Les mitochondries : une cible prometteuse pour les maladies rénales

Abstrait:Le dysfonctionnement mitochondrial est important dans la pathogenèse dediverses maladies rénaleset les mitochondries servent potentiellement de cibles thérapeutiques nécessitant des investigations plus approfondies. Modifications dansbiogenèse mitochondriale, déséquilibre entre les processus de fusion et de fission conduisant àfragmentation mitochondriale, stress oxydatif, libération de cytochromec et l'ADN mitochondrial entraînant l'apoptose, la mitophagie et des défauts dansle métabolisme énergétiquesont les principaux mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent le rôle dedysfonctionnement mitochondrialdansmaladies rénales. Actuellement, diverses stratégies ciblent les mitochondries pour améliorer la fonction rénale et le traitement rénal. Les agents utilisés dans ces stratégies peuvent être classés comme activateurs de biogenèse, inhibiteurs de fission, antioxydants, inhibiteurs de mPTP et agents améliorant la mitophagie et les médicaments protecteurs de la cardiolipine. Plusieurs médicaments hypoglycémiants, tels que les agonistes des récepteurs du peptide de type glucagon-1 (GLP-1-RA) et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT-2) ​​sont également connu pour avoir des influences sur ces mécanismes. Dans cette revue, nous décrivons le rôle du dysfonctionnement mitochondrial dans la maladie rénale, les options thérapeutiques actuelles ciblant les mitochondries affectant les reins et le rôle futur des mitochondries dans la pathologie rénale.

Mots clés:dysfonctionnement mitochondrial; lésion rénale aiguë; maladie rénale chronique

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1. Introduction

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est laperte soudaine de la fonction rénaleavec une augmentation de la créatinine et de l'azote uréique sanguin (BUN) qui survient en quelques heures ou quelques jours [1]. En plus des reins, l’AKI peut également avoir un impact négatif sur d’autres systèmes organiques, notamment le cerveau, le cœur et les poumons, entraînant une morbidité importante [2]. L'insuffisance rénale chronique (IRC) est définie par des troubles de la structure ou de la fonction rénale durant une longue période (c'est-à-dire trois mois ou plus) [3]. Les étiologies de l'IRC comprennent le diabète, l'hypertension, la glomérulonéphrite, la néphrite tubulo-interstitielle chronique, les maladies héréditaires ou kystiques, les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux [4,5]. L'AKI et l'IRC sont étroitement liées dans la mesure où l'AKI est un contributeur important au développement de l'IRC et l'IRC prédispose les patients à l'AKI [3]. Les deux affections représentent un problème de santé publique mondial et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'AKI et à l'IRC est donc nécessaire pour améliorer nos stratégies thérapeutiques et développer de nouveaux agents pour ces maladies.

Le rein a le deuxième niveau le plus élevé de mitochondries et d’utilisation d’oxygène après le cœur et est donc l’un des organes les plus exigeants en énergie du corps humain [3,6]. Les mitochondries sont des organites intracellulaires qui jouent un rôle crucial dans la génération d'adénosine triphosphate (ATP), la régulation de divers processus cataboliques et anabolisants, le maintien du calcium intracellulaire, l'homéostasie redox et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), la thermogenèse et la régulation de prolifération et voies apoptotiques intrinsèques [3,7]. Par conséquent, le bon entretien des mitochondries est essentiel au fonctionnement normal des cellules.

Le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle important dans la pathogenèse de diverses maladies rénales et les mitochondries servent potentiellement de cibles thérapeutiques nécessitant des recherches plus approfondies. Les altérations de la biogenèse mitochondriale, le déséquilibre entre les processus de fusion et de fission conduisant à la fragmentation des mitochondries, le stress oxydatif, la libération du cytochrome c et de l'ADN mitochondrial entraînant l'apoptose, la mitophagie et les défauts du métabolisme énergétique sont les principaux domaines de recherche concernant le rôle du dysfonctionnement mitochondrial dans maladies rénales [3,7]. Plusieurs agents ciblant différents processus mitochondriaux sont récemment apparus comme approches thérapeutiques potentielles en pathologie rénale. Selon leurs mécanismes, ces composés peuvent être classés comme activateurs de biogenèse, inhibiteurs de fission, antioxydants, inhibiteurs de pores de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), ainsi qu'agents améliorant la mitophagie et médicaments protégeant la cardiolipine [3,7]. De plus, plusieurs médicaments hypoglycémiants tels que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT-2) ​​et les agonistes des récepteurs du peptide de type glucagon-1 (GLP-1-RA ) se sont révélés agir sur ces processus mitochondriaux [8].

Dans cette revue, nous délimitons le rôle des mitochondries dans les maladies rénales. Nous expliquons dans un premier temps les mécanismes physiopathologiques sous-jacents au dysfonctionnement mitochondrial dans les maladies rénales. Nous discutons ensuite des approches thérapeutiques potentielles ciblant différents processus mitochondriaux pour préserver et restaurer la fonction mitochondriale ainsi que pour améliorer le traitement des patients atteints de maladies rénales, tout en mettant en évidence les essais cliniques en cours portant sur ces thérapies ciblées sur les mitochondries. De plus, nous expliquons les nouveaux développements en médecine mitochondriale.

2. Les mitochondries comme régulateur clé de la maladie rénale : la base physiopathologique

Le dysfonctionnement mitochondrial a récemment été associé à la physiopathologie de diverses formes de maladies rénales et constitue potentiellement une approche alternative au traitement de la pathologie rénale. Les altérations de la biogenèse mitochondriale, les déséquilibres entre les processus de fusion et de fission conduisant à la fragmentation des mitochondries, le stress oxydatif, la libération du cytochrome c et de l'ADN mitochondrial entraînant l'apoptose, la mitophagie et les défauts du métabolisme énergétique sont les principaux axes de recherche concernant le rôle du dysfonctionnement mitochondrial dans maladies rénales. Il est important de noter que le dysfonctionnement mitochondrial structurel et fonctionnel survient significativement plus tôt que tout dysfonctionnement rénal détectable, comme en témoigne la détection de défauts de l'ultrastructure mitochondriale 3 h après l'injection de glycérol qui persiste jusqu'à 144 h dans des modèles de souris AKI induits par le glycérol [9,10]. . De plus, la protection mitochondriale par divers mécanismes s'est avérée protectrice contre l'AKI si elle est administrée avant l'apparition d'une lésion rénale ou protectrice contre la transition CKD si elle est administrée après une lésion rénale (11-13). Par conséquent, l’appréciation de la dynamique mitochondriale est de la plus haute importance pour une meilleure compréhension, prévention et traitement des maladies rénales (Figure 1).

2.1. Altérations de la biogenèse mitochondriale

Le coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes 1-alpha (PGC-1), un médiateur crucial du métabolisme mitochondrial et de la biogenèse, a été impliqué dans la physiopathologie de l'AKI et de l'IRC. La PGC-1 est principalement exprimée dans le cortex rénal et à la jonction cortico-médullaire, zones du rein présentant la demande métabolique et la respiration cellulaire la plus élevée [14]. PGC-1 est directement impliqué dans la régulation de plusieurs facteurs de transcription qui participent à la biogenèse et au métabolisme des mitochondries, notamment le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), le récepteur d'hormones stéroïdes ERR1, la protéine répresseur transcriptionnelle YY1, le facteur nucléaire érythroïde { {10}}facteur 2 lié (NRF2) et facteur respiratoire nucléaire 1 (NRF1) [15]. La PGC -1 a été impliquée dans la physiopathologie de l'AKI, de la transition AKI vers CKD et de l'IRC grâce à ses effets sur la phosphorylation oxydative, la bêta-oxydation des acides gras et la biogenèse mitochondriale (16).

Figure 1. Les voies physiopathologiques du dysfonctionnement mitochondrial dans les maladies rénales, notamment la biogenèse mitochondriale anormale, le déséquilibre fusion-fission, l'ADN mitochondrial (ADNmt) agissant comme des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP), la réponse protéique dépliée, le stress oxydatif et la mitophagie anormale. PTEN, kinase 1 induite ; ADNmt, ADN mitochondrial ; SODsuperoxyde dismutase ; GSH, glutathion ; SRT1, sirtuine 1 ; PGC-la, co-activateur gamma 1 alpha du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes ; PPAR-a, récepteur alphaERRl activé par les proliférateurs de peroxysomes, récepteur 1 lié aux œstrogènes ; NRE, facteur respiratoire nucléaire ; MFN, mitofusine; OPAl, atrophie optique protéique 1 ; DRP1, protéine 1 liée à la dynamine ; UPR, réponse protéique dépliée ; DAMP, modèles moléculaires associés aux dommages ; cGAS, GMP-AMP synthase cyclique ; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; Cytoc, cytochrome c; et TRAP1, protéine associée au récepteur du facteur de nécrose tumorale 1. Les flèches pointant vers le haut indiquent « augmentation ». les flèches vers le bas indiquent « diminution ».

2.1.1. PGC-1 et AKI

Le dysfonctionnement mitochondrial est presque universellement détecté dans le cadre de l'AKI, alors que l'oxygénation des tissus ne semble pas altérée dans de tels cas [14]. Le gonflement des mitochondries est une caractéristique courante et précoce de l'ischémie rénale, tandis que la plupart des formes d'IRA, y compris les types toxiques, inflammatoires et ischémiques, ont été associées à une accumulation de triglycérides corticaux qui peuvent éventuellement se transformer en peroxydation (17-19). Les caractéristiques les plus courantes comprennent une diminution de la fusion et une fragmentation accrue des mitochondries, une libération accrue du cytochrome C et des ROS et une exacerbation de l'apoptose, une production altérée de protéines de la chaîne de transport d'électrons, une dépolarisation altérée de la membrane interne des mitochondries et une diminution du nicotinamide adénine dinucléotide mitochondrial. (NAD+) [20-23]. De tels changements dans la dynamique mitochondriale peuvent être évités ou réduits par l'activation de la sirtuine 1 (SIRT1) ou la suppression de la protéine 1 liée à la dynamine du médiateur de fission (DRP1), comme le montre une étude menée sur des modèles murins d'AKI induite par le cisplatine, dans laquelle l'adénosine L'agoniste de la protéine kinase activée par la monophosphate (AMPK) 5-aminoimidazole4-carboxamide-1- -D-ribofuranoside (AICAR), ou l'agent antioxydant ALCAR, ont restauré à la fois l'expression de SIRT3 et la fonction rénale [21, 24]. De plus, les modèles murins knock-out SIRT 3- ont présenté des formes plus graves d'AKI lorsqu'ils ont reçu du cisplatine (21).

Il a été démontré que l'expression de PGC-1 est réduite dans le cadre de l'AKI ainsi que de ses molécules en aval, comme en témoignent des études menées sur des modèles de souris septiques, démontrant une corrélation directe entre les niveaux d'expression et le degré d'insulte qui est inversé. par la résolution de l'insulte [14]. De plus, des études ont démontré que les modèles de souris knock-out de PGC-1 sont plus sensibles à l'AKI pour diverses causes, tandis que la surexpression spécifique des tubules rénaux de PGC-1 a été liée à la résistance à l'AKI, en particulier dans les cas d'AKI induite par le cisplatine. AKI et lésion d'ischémie-reperfusion [25–27]. De même, les activateurs en amont de la PGC-1, notamment l'AICAR, qui est une petite molécule activatrice de l'AMPK, et le resvératrol, qui est un activateur de la sirtuine, ont réduit la gravité de l'AKI (28-30). Les niveaux de ces activateurs de PGC-1 sont également réduits dans AKI comme prévu [31,32].

2.1.2. PGC-1 et maladies glomérulaires

La régulation de la PGC-1 a été largement étudiée chez des patients et des modèles animaux de maladies glomérulaires, en particulier la maladie rénale diabétique. Les échantillons de cortex rénal provenant de patients atteints d'insuffisance rénale diabétique démontrent une expression réduite de PGC-1 qui peut être attribuée à la régulation négative des régulateurs de PGC-1, tels que les sirtuines et FOXO1 [33-35]. Des études de séquençage de l'ARN ont révélé que, grâce à l'expression d'un long ARN non codant, appelé gène 1 régulé positivement par la taurine (Tug1), un activateur en amont de la PGC-1 était réduit dans les glomérules et les podocytes diabétiques alors qu'il était spécifique aux podocytes. la surexpression de Tug1 a entraîné une amélioration des changements histologiques en réponse à l'hyperglycémie (36). Un autre médiateur de la PGC-1 dans la maladie rénale diabétique est la PKM2, une enzyme catalysant la dernière étape de la glycolyse, qui est régulée négativement chez ces patients, tandis que les modèles animaux knock-out de la PKM2-spécifiques aux podocytes ont montré des caractéristiques histopathologiques pires. 37].

Comme l'activation des voies en aval de la PGC-1 entraîne une réduction de la protéinurie grâce à une expression accrue de la néphrine et de la synaptopodine, le rôle potentiel de la PGC- 1 a été étudié dans des modèles de souris atteints du syndrome néphrotique (38,39). De plus, la PGC-1 a été impliquée dans la physiopathologie de la fibrose rénale par diverses voies (40–42). Cependant, des études futures sont clairement nécessaires pour mieux comprendre la physiopathologie sous-jacente exacte.

2.2. Déséquilibre fusion-fission mitochondriale

La fragmentation mitochondriale via le déséquilibre entre les processus de fusion et de fission est un événement clé dans la physiopathologie de l'AKI, de la transition AKI vers CKD et de l'IRC. La fission mitochondriale joue un rôle lors de la division cellulaire et de l'apoptose, tandis que la fusion mitochondriale est impliquée dans l'optimisation de la fonction mitochondriale et la réduction du stress des organelles (43). La fission mitochondriale est initiée par le recrutement de DPP-1 dans la membrane mitochondriale externe via ses récepteurs, le facteur de fission mitochondriale (MFF), la protéine de dynamique mitochondriale MID49 et/ou MID51 à la jonction mitochondrie-réticulum endoplasmique, suivi de l'oligomérisation. de DPP-1 pour former une structure en forme d'anneau pour resserrer et faciliter la fission avec la dynamine-2 [44–46]. D'autre part, la fusion mitochondriale implique la fusion des membranes externes facilitée par la mitofusine-1 et 2 (MFN-1/2) et la fusion des membranes internes médiée par OPA1 (47).

La protéine DPP-1, impliquée dans la fission des mitochondries, est régulée positivement tandis que deux protéines, à savoir MFN et OPA1, impliquées dans la fusion mitochondriale, sont régulées négativement dans les maladies rénales [11,48]. De plus, l'oligomérisation de Bax et Bak suivie de l'interaction avec la membrane externe mitochondriale entraîne une augmentation de la perméabilité de la membrane externe mitochondriale et la libération de facteurs pro-apoptotiques, tels que le cytochrome c (49-51). Des modifications pharmacologiques ou génétiques empêchant la fragmentation mitochondriale se sont révélées réno-protectrices dans des modèles animaux d'IRA en réponse à une ischémie-reperfusion ou à des agents néphrotoxiques [12,52–54]. De même, il a été rapporté que la fragmentation mitochondriale est un marqueur potentiel pour l’évaluation de la progression de la maladie polykystique rénale autosomique dominante dans des modèles animaux (55).

2.3. ADN mitochondrial sous forme de DAMP

L'ADN mitochondrial (ADNmt) libéré à la suite de la fragmentation mitochondriale agit comme une molécule de modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) et conduit à l'activation de réponses immunitaires innées et adaptatives et à l'infiltration des tissus via des cellules inflammatoires (56). L’ADNmt conduit à l’activation de la voie cyclique guanosine monophosphate – adénosine monophosphate (GMP – AMP) synthase (cGAS) – stimulateur des gènes de l’interféron (STING), qui provoque une réponse protéique dépliée (33, 57, 58). Cette réponse se traduit par l'activation du mPTP conduisant à l'apoptose et à la libération d'interféron gamma, ce qui entraîne l'infiltration des tissus via des macrophages pro-inflammatoires [56].

De plus, l’ADNmt est très vulnérable au stress oxydatif, principalement en raison de son manque de protection par les histones et de sa proximité avec la production de ROS. La mitophagie et l'autophagie sont les voies prédominantes de dégradation de l'ADNmt, bien qu'elles ne soient pas les seules (59). Il a été démontré que l'ADNmt oxydé est endommagé dans des modèles animaux présentant des lésions d'ischémie-reperfusion peu de temps après la reperfusion, une AKI induite par la sepsie et une AKI induite par le cisplatine, ce qui est évident à partir des niveaux élevés d'8-hydroxy-2- la désoxyguanosine comme marqueur des dommages oxydatifs de l'ADN [60-63].

2.4. Mitophagie

La mitophagie est un processus d'autophagie sélectif dans lequel les mitochondries dysfonctionnelles accumulées sont éliminées. Le premier signal est la perte du potentiel de la membrane interne mitochondriale [64]. Suite à des dommages mitochondriaux, la sérine/thréonine-protéine kinase PINK1, qui est importée de manière constitutive dans la matrice mitochondriale, est recrutée dans la membrane mitochondriale externe. PINK1 accumulé recrute des molécules de parkine au niveau de la membrane mitochondriale externe et favorise son activité E3 ligase par phosphorylation, entraînant la construction de chaînes de poly-ubiquitine sur la membrane externe agissant comme un site de liaison potentiel pour les protéines impliquées dans le processus d'autophagie/mitophagie (65, 66].

Les effets des lésions d'ischémie-reperfusion sur des modèles murins, dans lesquels 30 minutes d'ischémie rénale bilatérale sont suivies de 24 heures de reperfusion, ont été controversés. Même si une étude a révélé qu'une telle blessure entraîne une augmentation du processus d'autophagie caractérisé par le nombre de mitochondries englouties au niveau des autophagosomes et la quantité de protéines mitochondriales dégradées sur les cellules tubulaires proximales rénales, une autre étude a démontré des résultats contradictoires affirmant une diminution de l'autophagie et mitophagie [67–69]. La régulation positive de la mitophagie a été démontrée dans des modèles animaux d'AKI induite par un agent néphrotoxique ou induite par un sepsis [70,71]. Les modèles de souris knock-out Parkin démontrent des résultats histopathologiques et cliniques pires après une exposition au cisplatine ou à un produit de contraste ou une septicémie (72).

Le rôle de la mitophagie dans l'IRC a également été évalué dans plusieurs études. Des réductions de la formation de vésicules autophagiques ainsi qu'une régulation négative de l'expression de PINK1 et de la parkine ont été démontrées dans des modèles de maladie rénale diabétique chez des souris (73, 74). L'expression d'une autre molécule, à savoir l'optineurine, qui induit la mitophagie et conduit donc à une réduction de la formation de ROS et des réponses pro-inflammatoires, est réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale diabétique, comme le montrent les échantillons de biopsie (75). De même, une altération de la mitophagie a été illustrée dans les podocytes lorsqu'ils sont exposés à un environnement riche en glucose ou dans des échantillons provenant de modèles murins de maladie rénale diabétique induite par la streptozotocine (76, 77). De plus, une mitophagie défectueuse a également été impliquée dans la physiopathologie de la maladie rénale chronique non diabétique (78,79).

Même si la mitophagie a été perçue comme un mécanisme de protection par l’élimination des mitochondries défectueuses sans libération de molécules pro-apoptotiques ou pro-inflammatoires, notamment le cytochrome c ou l’ADNmt, elle peut devenir dysfonctionnelle à mesure que la maladie rénale progresse.

2.5. Stress oxydatif et défense antioxydante

Les principales enzymes antioxydantes comprennent la superoxyde dismutase (SOD), la catalase, la peroxirédoxine et la glutathion peroxydase (80). Les enzymes antioxydantes sont régulées négativement et inhibées en réponse à une lésion d'ischémie-reperfusion, comme le montre un modèle murin de fibrose rénale, tandis qu'une supplémentation en agents mimétiques de SOD du jour 2 au 14 entraîne une réduction de la fibrose rénale (81). Des résultats similaires d'une réduction de la fibrose rénale ont été montrés dans des modèles animaux d'AKI induite par le cisplatine via des agents mimétiques SOD (82). De plus, la formation excessive de ROS et des mécanismes antioxydants défectueux conduisent également à des dommages structurels aux protéines et aux membranes mitochondriales, provoquant la libération du contenu mitochondrial dans le cytosol ou une détérioration supplémentaire des enzymes antioxydantes. Il a été démontré qu'une autre enzyme antioxydante, appelée catalase et située dans les peroxysomes, est réduite dans les modèles AKI via une réduction du nombre et de la fonction des peroxysomes, et elle peut être réversible via l'administration d'une surexpression spécifique du tubule proximal de NAD. -protéine désacétylase dépendante SIRT1 [83,84]. De plus, les cardiolipines sont situées au niveau de la membrane mitochondriale interne, empêchant la libération du cytochrome c dans le cytosol qui est peroxydé et devient dysfonctionnel en réponse au stress oxydatif (85). Il a été démontré qu'une molécule qui se lie sélectivement à la cardiolipine et empêche sa peroxydation, à savoir le peptide Szeto-schiller 31 (SS-31), protège contre divers types d'AKI et de transition AKI vers CKD [86 ,87].

En plus de leurs rôles destructeurs, les ROS formées dans les mitochondries ont le potentiel de réguler plusieurs voies de signalisation, y compris l'activation de la voie inflammatoire NLRP3-. Cela conduit à une réponse inflammatoire, comprenant la libération de cytokines et le recrutement de cellules immunitaires pro-inflammatoires dans les tissus, le facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF1) conduisant à l'angiogenèse et la voie du facteur de croissance transformant (TGF) conduisant à l'apparition de cellules immunitaires pro-inflammatoires dans les tissus. fibrose [88–90].

2.6. Réponse protéique dépliée

Les protéines mitochondriales sont codées à la fois par l’ADN nucléaire et mitochondrial et ces protéines sont sujettes à la dégénérescence principalement due au stress oxydatif. Semblable au système de régulation des protéines cytosoliques, le système de contrôle des protéines mitochondriales dépend des protéines chaperons impliquées dans le repliement des protéines et des protéases qui éliminent les protéines indésirables (91). Des mutations du gène TRAP1 codant pour une protéine chaperon mitochondriale, fortement exprimée dans les tubules proximaux et dans la branche ascendante épaisse de Henle, sont impliquées dans la physiopathologie de diverses anomalies congénitales des reins et des voies urinaires, telles que l'association VACTERL (92). . De plus, des altérations de l'expression de TRAP1 ont été rapportées dans des modèles animaux d'AKI (93,94). Cependant, les études portant sur le rôle des réponses protéiques mitochondriales dépliées dans la physiopathologie des troubles rénaux sont prématurées et la nécessité de futures études est évidente.

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