse de la KD [89]. Les auteurs ont constaté que leneutrophilesdes patients KD ont induit la formation de NET et que ces NET ont augmenté de manière significative la production de cytokines pro-inflammatoires et l'activation de NF-kB dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). En outre, des modèles in vitro en culture de cellules endothéliales ont montré l'expression accrue du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) et du facteur inductible par l'hypoxie -1a (HIF-1x). Ces résultats démontrent que les TNE sont des acteurs clés dans la pathogenèse de la KD et du syndrome de type Kawasaki.

9. Neutrophiles, TNE et interventions thérapeutiques dans le COVID-19

Il est bien documenté queneutrophilessont des facteurs clés de la tempête de cytokines et des complications thrombotiques subies parCOVID-19patients et que le ciblage thérapeutique desneutrophilespourrait améliorer le syndrome hyperinflammatoire dans COVID-19. Par conséquent, plusieurs études ont proposé que les TNE pourraient être une cible thérapeutique dansCOVID-19patients (tableau 3) [90-93].

Tableau 3. Ciblage thérapeutique des pièges extracellulaires de neutrophiles. Peptidylarginine déiminases-4, PAD-4 ; Élastase des neutrophiles, NE ; Boîte de groupe de haute mobilité 1, HMGB-1 ; Acide désoxyribonucléique, ADN ; Interleukine-1b,IL-1b et Interleukine-17,IL{{8 }}.

9.1.Ciblage des interleukines

Les cytokines impliquées dans la pathogenèse de l'inflammation pulmonaire dans le COVID-19 comprennent IL-1, IL-6, IL-8 et TNF- [94]. Au cours des premières phases de la pandémie, l'administration hors AMM d'un médicament anti-interleukine approuvé par la FDA a été signalée. Cependant, les résultats d'études connexes sont contradictoires.

Plusieurs études sur des patients COVID-19 ont rapporté des effets positifs des antagonistes de l'interleukine-1 [95,96]. Cependant, le ciblage des récepteurs IL-1 par l'anakinra (un antagoniste des récepteurs IL-1 (Ra)) dans le COVID-19 reste incertain. À ce jour, il existe trois agents anti-IL-1 approuvés par la FDA : l'anakinra est un inhibiteur des récepteurs de l'IL-1, tandis que le canakinumab et le rilonacept sont des inhibiteurs de l'IL-1. Anakinra a été signalé dans le traitement du COVID-19. L'administration d'anakinra aux patients COVID-19 s'est avérée sûre et pourrait être associée à une réduction de la mortalité et du besoin de ventilation mécanique [96]. D'autre part, l'étude CORIMUNO-ANA-1 a rapporté que l'Anakinra n'améliorait pas les résultats chez les patients atteints de pneumonie COVID-19 légère à modérée [97]. De même, une étude comparative rétrospective monocentrique a été réalisée par de la Calle et al., qui a rapporté que le traitement par anakinra n'était pas en mesure d'améliorer le pronostic des patients atteints de COVID sévère réfractaire au tocilizumab -19 [98].

Plusieurs études cliniques en cours utilisent l'anti-IL-6 dans des protocoles thérapeutiques pour le COVID-19. Guaraldi et al. ont réalisé une étude sur des patients adultes pour évaluer le rôle des anti-IL-6 dans la réduction du risque de décès chez les patients atteints de COVID sévère-19. Cette étude de cohorte observationnelle a inclus 544 patients atteints de COVID-19 sévère ; 365 de ces patients ont reçu des protocoles standard, tandis que les 179 patients restants ont été traités avec du tocilizumab (un anticorps monoclonal qui se lie au récepteur IL-6). Les résultats de cette étude ont montré que le traitement par tocilizumab réduisait le risque de ventilation mécanique invasive ou de décès chez les patients atteints de pneumonie COVID-19 sévère [99. Les mêmes résultats ont été rapportés par Huang et al. montrant que le traitement par le tocilizumab est associé à une réduction des décès par rapport à l'absence de traitement chez les patients atteints de COVID -19 sévère [100]. Contrairement aux études précédemment rapportées, Stone et al. ont récemment rapporté que le tocilizumab n'était pas efficace pour prévenir l'intubation ou le décès des patients modérément malades hospitalisés pour COVID-19 [101].

L'interleukine-17 était auparavant associée à un état hyperinflammatoire chez les patients COVID-19. Le rôle des anti-IL-17 a été rapporté chez un patient atteint de spondylarthrite ankylosante traité par sécukinumab (un anticorps monoclonal qui se lie à la protéine IL-17). Selon cette étude, les inhibiteurs de l'IL-17 ont été présentés comme des cibles prometteuses pour la prévention de l'inflammation aberrante et de la détresse respiratoire aiguë dans le COVID-19. Des résultats positifs de l'anti-IL-17 ont également été rapportés par Mareev et al. [102]. Mugeddu et al. ont en outre rapporté que deux patients COVID-19-positifs qui souffraient également de psoriasis se sont rapidement rétablis de leurs infections à la suite d'un traitement à long terme par le sécukinumab [103].

Dans l'ensemble, une variété d'études terminées et en cours se sont concentrées sur les récepteurs de l'IL. Malgré les résultats prometteurs de certaines de ces études, d'autres recherches ont fourni des conclusions opposées, ce qui a conduit à un débat sur la véritable valeur de ces interventions. Des études mieux conçues et multicentriques pourraient élucider la véritable valeur de ces médicaments.

9.2. Inhibiteurs de l'élastase des neutrophiles

Neutrophil Elastase (NE), une sérine protéase, est l'une des enzymes protéolytiques qui contribuent grandement aux fonctions deneutrophiles. NE participe à l'activation des neutrophiles et à la formation de NET. Plus précisément, NE facilite l'invasion du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes et peut également endommager directement les tissus pulmonaires. Le rôle de la NE chez les patients atteints de SDRA, y compris COVID-19, et de septicémie a été rapporté dans différentes études [104-107I. De plus, dans un modèle expérimental de souris, Ogura et al. ont rapporté que le déficit en NE améliore les lésions myocardiques après un infarctus du myocarde [108]. D'après des rapports antérieurs, l'inhibition de la NE pourrait potentiellement avoir des effets positifs sur le COVID-19 [109]. D'autre part, les résultats d'une étude STRIVE portant sur un total de 492 patients atteints de lésions pulmonaires aiguës hétérogènes ventilés mécaniquement ont montré que l'administration intraveineuse de l'inhibiteur de la NE sivelestat n'avait aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues 28- jour ou sur la ventilation -jours libres [110].

9.3. Inhibiteurs de la DNase

Des études expérimentales ont montré que l'application de DNaseI dans un schéma thérapeutique pour une lésion pulmonaire aiguë due à une pneumonie bactérienne sévère améliorait les taux de survie des souris via une réduction de la formation de NET [111,112]. De plus, le traitement à la DNase a augmenté

survie chez les patients atteints de fibrose kystique (FK). La mucoviscidose se caractérise par la présentation d'une abondance d'ADN extracellulaire (eDNA) dans les voies respiratoires [113]. Récemment, Weber et al. ont rapporté des données sur l'administration de Dornase alfa, une DNase humaine recombinante-1, pour le traitement de cinq patients sous ventilation mécanique atteints de COVID-19. Les résultats suggèrent que la Dornase alfa était bien tolérée par les patients [114]. Sur la base de cette étude de cas, il existe maintenant plusieurs essais cliniques COVID-19 utilisant la Dornase alfa. Decelles et al. ont publié un résumé structuré d'un protocole d'étude pour un essai contrôlé randomisé sur l'efficacité et l'innocuité de l'administration intra-trachéale de Dornase alfa en aérosol chez des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) induit par le SRAS-CoV -2- [115].

9.4.Colchicine

La colchicine est un extrait alcaloïde du crocus d'automne qui est utilisé depuis de nombreuses années pour traiter plusieurs maladies inflammatoires, telles que la goutte et la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) [116,117. La colchicine est l'un des remèdes à base de plantes les plus anciens utilisés pour les douleurs articulaires. À ce jour, des études fondamentales et cliniques suggèrent que la colchicine offre des avantages cardiovasculaires [118]. Le potentiel athéroprotecteur de la colchicine repose sur ses effets sur la polymérisation du complexe tubuline-colchicine, ainsi que sur sa capacité à supprimer la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et IL-18) ​​en interagissant avec le complexe protéique de l'inflammasome de la protéine 3 du récepteur de type Nod [118, 119]. De plus, la colchicine inhibe la formation de NET chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu (SCA) [120]. Sur la base de ses effets, la colchicine a été proposée pour la prophylaxie de la thromboembolie veineuse chez les patients atteints de COVID-19 [121,122]. Récemment, les effets de la colchicine sur les biomarqueurs cardiaques et inflammatoires ont été rapportés dans l'essai clinique randomisé GRECCO-19. Les résultats ont montré que les participants ayant reçu de la colchicine avaient amélioré de manière statistiquement significative le délai avant la détérioration clinique [123]. Scarsi et al. ont en outre soutenu l'utilisation de la colchicine pour le traitement du COVID-19 [124]. De plus, dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, Lope et al. ont rapporté que la colchicine réduisait la durée de l'oxygénothérapie supplémentaire et de l'hospitalisation [125]. Cette étude a confirmé les résultats de recherches antérieures. La réaffectation de la colchicine ou d'autres médicaments peut donc être utile dans la lutte contreCOVID-19. Cependant, d'autres recherches doivent être évaluées et testées dans les prochains essais cliniques.

9.5. Corticostéroïdes

Dans le passé, les corticostéroïdes, en tant que régulateurs à la baisse de l'inflammation systémique, étaient administrés à des patients gravement malades avec des résultats contradictoires [126, 127]. Récemment, sur la base des données de l'essai RECOVERY (un vaste essai multicentrique, randomisé et ouvert réalisé au Royaume-Uni), les corticostéroïdes ont été recommandés pour les patients COVID-19. Dans cet essai, 2104 patients au total ont commencé la dexaméthasone et 4321 ont poursuivi le traitement habituel. Cet essai a montré que la mortalité à 28 jours était plus faible chez les patients randomisés pour recevoir de la dexaméthasone [128]. De plus, l'essai clinique randomisé CoDEX a montré que la dexaméthasone pourrait atténuer les lésions pulmonaires chez les patients COVID-19 [129]. Chez les patients atteints de COVID modéré ou sévère-19, l'utilisation de la dexaméthasone intraveineuse a augmenté le nombre de jours sans ventilateur. Malgré les résultats positifs des plus grands essais, RECOVERY et CoDEX, les facteurs bénéfice-risque pour tous les patients COVID-19 doivent être estimés avant le début du traitement aux corticostéroïdes. La corticothérapie en association avec la tempête de cytokines est associée à une résistance significative à l'insuline et à une production réduite d'insuline par les cellules pancréatiques. Ce double coup peut entraîner une hyperglycémie sévère et des complications potentiellement mortelles. Des études futures sur l'utilité des corticostéroïdes dansCOVID-19pourrait donner un aperçu de leurs effets bénéfiques et néfastes.

9.6. Autre intervention thérapeutique qui affecte les neutrophiles

Les prébiotiques et les probiotiques pourraient être considérés comme des interventions préventives ou thérapeutiques potentielles pour atténuer la COVID-19 [130]. Il a été rapporté précédemment que certains micro-organismes, tels que Lactobacillus rhamnosus, acceptent les activités des probiotiques et réduisent l'activité fonctionnelle desneutrophilesà la fois en inhibant la formation de NET et en régulant négativement l'activité phagocytaire [131]. Sur la base du rôle bien documenté des NET dans la pathogenèse du COVID-19, l'inhibition des NET par Lactobacillus rhamnosus peut exercer un effet positif sur les patients COVID-19. De plus, la perturbation du microbiote (dysbiose) pendant la pandémie de COVID-19 a entraîné une augmentation des incidences d'infection à C. difficile (ICD) [132]. Il a en outre été rapporté que les probiotiques favorisent l'immunité contre les infections secondaires telles que la colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile. Dans l'ensemble, les nutraceutiques pourraient être une arme cachée pour cibler le SARS-CoV-2.

10. Conclusion

Des études antérieures sur les mécanismes physiopathologiques du SARS-CoV-2 indiquent que le système immunitaire inné est un mécanisme essentiel pour l'induction du COVID-19.Neutrophiles, la "Cendrillon" de l'immunité innée, participent à la maladie COVID-19 (Figure 1). Les TNE ont été décrites pour la première fois en 2004 par Brinkmann et al. et ont souvent été étudiés dans des conditions inflammatoires sévères. La pathogenèse du COVID-19 comprend à la fois une inflammation septique et aseptique, et l'infection virale déclenche une hyperactivation immunitaire. Par la suite, cette hyperactivation conduit à une tempête de cytokines et a été associée à des complications COVID-19 telles que le SDRA, un dysfonctionnement multiorganique et des phénomènes thromboemboliques. Enfin, les interventions thérapeutiques ciblantneutrophilespeut représenter un élément potentiel dans une stratégie thérapeutique intégrée pour les patients COVID-19.

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