L'histoire évolutive de la néphropathie à apolipoprotéine L1 : la fin du début Ⅱ

Répartition géographique des allèles APOL1

Les variantes APOL1 G1 et G2 sont probablement apparues en Afrique de l'Ouest après les migrations hors d'Afrique il y a 60,000 ans1,31 et ne se trouvent donc que chez les individus d'origine subsaharienne. Au niveau régional, les allèles G1 et G2 sont les plus répandus en Afrique de l’Ouest, avec une prévalence allélique combinée de plus de 40 % parmi les principaux groupes ethniques du Ghana et du Nigeria13,32-34. Cependant, ledistribution des fréquences alléliquesest complexe et varie considérablement selon les populations ethniques africaines, même au sein d’une même région géographique ou d’un même pays, probablement en raison de l’endogamie actuelle au sein des groupes ethniques et des schémas migratoires (Fig. 2).

Trypanosoma brucei (Tb) gambiense et Tb rhodesiense sont des parasites intracellulaires responsables de la trypanosomiase humaine africaine (maladie du sommeil africaine). T.b. rhodesiense est distribué en Afrique orientale et australe et provoque la forme aiguë de la maladie, représentant 2 % de tous les cas de trypanosomiase. La forme chronique de la maladie du sommeil, causée par T. b. gambiense, se trouve en Afrique occidentale et centrale et représente 98 % des cas35,36 (Fig. 2). Trypanosoma brucei brucei est une sous-espèce physiquement impossible à distinguer des deux autres sous-espèces ; il infecte de nombreux vertébrés, notamment les bovins et les chevaux domestiques37, mais pas les humains. Cette sélectivité de l'hôte est probablement le résultat d'une coévolution, les primates et les trypanosomes développant chacun des mesures et des contre-mesures pour assurer leur survie. On sait depuis près d’un siècle que certains trypanosomes ne peuvent pas infecter les humains car ils sont lysés par un composant du sérum humain normal, désormais considéré comme étant associé à une sous-classe de HDL38 humaine.

NOUVELLE FORMULATION À BASE DE PLANTES POUR LE TRAITEMENT DE LA MRC

Figure 2|Répartition mondiale des génotypes APOL1 à haut risque et des zones endémiques de Trypanosoma brucei gambiense et Trypanosoma brucei rhodesiense. La prévalence la plus élevée des génotypes APOL1 à haut risque, définis comme la présence de deux allèles à risque (c'est-à-dire G1/G1, G1/G2 ou G2/G2), se trouve en Afrique de l'Ouest, mais le portage de génotypes à haut risque est retrouvé dans toutes les sous-régions. Afrique saharienne et parmi ceux qui ont une ascendance africaine dans les Amériques et ailleurs. Les données sur la fréquence des allèles sont dérivées de Nadkarni et al.4 et Limou et al.7) et de données non publiées (CA Winkler, travaux non publiés).

En 2003, des chercheurs ont fait l’observation fondamentale selon laquelle APOL1 contribue à la lyse des trypanosomes via les actions de facteurs lytiques des trypanosomes39. Ils ont également identifié un T. b. rhodesiense qui code pour un SRA lysosomal, qui interagit avec le domaine C-terminal d'APOL1 (Fig. 1a) et confère une résistance à T. b. lyse rhodesiense par APOL1 in vitro39. Des études ultérieures ont démontré qu’une activité antitrypanosomienne maximale nécessite l’assemblage d’APOL1 avec d’autres composants40 présents dans la particule HDL et que cet assemblage est nécessaire pour protéger les humains contre l’infection à Tb brucei et à Tb evansi40,41. Les variantes faux-sens G1 et la délétion G2 se produisent dans le domaine de liaison à la protéine SRA et favorisent l'activité trypanolytique d'APOL1 in vitro en réduisant ou en empêchant la liaison de SRA, respectivement, par Tb rhode siense1,31. Cependant, aucune des deux variantes ne rétablit l’activité trypanolytique contre Tbgambiense1.

NOUVELLE CISTANCHE À BASE DE PLANTES POUR LE TRAITEMENT DE LA MRC

L’étendue de la protection naturelle contre la trypanosomiase humaine africaine (THA) fournie par les protéines variantes n’est pas entièrement comprise. Bien que l’activité mallytique des trypanosomes ait été attribuée à la protéine variante APOL1 G2 et, dans une moindre mesure, à la protéine variante G1, à l’aide d’essais in vitro1, et qu’une parasitémie retardée ait été démontrée chez des souris transgéniques exprimant la variante APOL1 G131, les effets de ces Les variantes de l’infection naturelle et du développement de la THA aiguë et chronique causées respectivement par Tb rhodesiense et Tb gambiense ne sont pas entièrement comprises. Les résultats des études cas-témoins réalisées dans les régions d'Afrique subsaharienne où la THA est endémique indiquent que la protection véhiculée par les variantes G1 et G2 est complexe (Fig. 1c). Dans une étude cas-témoins, le variant G2 a empêché l’infection par Tb rhodesiense, endémique d’Afrique de l’Est, conformément aux résultats in vitro. Cependant, alors que G2 était associé au développement d'une THA symptomatique chez les personnes infectées par Tb gambiense, endémique d'Afrique de l'Ouest et d'Afrique centrale42, le variant G1 était associé à une parasitémie asymptomatique à Tb gambiense mais n'affectait notamment pas le risque d'infection par Tb Rhode sens. ou Tb gambiense42. Ces effets différentiels ont été confirmés par une deuxième étude, qui a révélé que le variant G2 était associé à un risque plus élevé de développer une THA associée à Tb gambiense, tandis que le variant G1 était associé à un risque plus faible43 (Fig. 1c). En revanche, une étude de 2018 n’a observé aucune association significative entre la présence d’allèles de risque APOL1 et la THA dans deux populations ougandaises, qui ont été exposées aux deux espèces de trypanosomes44. Ces études suggèrent que les effets sur l'infection trypanosomienne et la gravité de la THA peuvent différer régionalement en raison des adaptations locales de l'hôte et de l'agent pathogène. La discordance entre la distribution géographique des fréquences alléliques et la sensibilité trypanosomienne soulève également la possibilité d'une source encore non identifiée de pression sélective agissant sur APOL1.

Ainsi, il existe une interaction complexe entre l’évolution d’APOL1 et les infections trypanosomiennes, et les pressions sélectives associées à travers l’Afrique subsaharienne sont probablement le principal facteur sous-jacent à l’émergence des allèles à risque d’APOL1 et aux toxicités associées aux organes cibles observées dans la pratique clinique aujourd’hui.

APOL1 et maladie rénale

Suite à la découverte des variants APOL1, plusieurs études ont rapporté de fortes associations entre les variants à risque APOL1 etmaladie du rein, en particulier FSGS et HIVAN (rapports de cotes de 17 et 29 respectivement aux États-Unis (et 89 pour HIVAN en Afrique du Sud)), mais aussi avec la néphropathie drépanocytaire et en particuliermaladies rénales à médiation immunitaire, y compris la néphrite lupique13,23,45–48. Chez les patients atteints de certaines formes d'IRC, la présence de deux allèles à risque APOL1 était associée à une progression plus rapide de la maladie et à une augmentationrisque d'insuffisance rénale49. D'autres études ont montré que, bien que peu d'adultes jeunes à d'âge moyen en bonne santé présentant deux allèles à risque APOL1, un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) normal et une protéinurie nulle ou de faible gradedévelopper une maladie rénaleau cours de leur vie, certaines de ces personnes développent une maladie rénale accidentelle9,50,51. Ces résultats suggèrent qu'un « deuxième coup » est nécessaire pour déclencher une lésion rénale chez les individus présentant des génotypes à risque APOL152. Les facteurs considérés comme des deuxièmes résultats comprenaient des variantes génétiques au-delà d'APOL1, des facteurs systémiques et des facteurs environnementaux45,53,54. Les facteurs systémiques les plus établis sont les infections virales (par exemple le VIH) et, plus généralement, les élévations systémiques des taux d'interféron. Il est désormais évident qu'APOL1 est exprimé de manière dépendante de l'interféron55.

Au cours des deux dernières années, il a été observé que le statut de l'allèle à risque APOL1 modifiait lerisque de lésion rénaleassocié à l'infection par le SRAS-CoV-2. Des cas d'effondrement de la glomérulopathie ont été rapportés chez des individus présentant des variantes à risque APOL1 avec COVID-19 et des caractéristiques hyper-inflammatoires, reflétant potentiellement un état riche en interféron56,57. Il convient toutefois de noter qu’un rapport de cas a décrit un patient atteint d’une glomérulopathie effondrée liée au COVID-19-dans le contexte d’un allèle à risque APOL158, suggérant un effet dominant potentiel ou l’existence d’un autre deuxième impact inconnu.

Les études menées ces dernières années ont démontré quereceveurs de greffe de reinavec le génotype APOL1, les reins de donneurs à haut risque ont un DFGe plus faible au suivi et une survie d'allogreffe plus faible15,59-61. Cependant, il n'est pas clair si la présence de deux allèles à risque APOL1 chez le receveur de greffe affecte le résultat du rein greffé, des études montrant des résultats contradictoires 62,63. En outre, les donneurs de rein présentant deux allèles à risque APOL1 présentent un risque accru de diminution de la fonction rénale après un don de rein, susceptible d'évoluer vers une insuffisance rénale, ce qui suggère qu'un counseling devrait être envisagé pour informer les donneurs potentiels de rein présentant des variantes à risque APOL1 des risques associés61. . Le cas le plus convaincant en faveur du test génétique d’APOL1 en milieu clinique à l’heure actuelle concerne donc la transplantation rénale, en particulier pour les donneurs vivants potentiels64,65. Une étude en cours financée par le NIH - l'étude APOL1 Long-term Kidney Transplantation Outcomes (APOLLO) - vise à déterminer de manière prospective les résultats chez les donneurs de rein vivants d'ascendance africaine et chez les receveurs de reins de donneurs vivants et décédés provenant d'individus d'ascendance africaine, afin de mieux définir l'effet des allèles à risque APOL1 sur les résultats de la transplantation et fournira des données permettant de guider les patients et les cliniciens dans l'évaluation du risque de transplantation pour les donneurs et les receveurs vivants66,67. Le statut de risque APOL1 a également été associé à une maladie rénale chez les enfants, plus fortement dans le contexte d'une infection par le VIH 68,69. Les rapports de deux grandes cohortes pédiatriques - l'étude sur la maladie rénale chronique chez les enfants (CKiD) et le réseau d'étude sur le syndrome néphrotique (NEPTUNE) - montrent que les enfants présentant un génotype à haut risque ont une prévalence plus élevée de FSGS que ceux présentant un génotype à faible risque. et que la maladie suit souvent une évolution agressive70. À ce jour, aucune corrélation significative n'a été identifiée entre les taux plasmatiques d'APOL1 et la fonction rénale, à l'exception peut-être d'une transplantation rénale, comme indiqué ci-dessous71. De plus, des études sur des modèles murins de maladie rénale associée à l'APOL1- ont montré que L'expression des variantes de risque APOL1 dans les podocytes est associée à des modifications fonctionnelles (albuminurie et azotémie), histomorphologiques (effacement des processus du pied des podocytes et glomérulosclérose) et moléculaires caractéristiques (expression des gènes)72. Associés à l'expérience en matière de transplantation rénale, ces résultats suggèrent que l'APOL1 exprimé dans les reins est le principal moteur des lésions rénales plutôt que l'APOL1 circulant dans le plasma15,61.

Localisation d'APOL1 dans les reins.

En 2011, des études d'immunohistochimie ont démontré la localisation d'APOL1 dans les podocytes, l'endothélium artériolaire et l'épithélium tubulaire proximal dans le tissu rénal d'individus sains et de patients atteints de FSGS ou de HIVAN73. Fait intéressant, et malgré la préservation des marqueurs podocytes, moins de podocytes dans les glomérules des patients atteints de FSGS et de HIVAN exprimaient APOL1 par rapport aux podocytes des reins normaux. D'autre part, une coloration accrue d'APOL1 a été observée dans le système vasculaire des reins malades, avec une expression localisée dans un sous-ensemble de cellules positives à l'actine des muscles lisses, dans les milieux des artères de taille moyenne et des artérioles. Les modèles d'expression étaient similaires dans les cas HIVAN et FSGS, ce qui a conduit les chercheurs à proposer que l'expression robuste d'APOL1 dans des cellules rénales spécifiques est un marqueur de la synthèse de novo APOL1 dans le tissu rénal et non une conséquence du dépôt rénal d'APOL1 plasmatique.

L'évaluation ultérieure de cette hypothèse par d'autres chercheurs a conduit à la conclusion que l'APOL1 dans les cellules rénales provient à la fois de la synthèse cellulaire et de l'absorption du plasma ou du filtrat glomérulaire. En utilisant la microscopie par immunofluorescence indirecte du tissu rénal d'individus sains, ces chercheurs ont noté plus de protéines APOL1 dans les podocytes et moins de protéines dans les cellules épithéliales tubulaires. Des études d'hybridation in situ par fluorescence ont révélé l'expression de l'ARNm d'APOL1 dans les podocytes, les cellules endothéliales et les tubules proximaux, confirmant la production endogène d'APOL1 dans un ensemble restreint de cellules rénales. Ces résultats concordent avec les études sur les lignées cellulaires dérivées du rein, dans lesquelles l'ARNm et la protéine APOL1 ont été détectés dans les cellules épithéliales tubulaires proximales et les cellules endothéliales glomérulaires, avec une expression plus faible dans les podocytes. De plus, ces études ont démontré l'absorption de la protéine APOL1 par les podocytes en culture, mais pas par les cellules endothéliales glomérulaires en culture et les cellules tubulaires proximales74. Des études sur des modèles de poisson zèbre transgénique ont également montré une colocalisation d'APOL1 avec des marqueurs podocytes et, dans une moindre mesure, avec des cellules endothéliales. Dans les podocytes, l’expression d’APOL1 était plus marquée dans le corps des podocytes que dans les processus du pied75. Ensemble, ces données démontrent que la production d'APOL1 se produit dans le rein et peut entraîner des lésions locales.

Niveaux d'APOL1 dans le plasma.

Malgré l'importance de l'APOL1 exprimé par les reins dans les lésions rénales, la majorité de l'APOL1 est produite dans le foie et circule dans le plasma. Plusieurs groupes ont évalué les implications de l'APOL1 en circulation et ont montré que les niveaux ne sont pas corrélés au risque de maladie rénale, soulignant le rôle essentiel de l'APOL1 exprimé dans les reins dans la maladie rénale71,76,77. Une étude plus récente a proposé que les variants d'APOL1 en circulation aient un rôle immunomodulateur, associé au rejet médié par les lymphocytes T et à la perte d'allogreffe censurée par la mort63. Des études supplémentaires sont nécessaires pour établir le rôle des niveaux circulatoires d'APOL1. Les études sur la transplantation rénale offrent un cadre unique pour faire la distinction entre les effets de l'expression systémique d'APOL1 et l'expression d'APOL1 limitée par les reins.

Modèles de maladie rénale associée à l'APOL1-.

Le gène APOL1 est absent de tous les animaux expérimentaux utilisés pour modéliser les troubles humains et le développement de modèles animaux de troubles associés à APOL1-a donc nécessité des approches transgéniques. Plusieurs groupes ont développé des modèles murins transgéniques de néphropathies APOL1. Les souris présentant une expression spécifique aux podocytes des variants APOL1 G2 sous un promoteur néphrine n'ont pas démontrémanifestations manifestes d'une maladie rénalemais avait une densité de podocytes inférieure à celle des souris transgéniques APOL1 G0-à l'âge d'environ 6 mois. Cependant, les souris transgéniques APOL1 G2 et, dans une moindre mesure, les souris transgéniques APOL1 G0, ont présenté un phénotype de type prééclampsie lié à la grossesse78. Des modèles de souris transgéniques avec une expression spécifique aux podocytes et aux tubules des isoformes APOL1 G0, G1 ou G2 ont également été générés à l'aide d'un vecteur plasmidique exprimant une protéine fluorescente verte améliorée inductible par la tétracycline (EGFP). Les souris présentant une expression glomérulaire de l'un ou l'autre des allèles à risque APOL1, mais pas de la variante commune, ont développé une protéinurie et une glomérulosclérose, l'étendue de la glomérulosclérose étant en corrélation avec le niveau d'expression d'APOL172. En revanche, les souris présentant une expression spécifique des tubules d'APOL1 n'ont pas présenté d'anomalies rénales, soulignant l'importance de l'expression d'APOL1 glomérulaire, et en particulier podocytaire72. Les souris transgéniques avec expression d'APOL1 induite par la doxycycline dans les podocytes présentaient également une protéinurie et des lésions FSGS79.

D'autres approches pour étudier la maladie rénale APOL1 ont impliqué la délivrance hydrodynamique de l'ARNm d'APOL1 humain à des souris. Grâce à cette technique, les souris recevant des variantes à risque APOL1 ont présenté davantage de lésions hépatiques et rénales que celles présentant la variante APOL1 G031,41,80.

D'autres organismes modèles ont également été utilisés. Le gène zAPOL1 chez le poisson zèbre est homologue au gène APOL1 humain75,81,82. Ce gène est essentiel à la fonction glomérulaire normale chez le poisson zèbre, car la perte de fonction est associée à un dérangement de l'architecture glomérulaire. Chez le poisson zèbre avec délétion de zAPOL1, l'expression du variant humain APOL1 G0 entraîne une amélioration de la fonction glomérulaire, alors que l'expression des variants G1 et G2 ne le fait pas82,83. De plus, l’expression transgénique des variants G1 et G2 entraîne de subtiles altérations de la structure rénale qui ne sont apparentes qu’en microscopie électronique ; ces altérations ne sont pas présentes chez le poisson zèbre transgénique APOL1-G0. Des résultats similaires ont été rapportés dans des études sur les néphrocytes de drosophile, qui montrent des similitudes fonctionnelles et structurelles avec les podocytes. Dans ces cellules, l'expression de deux variants d'APOL1 G1 et G2 provoque des défauts d'acidification intra-organite, conduisant à une hypertrophie cellulaire et à la mort ultérieure 84,85.

Associations de maladies APOL1 au-delà du rein

Les variantes de risque APOL1 peuvent être associées à des maladies autres que les maladies rénales86, certaines preuves étayant une association avec des maladies cardiovasculaires87, notamment l'athérosclérose88,89, l'hypertension90,91, le syndrome coronarien aigu et l'infarctus du myocarde88, les accidents vasculaires cérébraux92 et l'insuffisance cardiaque93. ,94. Cependant, les données concernant ces associations sont incohérentes. Bien que certaines études aient signalé une mortalité cardiovasculaire plus élevée chez les patients présentant des variantes de risque APOL195, d'autres études, notamment une méta-analyse de 21 305 individus noirs provenant de huit cohortes, ne soutiennent pas une forte corrélation entre les variantes de risque APOL1 et les maladies cardiovasculaires51,93,96-98. .

Des associations peuvent également exister entre les variantes de risque APOL1 et la prééclampsie - une complication de la grossesse plus fréquente dans les populations d'origine africaine subsaharienne que dans les autres populations99. Une étude de 2018 a rapporté que même si le génotype maternel à risque APOL1 n'était pas associé à la prééclampsie, les mères de fœtus présentant deux allèles à risque APOL1 présentaient un risque plus élevé de prééclampsie que les mères de fœtus présentant des allèles à faible risque14, avec un rapport de cotes de 1,8. Cette découverte a été confirmée et étendue dans une deuxième étude, qui a également révélé que l'inadéquation allélique APOL1 entre le fœtus et la mère était associée à un risque presque trois fois plus élevé de prééclampsie100. Cependant, comme décrit précédemment, une étude sur des souris transgéniques APOL1 a montré qu'un phénotype de type éclampsie était associé à l'allèle de risque G2 et également, de manière inattendue, au génotype G0 ; l’effet de l’allèle de risque G1 n’a pas été étudié78. La survenue d'un phénotype de prééclampsie chez les mères dépourvues d'un gène orthologue APOL1 peut être due à l'expression du transgène fœtal APOL1 dans le placenta, entraînant une incompatibilité fœto-maternelle, ou à la toxicité générale de niveaux élevés de protéine APOL1, indépendamment de génotype. D'autres études ont également démontré une association entre le génotype APOL1 et le sepsis chez les adultes noirs101,102. Le mécanisme de cet effet reste obscur et mérite une attention plus approfondie.

Mécanismes de lésion cellulaire

Divers mécanismes de toxicité cellulaire médiée par APOL1-ont été proposés et pourraient être à l'origine de l'association entre les variantes de risque APOL1 et la maladie rénale. Plusieurs d'entre eux sont décrits ci-dessous (Fig. 3; Tableau 1).

APOL1 et dysfonctionnement lysosomal.

En 2007, des chercheurs ont montré qu'APOL1 tue les trypanosomes en formant des pores dans la membrane lysosomale du trypanosome, vers lesquels APOL1 se dirige après son absorption dans le parasite103. Par endocytose, le parasite capte APOL1 en complexe avec les HDL, à partir desquelles il obtient des lipides et du fer20. La structure du domaine d'adressage membranaire sensible au pH d'APOL1 contient une région en épingle à cheveux qui relie deux hélices. Cet élément structurel subit un changement de conformation dans l'environnement acide du lysosome, ce qui permet l'insertion d'APOL1 dans la membrane du lysosome et l'activation du domaine porogène d'APOL1. La formation de pores médiée par APOL1- perturbe la membrane lysosomale, déclenchant un afflux incontrôlé d'ions du cytoplasme vers le lysosome. Ce processus conduit à un gonflement osmotique du lysosome et à une éventuelle mort trypanosomienne25,104,105.

En 2003, un domaine hélicoïdal carboxy-terminal a été identifié dans APOL1, qui interagit avec l'amino-terminal de SRA chez T. b. rhodesiense (Fig. 1a). Comme décrit précédemment, ce domaine SRA confère une résistance à APOL1, échappant aux défenses de l'hôte et permettant au trypanosome de provoquer des maladies humaines39. Une étude ultérieure a montré que l'interaction avec le SRA modifiait le trafic intracellulaire d'APOL1, entraînant sa localisation dans les vésicules cytoplasmiques contenant le SRA plutôt que dans les lysosomes, inhibant ainsi la toxicité membranaire du parasite106. Des études supplémentaires de l'hélice C-terminale d'APOL1 ont confirmé que l'interaction du domaine SRA avec cette région d'APOL1 inhibe la toxicité d'APOL1 en empêchant l'activité porogène, protégeant ainsi le trypanosome107.

Il convient de noter qu’APOL1 provoque un dysfonctionnement lysosomal dans les cellules rénales humaines en culture ainsi que chez les parasites. Les variantes APOL1 G1 et G2 diminuent le nombre de lysosomes dans les podocytes, ce qui entraîne une fuite d'enzymes lysosomales dans le cytoplasme108. La surexpression des variantes de risque APOL1 dans les podocytes en culture est associée à un gonflement lysosomal des podocytes ; Un dysfonctionnement somatique pourrait également survenir en raison de la régulation fonctionnelle négative de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR)109.

Tableau 1|Mécanismes possibles de lésion glomérulaire associée à l'APOL1-

passage de la calcéine, une molécule chargée négativement de 623Da à pH neutre. Il a été constaté que l'activité du canal APOL1 répondait à trois exigences permettant à APOL1 de s'associer à des vésicules porogènes : un pH faible, la présence de phospholipides chargés négativement dans les membranes des vésicules et une faible force ionique108.

En accord avec ces résultats, une étude de 2005 a rapporté qu'APOL1 forme des pores distincts sélectifs pour les anions dans les membranes vésiculaires unilamellaires, favorisant ainsi l'afflux de chlorure. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’entrée passive du chlorure par les canaux sélectifs des anions est facilitée par l’afflux initial de sodium extracellulaire le long de son gradient de concentration. Le déséquilibre osmotique qui en résulte conduit à l’entrée passive d’eau dans la cellule, ce qui favorise le gonflement cellulaire et la lyse des trypanosomes111.

Cependant, une étude de 2015 a rapporté des résultats assez différents, montrant que la lyse des trypanosomes médiée par APOL1- nécessite un pH acide pour les premières étapes, au cours desquelles APOL1 interagit avec et s'insère dans les bicouches lipidiques vacuolaires. Les chercheurs ont rapporté qu'APOL1 est ensuite acheminé vers la membrane plasmique, où il est exposé à un pH non acide, permettant à APOL1 d'ouvrir des canaux cationiques non sélectifs sensibles au pH, dimensionnant de manière dipolaire la membrane du trypanosome et tuant l'anosome trip112. Une publication ultérieure a soutenu la nature sélective des cations de ces canaux ioniques en montrant que les cellules de mammifères exprimant des variantes de risque APOL1 présentaient une perméabilité cationique non sélective accrue et favorisaient un efflux net de potassium intracellulaire à travers les membranes plasmiques. Plus récemment, il a été observé qu'une population de canaux cations membranaires plasmiques pour le sodium et le calcium était exprimée sélectivement dans des cellules HEK293 exprimant des variantes de risque APOL1114.

Ces résultats contradictoires peuvent s'expliquer par la suggestion selon laquelle la sélectivité des canaux ioniques APOL1 est commutable en pH. À pH 5, APOL1 peut favoriser la perméabilité aux chlorures via les canaux anioniques ; à pH neutre, il facilite la perméabilité cationique (potassium), alors qu'il n'a quasiment aucune activité de canal en milieu basique. La perméabilité aux deux ions nécessite des phospholipides chargés négativement pour une activité maximale. De plus, les canaux potassiques nécessitent des ions calcium pour fonctionner correctement. Cette perméabilité sélective aux ions, commutable par le pH, peut expliquer l'activité des canaux anioniques et cationiques précédemment rapportée pour APOL1 dans les environnements intracellulaires et membranaires plasmiques, respectivement, car les différences pourraient être dues aux différences de pH dans les différents compartiments intracellulaires dans des conditions expérimentales particulières.