L'histoire évolutive de la néphropathie à apolipoprotéine L1 : la fin du début

Résumé|Des variantes de codage génétique d'APOL1, qui code pour l'apolipoprotéine L1 (APOL1), ont été identifiées en 2010 et sont relativement courantes chez les individus d'ascendance africaine subsaharienne. Environ 13 % des Afro-Américains sont porteurs de deux allèles à risque APOL1. Ces variantes, appelées G1 et G2, sont fréquentescause d'une maladie rénale- appelée néphropathie APOL1 - qui se manifeste généralement par une glomérulosclérose segmentaire focale et des symptômes cliniquessyndrome d'hypertensionetartérionéphrosclérose. Des études sur la culture cellulaire suggèrent que les variants d'APOL1 provoquent un dysfonctionnement cellulaire à travers plusieurs processus, notamment des altérations de l'activité des canaux cationiques,activation de l'inflammasome,augmentation du stress du réticulum endoplasmique, activation de la protéine kinase R,dysfonctionnement mitochondrial, etperturbation de l'ubiquitinylation d'APOL1. Le risque de néphropathie APOL1 est principalement limité aux individus présentant deux variantes de risque APOL1. Cependant, seule une minorité d'individus présentant deux allèles à risque APOL1 développent une maladie rénale, ce qui suggère la nécessité d'une « seconde dose ». Le facteur le mieux reconnu responsable de ce « deuxième coup » est une infection virale chronique, en particulier le VIH-1, entraînant une activation médiée par l'interféron du promoteur APOL1, bien que la plupart des individus atteints de néphropathie APOL1 n'aient pas de cofacteur évident. Les thérapies actuelles pour les néphropathies APOL1 ne sont pas adéquates pourarrêter la progression de la maladie rénale chronique, etnouvelles thérapies moléculaires cibléessont en cours d’essais cliniques.

NOUVELLE FORMULATION À base de plantes pour les maladies rénales

Depuis sa découverte en 1997, les efforts de recherche ont révélé la nature multiforme de l'apolipoprotéine L1 (APOL1) et, plus particulièrement, ses implications pour l'adaptation àmaladies parasitaireset lepathogenèse des maladies rénales. La découverte de variantes d'APOL1 en 2010 a amélioré notre compréhension de la prévalence disproportionnée demaladies rénales non diabétiqueschez les individus d’ascendance africaine subsaharienne1,2. Après la victoire alliée à El Alamein en 1942, Winston Churchill a déclaré : « Ce n'est pas la fin. Ce n'est même pas le début de la fin. Mais c'est peut-être la fin du début ». Aujourd’hui, environ une décennie après la découverte des variantes du risque APOL1, nous avons peut-être atteint la fin du début dans notre tâche visant à comprendre le spectre et les mécanismes des néphropathies APOL1. Cependant, nous commençons seulement maintenant à rechercher des traitements efficaces.

Les génotypes à risque APOL1, définis par les allèles à risque G1 et G2, sont absents dans les populations sans ascendance africaine et ont probablement évolué pour protéger les porteurs d'Afrique de l'Ouest contre la maladie du sommeil africaine. La dispersion des populations d’Afrique occidentale et centrale vers les Amériques et les îles des Caraïbes, conséquence de la traite transatlantique des esclaves et des migrations plus récentes, a conduit à la distribution mondiale des variantes d’APOL14,5. Les allèles sont donc courants chez les Afro-Américains, avec une fréquence allélique combinée d'environ 34 %6,7. L’association entre les variantes d’APOL1 et la fonction rénale n’est pas complètement comprise. L'observation selon laquelle un gène APOL1 fonctionnel (non pseudogénéisé) existe chez seulement quelques espèces de primates africains et l'identification d'un individu nul APOL1-avec une fonction rénale normale suggère que ce gène n'est pas nécessaire à une fonction rénale normale8,9. . De ce point de vue, les variantes codantes d'APOL1 associées à la maladie rénale semblent représenter des variantes à « gain de dysfonctionnement »8,10. Ainsi, la sélection naturelle dans les populations d’Afrique subsaharienne a probablement façonné ce locus en équilibrant les effets bénéfiques des variants sur l’immunité trypanosomienne avec les effets néfastes sur la fonction rénale11. En plus des effets sur les maladies glomérulaires primaires, ces variantes génétiques pourraient également modifier les résultats d’autres affections rénales et extrarénales, telles que les allogreffes rénales, les maladies coronariennes, les cardiomyopathies et la prééclampsie12-15.

Cette revue résume les enseignements tirés de la recherche menée au cours de la dernière décennie sur le rôle des variants d'APOL1 dans les maladies rénales et fournit un contexte pour les découvertes qui devraient émerger dans les années à venir. Nous décrivons les principaux aspects de la base de connaissances APOL1, en nous concentrant en particulier sur les résultats les plus pertinents pour la néphrologie, en mettant l'accent sur notre compréhension de la génétique, de la structure protéique et des fonctions biologiques des variantes d'APOL1 et de leurs associations avec les maladies cardiorénales.

Points clés

• Contrairement aux autres membres de la famille APOL, qui sont principalement intracellulaires, APOL1 contient un peptide signal sécrétoire unique, entraînant sa sécrétion dans le plasma.

• Les allèles à risque rénal APOL1 protègent la trypanosomiase humaine africaine mais constituent un facteur de risque de maladie rénale évolutive chez les personnes porteuses de deux allèles à risque.

• La fréquence de l'allèle à risque APOL1 est d'environ 35 % dans la population afro-américaine aux États-Unis, avec environ 13 % des individus ayant deux allèles à risque ; les fréquences alléliques les plus élevées se trouvent dans les populations d’Afrique de l’Ouest et leurs descendants.

• Les modèles cellulaires et murins impliquent un dysfonctionnement endolysosomal et mitochondrial, une activité altérée des canaux ioniques, une altération de l'autophagie et l'activation de la protéine kinase R dans la pathogenèse de la maladie rénale associée à l'APOL1- ; cependant, la pertinence de ces voies de blessures pour les maladies humaines n’a pas été résolue.

• La maladie rénale APOL1 a tendance à être progressive et les traitements standards actuels sont généralement inefficaces ; les stratégies thérapeutiques ciblées sont les plus prometteuses.

La protéine APOL1

En 1997, des chercheurs cherchant à identifier les composants protéiques de l'ApoA1-contenant des lipoprotéines - présentes dans les particules de lipoprotéines de haute densité (HDL) - ont isolé une nouvelle protéine, appelée ApoL16. Quatre ans plus tard, ils ont décrit trois autres membres de la famille APOL, ApoL I-IV (maintenant appelé APOL 1-4). La famille APOL s'est encore élargie en 2001 lorsque deux groupes ont cloné le groupe de gènes APOL sur le chromosome 22, qui code également pour APOL5 et APOL6 (réf. 17, 18). Bien que certains chercheurs continuent d'utiliser « ApoL », conformément à la terminologie protéique du domaine des lipoprotéines, dans cette revue, nous utilisons la nomenclature et le style recommandés par le Comité de nomenclature des gènes HUGO pour les protéines humaines (APOL) et les gènes (APOL) 17.

L'ARN APOL1 est exprimé dans de nombreux tissus18. APOL1 est unique parmi les gènes APOL à coder pour un peptide signal sécrétoire, entraînant la sécrétion d'APOL1 dans le plasma (Fig. 1a). Cependant, APOL1 est présent chez l'homme et plusieurs primates de l'Ancien Monde, mais est par ailleurs absent chez d'autres mammifères, ce qui indique qu'APOL1 est probablement apparu par duplication de gènes en tandem au cours de l'évolution des primates il y a environ 30 millions d'années.

En 2009, des études sur les membres de la famille APOL ont montré que les APOL1-6 sont présents chez l'homme et qu'une évolution rapide parmi les primates simiens s'est produite dans des domaines impliqués dans les interactions hôte-parasite. Dans APOL1 par exemple, des séquences présentant des signes d'évolution rapide sont présentes dans ou à proximité du domaine d'APOL1, qui interagit avec l'antigène de résistance sérique (SRA) dans les trypanosomes, reflétant probablement une période prolongée d'interactions hôte-parasite20.

Evolution des variantes d'APOL1

Le fardeau élevé de l'IRC et de l'insuffisance rénale - en particulier la fréquence étonnamment élevée de glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) et de néphropathie associée au VIH (HIVAN) - parmi les Afro-Américains suggère que des variantes de risque particulières en sont probablement responsables et que ces variantes pourraient être enrichies. sur les haplotypes hérités d'Afrique. En 2008, deux études ont utilisé une stratégie de cartographie des mélanges pour identifier des segments chromosomiques d'origine africaine enrichis chez des patients atteints de FSGS confirmé par biopsie et d'insuffisance rénale non diabétique. Un groupe a identifié une région sur le chromosome 22, centrée sur MYH9, fortement associée à FSGS et HIVAN ; cette découverte a été reproduite chez les patients atteints de néphrosclérose hypertensive et d'insuffisance rénale non diabétique, mais pas chez les patients souffrant d'insuffisance rénale associée au diabète21. Un autre groupe a identifié la même région de liaison d'ascendance africaine sur le chromosome 22 avec une insuffisance rénale non diabétique, mais de la même manière, pas chez les patients souffrant d'insuffisance rénale associée au diabète22. Ces résultats ont conduit à la découverte, deux ans plus tard, de variants spécifiques à l'Afrique dans le gène APOL1, adjacent à MYH9. Les deux études ont identifié trois variantes d'APOL1 à proximité du domaine de liaison C-terminal SRA d'APOL1 (Fig. 1a) comme étant principalement responsables de l'association avec une maladie rénale1. Les deux types d'haplo variantes ont été appelés G1 et G2, G1 (rs73885319 et rs60910145) comprenant deux variantes codantes non synonymes (Ser342Gly, Ile384Met) et G2 (rs71785313) consistant en une délétion de six paires de bases résultant en deux acides aminés. suppressions : del Asn388 et del Tyr3891. Chez les Africains de l'Ouest et leurs descendants récents, les deux allèles (G1 et G2) forment deux haplotypes variants communs et un haplotype peu fréquent (Fig. 1b) 13. L'haplotype ancestral est appelé G0 et ne porte pas de variantes G1 ou G2 1,13. En l'absence de G0, les variantes de risque ont montré une forte association avec le FSGS, l'insuffisance rénale non diabétique et le HIVAN, ce qui conduit à la conclusion qu'ils contribuent au risque globalement plus élevé de ces troubles rénaux chez les Afro-Américains1,2,13 (Fig. .1c).

Perte de fonction ou gain de dysfonctionnement

À l'exception d'une étude sud-africaine, qui a montré une association dominante de G1 avec HIVAN23, des preuves accablantes provenant d'études cas-témoins et de cohortes suggèrent que les variantes de risque APOL1 suivent un modèle de transmission récessif. La plupart des allèles récessifs sont associés à une perte de fonction génétique ; cependant, certaines preuves suggèrent que les variantes d'APOL1 pourraient contrecarrer ce paradigme. Bien qu'au moins une étude in vitro n'ait pas observé de toxicité suite à l'expression de variantes de risque d'APOL1 dans les cellules rénales, ce qui conforte un mécanisme de perte de fonction24, la plupart des études suggèrent que les allèles à risque d'APOL1 suivent un mécanisme de gain de dysfonctionnement8,9. Un modèle suggère que la multimérisation d'APOL1 permet un mode d'héritage récessif avec des effets de gain de dysfonctionnement pour G1 et G2 et une suppression de la toxicité par G0 (réf.25). Une autre étude26 a rapporté que G0 sauve la toxicité G1 et G2 en transportant les substances toxiques.e protéines variantes du réticulum endoplasmique au cytoplasme sur des gouttelettes lipidiques ; ce modèle suggère que G{{0}} peut agir comme un suppresseur dominant de toxicité en oligomérisant avec les protéines variantes et en servant de chaperon. D'autres ont découvert que G1 et G2, mais pas G0, forment des multimères dans la matrice mitochondriale et induisent la mort cellulaire en activant le pore de transition de perméabilité mitochondriale27. Plus récemment, des chercheurs ont proposé un modèle dans lequel les allèles à risque sont associés à une activité de perméase cationique accrue par rapport au génotype de référence28.

Figure 1|Domaines et variantes APOL1. un|La protéine APOL1 possède quatre domaines fonctionnels et un peptide signal, nécessaire à la sécrétion d'APOL1 produite par le foie dans le plasma. Les formes d'APOL1 dépourvues du peptide signal en raison d'un épissage alternatif sont conservées sous forme de protéines intracellulaires. Les isoformes variantes G1 et G2 sont les principaux facteurs responsables de la maladie rénale chronique (IRC) médiée par APOL1-. La présence de deux mutations faux-sens (Ser342Gly et Ile384Met) dans la séquence nucléotidique codant pour le domaine de liaison aux protéines associé à la résistance sérique d'APOL1 génère le variant G1, alors qu'une délétion de 6 paires de bases entraînant la perte de deux acides aminés (delAsn388 et delTry389) génère la variante G2. b|Les trois variantes de risque rénal ne forment que quatre haplotypes observés. En raison de la proximité physique des trois allèles associés à la maladie, aucun événement de recombinaison n'a été observé et, par conséquent, les allèles G1 et G2 s'excluent mutuellement et n'apparaissent pas ensemble sur le même chromosome. Les haplotypes G1 et G2 sont uniques aux individus d'ascendance subsaharienne, tandis que l'haplotype ancestral G0 se trouve dans toutes les populations mondiales. Les fréquences des haplotypes sont présentées pour une population afro-américaine en bonne santé7. c|La sensibilité et la résistance (indiquées respectivement par des ombres rouges et bleues) à la trypanosomose humaine africaine aiguë (THA) causée par Trypanosoma brucei rhodesiense et à la THA chronique causée par Tb gambiense, ainsi que le risque d'IRC associée à l'APOL1-, varient en fonction de l'haplotype APOL1. Les porteurs hétérozygotes ou homozygotes de l'allèle G{{30}} ne présentent pas de risque accru de maladie rénale. Les porteurs de 1 ou 2 copies de l'allèle G1 sont sensibles à l'infection par Tb gambiense mais sont moins susceptibles de développer des symptômes de THA ; le mécanisme de cette association protectrice est inconnu. La protéine variante G2 lyse efficacement Tb rhodesiense in vitro, limitant ainsi l'infection chez les porteurs G2. Les personnes atteintes des génotypes G1/G1, G2/G2 et G1/G2 courent un risque accru de maladie rénale chronique. Dans certains contextes rares (par exemple, chez les personnes infectées par le VIH non traitées), les personnes G1/G0 peuvent également présenter un risque accru de maladie rénale chronique.

Il convient de noter qu'une comparaison des haplotypes G1 et G2 naturels avec les haplotypes artificiels utilisés dans les modèles expérimentaux a montré l'existence de modifications d'acides aminés dans d'autres domaines des haplotypes G1 et G2 en anneau naturels qui n'étaient pas présents dans les haplotypes artificiels de référence couramment utilisés. haplotype29. Ces variantes liées d’origine naturelle affectent les propriétés de la protéine exprimée et modifient le degré de toxicité médiée par les allèles. Ces résultats soutiennent l’hypothèse du gain de toxicité et expliquent en outre pourquoi certaines études n’observent pas de toxicité accrue avec les variantes de risque29. Une étude de 2020 a révélé que les allèles à risque APOL1 ont des effets toxiques dépendants de la dose dans les cellules HEK293 du rein embryonnaire humain, entraînant une perte de viabilité cellulaire, un gonflement cellulaire et une dérégulation du métabolisme énergétique30. Ces effets n'ont pas été atténués par la co-expression de G0, ce qui conforte l'idée selon laquelle les allèles à risque APOL1 acquièrent une toxicité par gain de fonction.