Le rôle évolutif de la génomique diagnostique dans la transplantation rénale

Formes monogéniques demaladie rénale héréditairereprésentent une part importante demaladie rénale chronique(IRC) dans les populations de patients pédiatriques et adultes et jusqu'à 11 % des patients de moins de 40 ansatteindre une insuffisance rénale terminale(KF) eten attente d'une greffe de rein. La génomique diagnostique dans le domaine de la néphrologie est en constante évolution et joue désormais un rôle important dans l’évaluation et la gestion des receveurs de greffe de rein et de leurs paires de donneurs associés. Les tests génomiques peuvent aider à identifier la cause de la KF chezgreffe du reinreceveurs et aider au pronostic concernant la survie du greffon et le taux derécidive d'une maladie rénale primaire. Si une variante génétique a été identifiée chez le receveur, les donneurs apparentés à risque peuvent être évalués pour la même chose et exclus s'ils sont affectés. Cet article vise à aborder les indications des tests génomiques dans le contexte de la transplantation rénale, les technologies disponibles pour les tests, les conditions et les groupes dans lesquels les tests doivent être le plus souvent envisagés, ainsi que le rôle de l'équipe multidisciplinaire de génétique rénale dans ce processus.

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MOTS CLÉS : génomique diagnostique ;maladie rénale génétique; greffe du rein; séquençage complet de l'exome ; séquençage du génome entier

Le rôle que joue la génomique diagnostique dans la pratique de la néphrologie évolue. La KF terminale ou la KF d'étiologie indéterminée continue de représenter une minorité significative de patients évalués pourtransplantation rénale, avec 5 % des patients australiens atteints de KF ayant un diagnostic rénal primaire inconnu.1 La biopsie rénale est la référence en matière de diagnostic de nombreuses maladies rénales, mais elle est souvent évitée chez les patients atteints d'IRC avancée en raison de taux de complications accrus ou du risque de classification erronée de la maladie rénale. maladie lorsqu’elle est réalisée à un stade aussi tardif. En conséquence, de nombreux diagnostics rénaux attribués sont incorrects ou présumés.

La connaissance de la cause sous-jacente de la KF est importante dans le contexte de la transplantation rénale. Il peut fournir une certaine compréhension de la survie du greffon et des taux de récidive de l'insuffisance rénale primaire et aider à identifier et à exclure les donneurs apparentés à risque dans le contexte d'une maladie héréditaire. Les formes monogéniques connues de maladie rénale représentent environ 70 % des cas d'IRC chez les enfants et 10 % chez les adultes.2-7 Au cours de la dernière décennie, le nombre de gènes associés àmaladie rénale génétique(GKD) a connu une croissance significative5,8,9, tout comme l’accès aux tests génomiques diagnostiques. En fonction de la maladie rénale monogénique suspectée, le rendement diagnostique des tests génétiques varie de 10 % à 73 %.10-20 Dans un groupe de patients ayant atteint une KF de cause inconnue avant l'âge de 40 ans et attendant une transplantation rénale, le le taux de diagnostic de variants pathogènes ou probablement pathogènes était de 11 %21 (tableau supplémentaire S1). En l’absence de lignes directrices locales et d’un grand intérêt pour le rôle des tests génomiques en matière de transplantation rénale, cet article vise à discuter des indications et des limites associées aux tests et à faire des suggestions de tests dans le contexte de la GKD et de la transplantation rénale.

L'équipe multidisciplinaire

La pratique clinique dans le domaine de la génétique rénale, comme dans le cas de la transplantation rénale, peut être difficile à gérer sans une équipe multidisciplinaire. Il existe des défis pratiques, notamment la sélection appropriée des tests, le conseil préalable au test, l'interprétation et la transmission des résultats, ainsi que le conseil et la prise en charge des membres de la famille concernés. Les cliniques multidisciplinaires de génétique rénale sont de plus en plus disponibles en Australie, au Royaume-Uni, au Canada et aux États-Unis d'Amérique.22-26 elles jouent un rôle important dans la rationalisation d'un certain nombre de ces processus et dans l'utilisation des connaissances et de l'expérience des néphrologues, des cliniciens des généticiens et des conseillers en génétique pour gérer ces patients complexes. Chaque individu a un rôle spécifique à jouer au sein de cette équipe collaborative, le rôle typique dans les équipes multidisciplinaires australiennes étant le suivant : Les néphrologues examinent principalement le phénotype du patient, en essayant d'identifier l'affection ou le groupe d'affections dans lequel il se trouve. Il est très important de sélectionner les gènes ou les panels de gènes les plus susceptibles de s'appliquer au patient. Le généticien clinicien fournit des conseils pré-test appropriés et des discussions sur les modèles de transmission, le processus de test et les technologies de diagnostic. Une fois qu'un résultat de test génétique a été délivré pour un patient, une discussion entre le néphrologue et le généticien clinicien est importante pour parvenir à un consensus sur la question de savoir si le résultat est diagnostique ou non. Dans le cas où le résultat est négatif, des discussions porteront sur des tests supplémentaires si le risque qu’il existe une maladie génétique sous-jacente est élevé. Les conseillers en génétique aident à obtenir des informations complémentaires sur les membres de la famille et leurs résultats, après avoir souvent réalisé un génogramme complet avant examen à la clinique. Ils informent sur le rôle de la clinique et définissent les attentes des patients, rediscutent des principes génétiques discutés en clinique et fournissent un soutien facilement accessible tout au long du processus. Le flux de travail général des tests dans une équipe multidisciplinaire de génétique rénale a été décrit dans la figure 1.

La première clinique multidisciplinaire australienne de génétique rénale utilisant ce modèle a été créée à Brisbane en 2013, avec des premiers résultats rapportés précédemment.27 Grâce à ce modèle, la collaboration nationale KidGen a été créée en 2016, dans le but de fournir des diagnostics définitifs aux patients atteints de GKD en cliniques de génétique rénale à travers l'Australie (http://www.kidgen.org.au). Des initiatives similaires sont en cours à l’échelle internationale. Il est recommandé que, lorsqu'elles sont disponibles, les familles qui ont besoin de tests génétiques dans le contexte d'une transplantation rénale soient référées ou impliquées dans des discussions avec ces centres de génétique rénale appropriés à des fins de conseil et de prise en charge.

Indications, risques et avantages des tests génétiques

Un certain nombre de facteurs cliniques devraient inciter à envisager des tests génétiques pour déterminer la cause d’une maladie rénale primaire. Des exemples incluent des antécédents familiaux importants, une apparition précoce de la maladie, une présentation syndromique ou des manifestations extrarénales d'une maladie rénale génétique connue. Dans de telles situations où des tests sont proposés et un résultat positif se produit, il est possible de fournir une étiquette diagnostique à la maladie rénale du patient, ce qui bénéficiera à la planification avant la transplantation rénale, aux tests en cascade chez ses proches (y compris les donneurs vivants apparentés) et à la planification de la reproduction. pour le proposant et ses proches. De plus, à l'avenir, la pharmacogénétique pourrait jouer un rôle dans la pratique courante en matière de transplantation.28-30

Une situation dans laquelle des tests génétiques devraient être envisagés chez un receveur potentiel d'une greffe de rein est celle où l'étiologie de la maladie rénale du receveur n'est pas claire. Dans cette situation, le receveur doit être phénotypé, le test génomique utilisant soit le séquençage de l'exome (ES), soit le séquençage du génome (GS). À l'aide de ces plates-formes de test, l'analyse des gènes spécifiques à la maladie ou de tous les gènes de la maladie rénale monogénique, comme décrit dans PanelApp Australia, devrait être entreprise.31 La connaissance de la cause sous-jacente de la KF est importante dans la prise en charge d'une péritransplantation d'un patient en tant que maladie rénale primaire. peut affecter la survie du greffon par le risque de récidive ou de rejet. Par exemple, les tests génétiques pour le syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes (SRNS) aident à pronostiquer le risque de rechute après une greffe et fournissent des informations significatives sur d'autres manifestations telles que la malignité, déjà un problème post-transplantation important, qui peut être accentué dans le cas. de mutations potentielles de WT1.

De plus, un diagnostic demaladie rénale héréditairepeut guider les donneurs vivants potentiels en raison de leur risque d’être affectés par la même maladie. Dans certains cas, il existe des antécédents familiaux évidents de maladie rénale, mais aucun variant pathogène connu. Le receveur potentiel est donc le premier de la famille à être testé sur la base du phénotype, avec un résultat positif permettant des tests en cascade au sein de la famille. Bien que les donneurs de rein obtiennent généralement de bons résultats, ils courent un risque accru de développer une MRC, une FK et une hypertension.5-7 Ce risque peut être encore accru si le donneur et le receveur sont génétiquement liés,32-34 et dans ce cas Dans cette situation, la cause de la maladie rénale primaire du receveur doit être identifiée dans la mesure du possible. Les lignes directrices sur les maladies rénales : améliorer les résultats globaux suggèrent que pour les maladies rénales du receveur avec un taux élevé d'identification de variantes pathogènes, telles que le syndrome hémolytique et urémique atypique, le syndrome d'Alport et la sclérose glomérulaire segmentaire focale, des tests génétiques sur les paires receveurs et donneurs apparentés sont entrepris.35 Dans le cas d'une maladie telle que la maladie de Fabry, il serait important de tester les donneuses potentielles apparentées, car les taux d'alpha-galactosidase A peuvent ne pas exclure suffisamment un diagnostic de maladie de Fabry chez ces personnes à risque. Il y a eu des cas de femmes faisant don d'un rein à des proches, mais qui découvrent par la suite qu'elles sont également atteintes de la maladie de Fabry.36 La maladie de Fabry est l'un des 6 phénotypes rénaux décrits sur la liste des résultats secondaires de l'American College of Medical Genetics, qui nécessite de signaler tout symptôme pathogène. une variante est détectée accidentellement.37

Il y a des avantages à tester des donneurs vivants potentiels, quels que soient les résultats positifs ou négatifs. En cas de résultat positif au test génétique, le parent concerné a été diagnostiqué à un stade plus précoce de sa maladie, ce qui peut entraîner des soins multidisciplinaires plus précoces et un accès potentiel à des thérapies ainsi qu'un plus grand bénéfice de celles-ci. Ceci est particulièrement important dans des pathologies telles que la maladie de Fabry, où il existe une thérapie enzymatique substitutive spécifique ou une thérapie chaperon. En cas de résultat négatif du test génétique, on s’attendrait à une légère augmentation du nombre de greffes provenant de donneurs vivants, avec une confiance dans l’acceptation de donneurs plus jeunes. Ceci est particulièrement important dans les familles atteintes de maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD), car le diagnostic de la maladie ne peut être exclu sur la seule base de l'imagerie chez de jeunes donneurs potentiels apparentés.

Les donneurs non apparentés n'ont pas besoin de tests génétiques à moins qu'ils n'aient leur propreantécédents familiaux de maladie rénaleou un phénotype léger qui ne les exclut pas du don (par exemple, hématurie microscopique sans protéinurie).38

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