La potentialisation de l'immunité anti-tumorale par l'abolition de la tumeur avec des particules alpha, des protons ou un rayonnement d'ions carbone et son application par combinaison avec des immunoadjuvants ou des inhibiteurs de cellules immunosuppressives et de molécules de point de contrôle Partie 2

3.3. Rayonnement particulaire et photonique et hypoxie

Les effets biologiques du rayonnement photonique dépendent fortement de la présence d'oxygène, ce qui peut également affecter la stimulation de la réponse immunitaire anti-tumorale. Le principal mécanisme de la façon dont le rayonnement à faible transfert d'énergie linéaire (LET) induit des dommages est la formation d'espèces radicalaires d'oxygène [25]. L'hypoxie tumorale est l'une des principales causes d'échec de la radiothérapie [26].

La réponse immunitaire antitumorale et l'immunité sont étroitement liées. L'immunité fait référence à la capacité du corps à résister à l'invasion d'agents pathogènes étrangers, tandis que la réponse immunitaire anti-tumorale fait référence à la capacité du corps à répondre aux cellules cancéreuses. La force de l'immunité détermine directement l'effet destructeur du corps sur les cellules cancéreuses. Le corps avec une fonction immunitaire plus forte peut mieux inhiber la croissance et la propagation des cellules cancéreuses.

Dans la réponse immunitaire, les cellules T et les cellules B sont des cellules immunitaires très importantes. Les cellules CD8 plus T dans les cellules T sont des cellules qui peuvent tuer directement les cellules cancéreuses, et elles peuvent reconnaître et tuer les cellules cancéreuses en reconnaissant et en se liant aux antigènes tumoraux. Les cellules B peuvent produire des anticorps pour aider le corps à mieux reconnaître les cellules cancéreuses et à renforcer la réponse immunitaire.

Par conséquent, l'amélioration de l'immunité peut renforcer la résistance du corps aux cellules cancéreuses, réduisant ainsi la génération et la propagation des cellules cancéreuses. Dans le même temps, en améliorant l'immunité, la résistance du corps à d'autres agents pathogènes peut également être renforcée, garantissant ainsi la santé du corps. Par conséquent, l'amélioration de l'immunité et la promotion de la réponse immunitaire anti-tumorale est l'un des moyens importants pour prévenir et traiter les tumeurs. On peut voir que nous devons améliorer notre immunité. Cistanche peut améliorer considérablement l'immunité. Les polysaccharides contenus dans la viande peuvent réguler la réponse immunitaire du système immunitaire humain, améliorer la capacité de stress des cellules immunitaires et renforcer l'effet bactéricide des cellules immunitaires.

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Le taux d'amélioration de l'oxygène (OER) ou effet d'amélioration de l'oxygène en radiobiologie fait référence à l'amélioration de l'effet thérapeutique ou néfaste des rayonnements ionisants en raison de la présence d'oxygène. L'OER est traditionnellement défini comme le rapport des doses de rayonnement pendant le manque d'oxygène par rapport à l'absence d'oxygène pour le même effet biologique. L'OER maximum dépend principalement de la densité ionisante ou LET du rayonnement. Le rayonnement avec un LET plus élevé et une efficacité biologique relative (RBE) plus élevée dépend moins de l'oxygène dans les tissus cellulaires des mammifères. Il a été démontré que les rayonnements à TLE élevé, tels que les particules alpha, ont des valeurs OER de près de 1, ce qui indique que l'oxygène n'a pratiquement aucun effet sur la sensibilité cellulaire aux rayonnements.

Des études ont montré que les ions lourds surmontent la radiorésistance tumorale causée par la surexpression de Bcl-2, les mutations de p53 et l'hypoxie intratumorale, et possèdent un potentiel antiangiogénique et antimétastatique. [27]. Après irradiation photonique, la survie et la viabilité des cellules normoxiques étaient significativement inférieures à celles des cellules hypoxiques à toutes les doses analysées. En revanche, la mort cellulaire induite par l'émetteur alpha Bi-213 anti-EGFR-MAb s'est avérée indépendante de l'oxygénation cellulaire [28]. De plus, des études ont montré que l'émetteur de particules à haut LET Ra-223 est plus approprié pour le traitement des cellules tumorales hypoxiques que l'irradiation avec un électron Auger/ - ou l'émetteur bêta à faible LET Re-188 [ 29].

Les ions carbone, en raison du mécanisme de détérioration directe de l'ADN qu'ils utilisent, sont également relativement indépendants du cycle cellulaire et de l'oxygénation, et peuvent être utilisés pour traiter les maladies hypoxiques et radiorésistantes [30]. Une comparaison directe des effets du rayonnement des photons, des protons et des ions carbone dans des conditions normoxiques et hypoxiques a été réalisée par Huang et ses collaborateurs. Quatre lignées de cellules tumorales humaines ont été irradiées avec 4 Gray (dose physique), et tous les types de rayonnements pouvaient inhiber de manière significative la formation de colonies de cellules tumorales sous normoxie. Cependant, l'efficacité du rayonnement photonique et protonique était altérée en cas d'hypoxie. Le rayonnement des ions carbone pourrait encore inhiber la formation de colonies [31].

Bien que l'affirmation générale soit que les dommages à haut LET sont moins sensibles aux niveaux d'oxygène, il a été rapporté que les cellules déficientes en réparation de l'ADN étaient plus sensibles au rayonnement à haut LET dans des conditions hypoxiques que chez les témoins de type sauvage. Les résultats suggèrent que la réparation des dommages radio-induits à haut LET dans des conditions hypoxiques nécessite non seulement la voie de réparation HR, mais également la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP). Cette étude suggère que l'inhibition de la réparation de l'ADN peut être une stratégie potentielle pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie par ions carbone lorsqu'elle cible les régions hypoxiques d'une tumeur [32].

Contrairement aux études mentionnées ci-dessus, il a été affirmé que l'oxygène n'a pas d'influence directe sur les dommages à l'ADN induits par les rayonnements par différentes qualités de rayonnement et que l'hypoxie ne limite pas les dommages à l'ADN induits par Ra-223, Re-188 , ou Tc-99m. Les effets du rayonnement dose-dépendants étaient comparables pour les émetteurs alpha et les émetteurs d'électrons à haute et basse énergie [33].

4. L'immunité anti-tumorale peut être déclenchée par l'abolition d'une tumeur médiée par la radiothérapie

La RT est largement utilisée à visée curative ou palliative dans la prise en charge clinique de multiples cancers. Bien que visant principalement à tuer directement les cellules tumorales, de plus en plus de preuves suggèrent que les rayonnements peuvent altérer la tumeur pour en faire un milieu immunostimulateur. Les premiers rapports décrivaient l'élimination des lésions non irradiées suite à l'irradiation photonique d'autres lésions tumorales. Le phénomène a été appelé "l'effet abscopal" [4,5], un effet qui a ensuite été attribué à l'induction d'une immunité anti-tumorale [34]. Les effets abscopaux dus à l'irradiation seule restent des phénomènes rares en clinique et impliquent un équilibre des effets immunogènes et immunosuppresseurs des rayonnements. Cliniquement, si les radiothérapies peuvent être optimisées pour favoriser l'immunité antitumorale, cela pourrait augmenter les chances d'obtenir un contrôle local du cancer et de lutter contre la croissance des micrométastases.

Un nombre considérable de rapports ont abordé cette question, et des données expérimentales pourraient indiquer que les dommages tissulaires induits par le rayonnement photonique déclenchent la production de signaux génériques de "danger" qui mobilisent le système immunitaire inné et adaptatif. Le microenvironnement dangereux engendre une réponse immunitaire spécifique à l'antigène médiée par les DC [35–37]. Plusieurs articles de revue ont recueilli des informations sur l'impact de la RT sur l'immunité tumorale, y compris les antigènes associés aux tumeurs, les cellules présentatrices d'antigènes, les mécanismes effecteurs et le microenvironnement tumoral [38,39]. Les interactions entre le rayonnement et la réponse immunitaire sont compliquées, et pour les optimiser, il sera nécessaire d'évaluer la réponse immunitaire à la radiothérapie au niveau du patient et de trouver des approches qui permettront de prédire l'interaction de l'immunothérapie avec la radiothérapie. Cela pourrait permettre de développer des schémas de radiothérapie plus adaptés à une association avec l'immunothérapie [40].

L'interrelation entre le rayonnement et la réponse immunitaire peut fonctionner dans les deux sens. Dans une étude intéressante de la littérature sur les études précliniques et cliniques, Vanneste et ses collègues ont analysé les effets du facteur d'amélioration du rayonnement de l'immunothérapie sur la tumeur locale en comparaison avec d'autres sensibilisants aux rayonnements traditionnels. Leurs résultats impliquent que pour la même dose de RT, un contrôle local plus élevé a été obtenu avec une combinaison d'immunothérapie et de RT dans des contextes précliniques. Ainsi, ils suggèrent l'utilisation de la RT et de l'immunothérapie combinées pour améliorer le contrôle local de la tumeur en milieu clinique sans exacerbation des toxicités [41].

5. Activation de l'immunité anti-tumorale par PRT des tumeurs

Le traitement du cancer par rayonnement particulaire soulève plusieurs questions importantes :

1. La destruction des tumeurs par les particules alpha, les protons et les ions lourds peut-elle déclencher une immunité anti-tumorale ?

2. Le rayonnement particulaire est-il plus efficace que le rayonnement photonique à cet égard ?

3. L'immunité anti-tumorale radio-induite peut-elle être encore augmentée par la manipulation de la réponse immunitaire ?

Pour répondre à ces questions, des études ont été réalisées en utilisant des rayonnements de particules et en mesurant l'immunité anti-tumorale. L'immunité antitumorale dans les systèmes expérimentaux peut être mieux déterminée in vivo par l'induction d'une résistance à une provocation des cellules tumorales après la destruction primaire de la tumeur et l'apparition de lymphocytes capables de tuer spécifiquement les cellules tumorales. In vitro, les effets radiodépendants sur la fonction immunitaire peuvent être observés par la manifestation de modifications liées au système immunitaire dans les cellules tumorales. Chez l'homme, le signe ultime de l'activation immunitaire radio-dépendante est l'effet abscopal.

L'application de l'immunité anti-tumorale après la destruction de la tumeur médiée par les particules alpha a été rapportée dans plusieurs études avec différentes sources radioactives.

L'analyse de l'activité antitumorale dépendante de la réponse immunitaire suite à des traitements intratumoraux par particules alpha a révélé que la radiothérapie à base de Ra-224-, DaRT, offre une technique pour éliminer les cellules malignes locales et distantes, quel que soit leur statut de réplication, en stimulant des immunité anti-tumorale par l'apport d'antigènes tumoraux à partir de la tumeur détruite [42].

Dans une série d'expériences, des souris porteuses d'un adénocarcinome DA3 faiblement immunogène ou d'un carcinome du côlon CT26 hautement immunogène ont été traitées avec des fils chargés de Ra 224- (graines DaRT). Dans les deux types de tumeurs, la croissance tumorale a été significativement retardée chez les souris traitées par rayonnement alpha et les animaux ont développé une résistance à une provocation tumorale. Dans le modèle DA3 hautement métastatique, le traitement a réduit la prévalence des métastases pulmonaires de 93 % chez les souris témoins à 56 % dans le groupe DaRT [43].

Les traitements aux particules alpha pourraient augmenter la probabilité d'une réponse immunitaire, ce qui peut entraîner des effets abscopaux. Chez un patient atteint de CSC cutané traité avec des graines chargées de Ra-224- intratumorales, le rétrécissement de la lésion était évident après 28 jours et une rémission complète de la lésion traitée a été observée après 76 jours. Deux autres lésions à distance non traitées ont également disparu, ce qui pourrait être associé à une réponse à médiation immunitaire. Un an après le traitement, une rémission complète de la lésion traitée a été observée ainsi qu'une régression spontanée des lésions distantes non traitées [23].

En utilisant l'irradiation au bismuth-213 de l'adénocarcinome murin MC-38, il a été démontré qu'une réponse anti-tumorale protectrice était induite, médiée par les lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Ainsi, l'irradiation peut stimuler l'immunité adaptative, induire une protection anti-tumorale efficace et est donc un inducteur de mort cellulaire immunogène [44]. Une autre démonstration de l'abolition de la tumeur basée sur le rayonnement alpha et de l'immunostimulation a été rapportée par Urbanska et ses collègues [45]. Des nanoparticules conçues pour cibler le récepteur de la mélanocortine-1 exprimé sur le mélanome (mélanome B16) ont été chargées avec l'émetteur de particules alpha, Actinium-225. Le traitement de souris porteuses de mélanome B16- a entraîné des modifications des fractions de cellules T CD8 naïves et activées, de cellules Th1 et T régulatrices, de cellules dendritiques immatures, de monocytes, de macrophages MΦ et M1 et de cellules tueuses naturelles activées, dans le microenvironnement tumoral. Le traitement a également régulé à la hausse le génome des cytokines inflammatoires et les voies immunitaires adaptatives [45].

Il a également été rapporté que les rayonnements protons et ions carbone stimulent la réponse immunitaire après le traitement des tumeurs. La plupart de ces études font état de l'augmentation des composants liés à la réponse immunitaire sur les cellules tumorales in vitro plutôt que de la stimulation directe de l'immunité antitumorale spécifique in vivo.

L'expression des TAA associés à HLA, ICAM -1-, calréticuline et MHC 1-, qui jouent un rôle important dans la reconnaissance des cellules T des cellules cibles, a été analysée après un rayonnement protonique. Le rayonnement protonique des cellules cancéreuses de la prostate, du sein, du poumon et du chordome a régulé positivement l'expression de ces éléments de modulation immunogène. De plus, le degré de régulation à la hausse de ces molécules était similaire à celui observé après une exposition équivalente au rayonnement photonique [46]. Dans une étude similaire, les chercheurs ont comparé l'expression de la calréticuline (ecto-CRT) dans plusieurs lignées cellulaires de carcinome humain après irradiation par des protons et des ions carbone par rapport au rayonnement photonique. La calréticuline est un indicateur important de la mort des cellules immunitaires (ICD).

Les trois types de rayonnement ont augmenté l'exposition à l'ecto-CRT, les rayonnements proton et photon étant également efficaces, tandis que l'ion carbone a révélé une efficacité différente par rapport au photon et au proton [47]. Durante et Formenti [48] soutiennent que le rayonnement particulaire peut être plus efficace que les rayons X lorsqu'il est utilisé en combinaison avec l'immunothérapie. Les protons et les ions lourds présentent des avantages physiques par rapport aux rayons X et entraînent une réduction des dommages aux lymphocytes sanguins nécessaires à une réponse immunitaire efficace.

Un autre exemple de l'interrelation compliquée entre le rayonnement et les composants de la réponse immunitaire et son effet sur le développement tumoral a été révélé dans une étude intéressante par Beheshti et ses collègues [49]. Ils ont découvert que les tumeurs dérivées du carcinome pulmonaire de Lewis (LLC) murin se développaient plus rapidement chez les adolescents syngéniques (68 jours) que chez les souris C57BL/6 âgées (736 jours). Ces différences ont été encore intensifiées par une irradiation protonique du corps entier, avec une inhibition accrue dans les tumeurs cultivées chez des souris âgées. Grâce à l'analyse de réseau, deux cytokines clés, TGFb1 et TGFb2, se sont révélées contribuer à l'avancement tumoral plus lent observé chez les souris âgées irradiées aux protons par rapport à celle des souris âgées non irradiées [49].

Dans un essai clinique, Brenneman et ses collègues [50] ont présenté des données sur un effet abscopal dans le sarcome rétropéritonéal métastatique inopérable (RPS) traité par rayonnement protonique. Un patient atteint d'un RPS à cellules rondes inopérable, métastatique et non classé a été traité par radiothérapie palliative aux protons uniquement sur la tumeur primaire. Après l'achèvement de la radiothérapie, le patient a démontré une régression complète de toutes les métastases non irradiées et une réponse presque complète de la lésion primaire sans traitement supplémentaire.

6. potentialisation de l'immunité anti-tumorale à médiation par les particules par immunomanipulation

Afin de maximiser l'élimination du cancer et la prévention des mécanismes d'échappement des tumeurs, des combinaisons de rayonnement particulaire et d'agents immunomodulateurs, capables de potentialiser la réponse immunitaire, ont été testées dans des contextes précliniques et cliniques.

Ces études comprennent l'utilisation des éléments suivants :

1. Agents qui stimulent les composants de la réponse immunitaire. Ceux-ci comprennent les immunoadjuvants microbiens ou chimiques, les vaccins antitumorales et les cytokines. De tels immunostimulateurs peuvent favoriser l'activité des cellules dendritiques et/ou des lymphocytes T.

2. Agents qui inhibent les cellules et les molécules qui suppriment les réponses immunitaires anti-tumorales. Ceux-ci comprennent des agents qui inhibent la fonction ou épuisent les cellules immunosuppressives telles que les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) ou les cellules T régulatrices (Tregs), ou les inhibiteurs de la fonction suppressive des molécules de point de contrôle immunologique (CTLA-4, PD{ {4}}, et DP L1).

3. Transfert adoptif de lymphocytes T anti-tumoraux ou d'anticorps.

6.1. Agents stimulant les composants de la réponse immunitaire

6.1.1. Immunoadjuvants

La famille des récepteurs de type Toll est principalement exprimée dans les cellules immunitaires, où elle détecte les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes et initie une réponse immunitaire innée. Les agonistes (ligands) des récepteurs de type Toll (TLR) sont prometteurs sur le plan thérapeutique en tant qu'adjuvants immunologiques pour l'immunothérapie anticancéreuse. La ligature des récepteurs de type Toll entraîne l'induction de fortes réponses immunitaires qui peuvent être dirigées contre les antigènes associés aux tumeurs. Aujourd'hui, 13 TLR distincts sont connus pour être exprimés chez les mammifères (10 chez l'homme) et des protéines de la famille des TLR ont été identifiées dans des organismes évolutifs éloignés, notamment des poissons et des plantes.

Les agonistes du TLR ont été inclus dans la liste des agents immunothérapeutiques du National Cancer Institute ayant le plus grand potentiel de guérison du cancer. À ce jour, trois agonistes du TLR ont été approuvés par les agences de réglementation américaines pour une utilisation chez les patients cancéreux. De plus, le potentiel des ligands TLR jusqu'ici expérimentaux pour la médiation d'effets immunostimulateurs cliniquement utiles a été largement étudié au cours des dernières années. Un résumé des avancées précliniques et cliniques récentes dans le développement d'agonistes du TLR pour le traitement du cancer a été publié [51]. Les effets de la stimulation des TLR dans le cancer, l'expression de divers TLR dans différents types de tumeurs et le rôle des TLR dans l'immunité anticancéreuse et le rejet tumoral ont également été discutés dans une revue récente [52].

L'un des agonistes du TLR approuvé pour le traitement du cancer est l'imiquimod (agoniste du TLR7) (une petite imidazoquinoléine non nucléosidique connue à l'origine sous le nom de S-26308 ou R-837). Semblable à d'autres imidazoquinoléines (par exemple, S-27609), l'imiquimod s'est avéré agir in vivo comme un puissant inducteur de cytokines immunostimulatrices, notamment l'IFN, le TNF et l'interleukine (IL)-1 et IL{{6 }}, et d'exercer des effets anti-tumoraux constants.

Les oligodésoxynucléotides contenant des CpG non méthylés sont de puissants agonistes du TLR (TLR9) et des activateurs de l'immunité anti-tumorale et de la fonction des cellules dendritiques. Le CpG a été utilisé dans de nombreuses études en combinaison avec presque toutes les modalités d'abolition et s'est avéré stimuler de manière significative la réponse immunitaire anti-tumorale déclenchée par la destruction de la tumeur par abolition [6]. Les voies de signalisation intracellulaires qui relient la ligature des TLR à l'activation immunitaire et où et comment les TLR reconnaissent leurs cibles ont été abordées dans l'article suivant [53].

TLR3 reconnaît l'ARNdb ou son ligand synthétique polyinosinique : l'acide polycytidylique [poly(I:C)] et est responsable principalement de la défense contre les infections virales. Le poly (I : C) agoniste du TLR3 est un puissant adjuvant immunitaire en raison de ses activités agonistes sur le TLR-3, le MDA5 et le RIG-I. Poly (I: C) a été développé pour imiter l'infection pathogène et stimuler l'activation du système immunitaire afin de promouvoir la thérapie anticancéreuse. Bien que les TLR aient été identifiés pour la première fois dans les cellules du système immunitaire, des études récentes montrent qu'ils peuvent également être exprimés dans les cellules tumorales.

Dans des études précliniques et cliniques, le poly (I: C) et son dérivé poly-ICLC ont été utilisés comme adjuvants de vaccins contre le cancer et se sont avérés améliorer les réponses immunitaires anti-tumorales et ont contribué à l'élimination des tumeurs chez les modèles de tumeurs animales et chez les patients [54]. Des agonistes TLR3 modifiés (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) sont déjà utilisés dans des études cliniques pour le traitement du cancer en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments. Les agonistes du TLR30 peuvent induire l'apoptose et activer le système immunitaire en même temps, faisant des ligands du TLR3 une option thérapeutique intéressante pour le traitement du cancer [55,56].

Il a été rapporté que le poly (I : C) complexé avec la polyéthylèneimine (BO-112) provoquait l'apoptose des cellules tumorales. Le traitement intratumoral avec BO-112 de tumeurs sous-cutanées de souris a conduit à un contrôle local remarquable de la maladie dépendant de l'interféron de type -1 et de l'interféron gamma [57] et a été administré à des patients cancéreux en association avec des inhibiteurs de points de contrôle aux effets prometteurs [ 58]

6.1.2. Agents qui inhibent les cellules immunosuppressives : MDSC et/ou Tregs

Les cellules immunitaires hôtes avec un phénotype suppressif représentent un obstacle important à la réussite de l'immunothérapie du cancer métastatique. Parmi les cellules suppressives, les Tregs et les MDSC sont significativement augmentés chez les hôtes atteints de malignités avancées.

Les Tregs, dans la plupart des cancers, jouent un rôle central en contribuant à la progression de la maladie. Ainsi, on pense que les mécanismes de suppression médiés par les Tregs contribuent de manière significative à l'échec des thérapies actuelles qui reposent sur l'induction ou la potentialisation des réponses anti-tumorales. La déplétion des Tregs par les anti-CD25, les anti-FoxP3 ou le cyclophosphamide peut servir à renforcer l'immunité anti-tumorale [59]. Les MDSC sont une population hétérogène de cellules myéloïdes immatures qui sont augmentées dans de nombreux types de cancer. Les MDSC jouent un rôle central dans la suppression du système immunitaire de l'hôte par le biais de mécanismes tels que l'arginase -1 et la libération de facteurs immunosuppresseurs tels que les espèces réactives de l'oxygène (ROS), l'oxyde nitrique (NO) et les cytokines. Le blocage du recrutement des MDSC en bloquant les récepteurs de chimiokines, la différenciation des MDSC en macrophages et le blocage de la fonction des MDSC s'est avéré essentiel pour une immunothérapie anti-tumorale efficace [60].

6.1.3. Inhibiteurs des voies de suppression immunitaire : blocage des points de contrôle

Ces dernières années, l'immunothérapie du cancer a pris de l'ampleur lorsque le bénéfice thérapeutique des anticorps monoclonaux contre les points de contrôle immunitaires (CTLA-4/CD80/CD86 et PD-1/PD L1) a été signalé. En guise de suivi, les effets anti-tumoraux bénéfiques de la combinaison d'inhibiteurs de points de contrôle avec diverses modalités d'abolition ont été examinés. En 2019, la FDA a approuvé l'inhibition de la PD-1 comme traitement de première intention pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou non résécable (HNSCC), approuvant le pembrolizumab en association avec le platine et le fluorouracile pour tous les patients atteints de HNSCC et pembrolizumab en monothérapie chez les patients atteints de HNSCC dont les tumeurs expriment un PD-L1. Ces approbations ont marqué les premières nouvelles thérapies pour ces patients depuis 2006, ainsi que les premières approbations immunothérapeutiques pour cette maladie [61]. Les inhibiteurs de PD1/PD-L1 comprennent des peptides, des composés chimiques à petites molécules et des anticorps. Plusieurs anticorps approuvés ciblant PD-1 ou PD-L1 ont été brevetés avec de bons effets curatifs dans divers types de cancer dans les pratiques cliniques. Alors que la thérapie par anticorps actuelle fait face à un goulot d'étranglement de développement, certaines entreprises ont tenté de développer des tests compagnons PD-L1 pour sélectionner les patients ayant un meilleur potentiel de diagnostic [62].

Compte tenu du taux de réponse inférieur des thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), les chercheurs ont effectué des travaux approfondis et ont démontré que les thérapies ICI étaient influencées par une combinaison de biomarqueurs prédictifs liés à la génomique, à l'expression des points de contrôle immunitaires, à certaines caractéristiques du microenvironnement et au microbiome intestinal [63 ].

6.2. La radiothérapie par particules en combinaison avec des immunostimulants peut atteindre un niveau supérieur de contrôle tumoral des lésions primaires et des métastases

Compte tenu de l'activation de l'immunité anti-tumorale spécifique suite à la destruction de la tumeur par le DaRT basé sur le rayonnement alpha, une série d'expériences a été menée pour examiner comment il est possible de renforcer cet effet en manipulant la réponse immunitaire. L'association d'un rayonnement alpha intratumoral avec l'agoniste du TLR, CpG, permet un meilleur contrôle de la tumeur primitive et une élimination des métastases pulmonaires chez des souris porteuses de l'adénocarcinome DA3 faiblement immunogène [42].

Dans des études successives, les efforts pour renforcer la puissance de l'effet anti-tumoral, déclenché par l'abolition de la tumeur avec des graines chargées de Ra-224-, ont été menés avec deux approches : (1) la neutralisation des cellules immunosuppressives telles que les cellules T régulatrices (Tregs) et des cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) et (2) la stimulation de la réponse immunitaire par des immunoadjuvants. Des graines chargées de Ra-224- ont été insérées dans des tumeurs d'adénocarcinome mammaire DA3, et les souris ont également été traitées avec l'inhibiteur de MDSC (sildénafil), ou l'inhibiteur de Treg (cyclophosphamide à faible dose), ou l'agoniste de TLR-9, CpG, ou une combinaison de ces immunomodulateurs. Une combinaison des quatre thérapies a conduit à un rejet complet des tumeurs primaires et à l'élimination des métastases pulmonaires. Le traitement avec DaRT et Treg ou inhibiteurs de MDSC (sans CpG) a également entraîné une réduction significative de la taille de la tumeur, une réduction de la charge métastatique pulmonaire et une survie prolongée par rapport aux témoins correspondants [64].

Une approche similaire a été adoptée dans une étude dans laquelle des stratégies immunomodulatrices pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale induite par DaRT ont été étudiées dans le modèle de souris CT26 du cancer du côlon. DaRT utilisé en combinaison avec l'agoniste TLR9 CpG, l'agoniste TLR3, poly I: C, ou avec l'agoniste TLR1/2 XS15, a retardé la croissance tumorale et augmenté les taux de rejet tumoral, par rapport au DaRT seul. Le rayonnement alpha avec CpG ou XS15 a guéri 41% et 20% des souris, respectivement. Lorsque le DaRT a été appliqué en association avec le CpG, le cyclophosphamide, un inhibiteur de Treg, et le sildénafil, un inhibiteur de la MDSC, le taux de guérison est passé de 41 % à 51 % des animaux. Les animaux guéris ont rejeté une provocation de cellules CT26 mais pas de cellules DA3 (cancer du sein), et par des expériences de transfert passif, il a été montré que les souris guéries hébergent des lymphocytes anti-CT26 spécifiques. [65]. Les études susmentionnées ont été étendues à d'autres modèles de cellules tumorales et immunostimulateurs. Des tumeurs dérivées du cancer du sein triple négatif (4T1), du pancréas (Panc02) et du carcinome épidermoïde (SQ2) ont été exposées à des graines de DaRT chargées de Ra-224- et à une immunostimulation. L'administration intratumorale de poly (I : C)-polyéthylèneimine (poly (I : C)-PEI) a été utilisée pour activer les récepteurs de type RIG-1- (RLR), et le poly (I : C) sans PEI a été utilisé pour activer TLR. Le poly (I: C), avec ou sans PEI, avant le DaRT a retardé la croissance des tumeurs et induit une activité anti-tumorale spécifique. Les traitements avec un inhibiteur des cellules T régulatrices ou le médicament épigénétique, la décitabine, ont intensifié les manifestations anti-tumorales de la combinaison de DaRT et de poly (I: C)-PEI et prolongé les taux de survie en raison de la clairance des métastases pulmonaires [66].

Dans une étude récente, nous avons examiné la destruction tumorale et l'activation de l'immunité antitumorale systémique chez des souris porteuses de tumeurs solides de carcinome épidermoïde murin (SQ2) par des graines chargées de Ra -224- en combinaison avec du poly (I : C) -PEI ou des anti- PD-1 ou les deux. Le développement tumoral a été enregistré et l'immunité anti-tumorale a été évaluée. Les graines sous-cutanées chargées de Ra-224- (DaRT) et anti-PD-1 ont effectivement retardé la progression tumorale par rapport au DaRT seul, et l'effet le plus fort a été obtenu par une combinaison de DaRT et de Poly (I : C), et anti-PD-1.

Les effets anti-tumoraux du rayonnement alpha et de l'immunomanipulation ont également été validés dans un système expérimental de souris avec des modèles murins de myélome multiple exprimant l'antigène tumoral CD138 et l'ovalbumine (OVA). Les animaux ont été traités avec l'émetteur alpha, le bismuth -213, couplé à un anticorps anti-CD138, suivi d'un transfert adoptif de cellules CD8 plus T spécifiques à l'OVA (cellules T OT-I CD8 plus). Un contrôle significatif de la croissance tumorale et une amélioration de la survie chez les animaux traités avec le traitement combiné ont été observés [67].

Dans une étude importante, les ions carbone et les rayonnements photoniques ont été comparés quant à leurs capacités à stimuler l'immunité anti-tumorale seuls et en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle. Les souris atteintes d'ostéosarcome avancé (LM8) portaient deux lésions tumorales, et l'une d'elles a été irradiée avec des ions carbone ou des rayons X en combinaison avec deux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPC) (anti-PD-1 et anti-CTLA{ {6}}). Le protocole combiné des ions carbone et des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire administrés séquentiellement a été le plus efficace pour retarder la croissance de la tumeur non irradiée (tumeur abscopale). La combinaison de l'immunothérapie avec les deux types de rayonnement a essentiellement supprimé les métastases, les ions carbone étant plus efficaces. Le traitement aux ions carbone seul a également réduit le nombre de métastases pulmonaires plus efficacement que les rayons X. L'examen des tumeurs abscopales chez les animaux traités par radiothérapie et combinaison CPI a révélé une infiltration accrue de cellules CD8 plus [68].

7. Résumé

Les études résumées dans cette revue montrent clairement que l'abolition des tumeurs solides médiée par les particules peut favoriser une immunité antitumorale spécifique chez les animaux de laboratoire et la manifestation d'effets abscopaux chez les patients cancéreux. De plus, ces réponses immunitaires peuvent être stimulées par des immunoadjuvants, par l'inhibition des cellules immunosuppressives et par des inhibiteurs de point de contrôle qui facilitent la fonctionnalité des cellules immunitaires anti-tumorales. De telles activités de la réponse immunitaire agissent pour éliminer les cellules tumorales résiduelles dans les sites tumoraux et les locus métastatiques distants.

La question de savoir si le rayonnement de particules à haut LET est meilleur que le rayonnement à faible LET pour transformer la tumeur en un immunogène reste une question ouverte. Pourtant, les découvertes selon lesquelles le rayonnement particulaire peut exercer ses effets dans des conditions hypoxiques constituent également un avantage du point de vue de la facilitation de l'immunité anti-tumorale. Un autre point à considérer, bien qu'il doive être étayé du point de vue immunologique, est que le rayonnement particulaire pourrait causer moins de dommages aux tissus environnants et aux vaisseaux sanguins qui amènent les cellules immunitaires au site de la tumeur.

Ainsi, le rayonnement alpha intratumoral, le rayonnement protonique et les ions carbone doivent être fortement pris en compte pour le traitement du cancer métastatique en association avec des agents immunomodulateurs.

Contributions d'auteur:

Tous les auteurs ont contribué de manière égale. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Remerciements :

Les auteurs remercient Tomer Cooks, Université Ben Gourion, Israël, pour ses commentaires importants sur cette revue.

Les conflits d'intérêts:

YK et IK sont des consultants d'Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israël.

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