Le rôle du microbiote intestinal dans le vieillissement et les troubles neurodégénératifs liés au vieillissement : aperçus du modèle de drosophile, partie 1

Abstrait:

Le vieillissement se caractérise par une altération des fonctions physiologiques et une susceptibilité accrue à la mort. C'est le principal facteur de risque de neurodégénérescence.

À mesure que les gens vieillissent, le fonctionnement de leurs organes et de leur système diminue progressivement. Ce processus de vieillissement est inévitable et montrera des caractéristiques évidentes physiquement et mentalement. Parmi eux, la mémoire est également affectée.

C'est un phénomène naturel que la mémoire diminue progressivement à mesure que les gens vieillissent. Ce déclin de la mémoire peut avoir un certain impact sur la vie quotidienne, comme l'oubli de certaines choses et l'incapacité de se souvenir de nouvelles informations, mais cela ne signifie pas que toutes les personnes âgées affecteront sérieusement leur vie quotidienne. Chez les personnes âgées, le degré et la vitesse du déclin de la mémoire dépendent largement de leur mode de vie et de leurs habitudes personnelles. Par exemple, s’ils font régulièrement de l’exercice et s’ils ont un horaire de travail et de repos régulier. Ces facteurs auront un impact énorme sur la mémoire. Par conséquent, nous devons maintenir une attitude optimiste et essayer de maintenir de bonnes habitudes de vie et des horaires de travail et de repos réguliers chaque jour.

Parallèlement, les personnes âgées peuvent également améliorer leur mémoire grâce à diverses méthodes. Par exemple, promenez-vous fréquemment, faites des exercices légers et des activités sportives, etc. Ces activités peuvent stimuler la circulation sanguine, augmenter l'apport en oxygène du corps et améliorer les performances et la mémoire du cerveau. De plus, vous pouvez enrichir votre vie en lisant davantage, en écoutant de la musique, en voyageant, etc., et en favorisant la réflexion et la flexibilité du cerveau.

Il y a beaucoup de personnes âgées en bonne santé autour de nous. Même si leur mémoire a diminué, ils peuvent toujours affronter la vie de manière positive et optimiste, participer activement à diverses activités et profiter de la joie et du bonheur apportés par leurs années de pointe. La perte de mémoire ne signifie pas la dégénérescence de la vie spirituelle et de la santé physique des gens. Au contraire, cela peut inciter les gens à mieux chérir chaque instant de la vie. On voit que nous devons améliorer la mémoire. Le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme l'augmentation des niveaux d'acétylcholine et des facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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Les troubles neurodégénératifs, notamment la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), sont les principales causes de démence dans la population âgée. Le microbiote intestinal est une communauté de micro-organismes colonisés dans le tractus gastro-intestinal (GI).

Il a été prouvé que l’altération du microbiote intestinal est associée au vieillissement et à la neurodégénérescence liée au vieillissement. La drosophile est un outil puissant pour étudier les fonctions physiologiques et pathologiques médiées par le microbiote.

Nous résumons ici les avancées récentes utilisant la drosophile comme organisme modèle pour clarifier les mécanismes moléculaires et développer une méthode thérapeutique ciblant le microbiote dans le vieillissement et les troubles neurodégénératifs liés au vieillissement.

Mots-clés : vieillissement ; neurodégénérescence; Drosophile; le microbiote ; la maladie d'Alzheimer; La maladie de Parkinson.

1. Introduction

Le vieillissement se caractérise par une altération de la fonction physiologique dépendant du temps et une susceptibilité accrue à la mort [1]. C'est le principal facteur de risque d'une pléthore de maladies humaines, notamment le cancer, le syndrome métabolique, les troubles cardiovasculaires et la neurodégénérescence.

Les troubles neurodégénératifs, notamment la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), sont les principales causes de démence chez les personnes âgées [2]. Le microbiote intestinal est une communauté de micro-organismes colonisés dans le tractus gastro-intestinal (GI), notamment des bactéries, des virus, des protozoaires et des champignons [3]. Le microbiote intestinal contribue au développement, à l'homéostasie métabolique et à la physiologie [4].

La dysbiose est définie comme un déséquilibre des communautés microbiennes dans le tractus gastro-intestinal et est associée au vieillissement et à la neurodégénérescence liée au vieillissement [5]. Avec une durée de vie courte et une manipulation génétique facile, la drosophile est reconnue comme un outil puissant pour clarifier les mécanismes moléculaires du développement et des maladies. .

De nombreux tissus de mammifères, notamment le cœur et les reins, ont des parties équivalentes chez la drosophile, absentes chez C. elegans, un autre organisme modèle largement utilisé dans la recherche sur le vieillissement.

Il a été constaté que les deux tiers des gènes humains associés aux maladies et toutes les principales voies de signalisation sont conservés chez la drosophile [6]. Il a été prouvé que la signalisation de type insuline/IGF-1- et la signalisation mécaniste de la cible de la rapamycine (mTOR), des voies clés qui contrôlent la longévité de la drosophile, interviennent dans le processus de vieillissement chez les mammifères [7].

La communauté microbienne de la drosophile est composée de 5 à 20 espèces microbiennes différentes, dont Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus et Leuconostoc, qui sont beaucoup moins complexes que les mammifères (8).

En outre, la drosophile sans germes (GF) ou gnotobiotique est beaucoup plus facile à obtenir et à cultiver en grande quantité. Les résultats des études sur la drosophile sur l’interaction microbiote-hôte ont le potentiel d’être transposés chez les mammifères. Par exemple, le microbiote intestinal favorise la croissance juvénile de manière conservatrice chez la drosophile et la souris [9,10].

Les mouches GF monocolonisées et les souris à Lactobacillus plantarum WJL récapitulent les effets bénéfiques du microbiote sur la croissance postnatale [10]. Ces avantages font de la drosophile un organisme modèle idéal pour étudier les fonctions physiologiques médiées par le microbiote dans le vieillissement et la pathologie moléculaire des troubles neurodégénératifs.

2. Microbiote chez la drosophile vieillissante

2.1. Le microbiote dans le vieillissement humain

Les organismes microbiens colonisent le tractus gastro-intestinal après la naissance et le genre Bifidobacterium est dominant chez les nourrissons [11]. La diversité augmente après la première année. Le microbiote adulte est dominé par les Firmicutes, les Bacteroides, les Proteobacteria et les Actinobacteria [12].

Le vieillissement réduit la biodiversité du microbiote intestinal humain et l'abondance de bifidobactéries, de lactobacilles et de producteurs d'acides gras libres à chaîne courte (AGCC), tels que Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. et Ruminococcus spp. [13].

Des études menées en Chine et en Italie rapportent séparément que la richesse de la communauté microbienne contribue à la longévité [14,15].

L'altération partagée du microbiote avec le vieillissement pourrait être retrouvée chez Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae et Erysipelotrichaceae.

Une étude portant sur trois cohortes indépendantes comprenant plus de 9 000 individus montre que l'épuisement des genres principaux, principalement Bacteroides, est bénéfique pour le vieillissement en bonne santé [16].

Le microbiote intestinal des personnes vivant longtemps (âgées de plus de 90 ans) a également été étudié. Grâce au séquençage métagénomique d'échantillons de selles, les personnes en bonne santé vivant longtemps présentent une plus grande abondance de Bacteroidetes et plusieurs voies métaboliques fonctionnelles [17].

En revanche, le groupe malsain à longue durée de vie contient une plus grande abondance de streptocoques et des voies plus fonctionnelles pour la biodégradation des xénobiotiques. Ces rapports issus d'études humaines ne sont pas très cohérents en raison des différences de race, de mode de vie et de régime alimentaire. Cela nécessite des investigations plus approfondies utilisant divers organismes modèles pour clarifier le rôle du microbiote dans le vieillissement.

2.2. Altération du microbiote dans le vieillissement de la drosophile

Les protéobactéries (Acetobacter et Komagataeibacter) et les Firmicutes (Lactobacillus et Leuconostoc) constituent la majeure partie du microbiote intestinal de la drosophile (18).

La région des cellules de cuivre (CCR) semblable à l'estomac dans l'intestin moyen contrôle la distribution et la composition du microbiote [19]. L'abondance et la richesse des espèces microbiennes augmentent considérablement avec l'âge.

Acetobacter persici et Lactobacillus brevis sont des espèces dominantes chez les jeunes mouches, tandis qu'Acetobacter malorum et Lactobacillus plantarum sont dominants chez les vieilles drosophiles [20]. Les mouches axéniques pourraient être obtenues par blanchiment d'embryons et culture sur de la nourriture stérile.

Les deuxième et troisième générations de mouches axéniques vivent beaucoup plus longtemps que celles élevées de manière conventionnelle. Cette observation est reproduite chez des mouches de culture conventionnelles traitées aux antibiotiques.

D'autres expériences montrent qu'une abondance microbienne accrue est un déterminant plus important de la durée de vie de l'hôte que la composition microbienne [20,21]. Lorsque la drosophile adulte sans germes (GF) a été inoculée avec un cocktail d'espèces bactériennes, notamment Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp. ., et Leuconostoc pseudomesenteroides, le vieillissement modifie la composition du microbiote intestinal, comme l'indiquent les tests -Diversity et PCoA [22].

La quantification absolue du nombre total de cellules bactériennes par qPCR montre que la charge bactérienne augmente avec l'âge. La restriction alimentaire (RD) à l'âge adulte a un effet anti-âge conservé au cours de l'évolution [23].

Lorsqu'elle est soumise à un régime de 2-jours de nourriture et 5-jours de jeûne pendant un mois, la durée de vie de la drosophile augmente considérablement. La charge bactérienne diminue et la fonction de barrière intestinale est améliorée 40 jours après le traitement à jeun intermittent.

Les effets des organismes microbiens sur le vieillissement de la drosophile ne sont pas très cohérents, ce qui pourrait s'expliquer par plusieurs raisons. Le moment où la drosophile est colonisée par des organismes microbiens est important pour ses effets sur la longévité.

Il existe un effet d'amélioration de la durée de vie des bactéries lorsqu'elles sont délivrées à la drosophile axénique au cours de la première semaine de la vie adulte [24]. Cependant, le contact avec des bactéries plus tard dans la vie réduit considérablement la durée de survie [24].

L’environnement nutritionnel doit également être pris en compte lors de l’analyse du rôle du microbiote dans le vieillissement. La durée de vie de la drosophile pourrait être soit prolongée, soit raccourcie par les microbes lorsqu'ils sont cultivés dans des régimes alimentaires mal nourris (faible teneur en levure) ou riches (riche en levure) [25].

La drosophile axénique pourrait être obtenue soit par blanchiment des œufs, soit par traitement antibiotique, ce qui peut provoquer des effets toxiques et affecter la durée de vie. Lee et coll. rapportent que la durée de vie des mouches axéniques obtenues par la méthode de blanchiment à base d'hypochlorite de sodium est beaucoup plus courte que celle des mouches élevées de manière conventionnelle [20].

Cependant, les 2ème et 3ème générations de mouches axéniques après le blanchiment de la 1ère génération vivent beaucoup plus longtemps que les mouches élevées de manière conventionnelle.

Les effets néfastes pourraient également être observés chez la drosophile axénique traitée aux antibiotiques. Le cocktail d'antibiotiques dilué sans effet toxique sur la drosophile axénique prolonge la durée de vie des mouches élevées de manière conventionnelle [20].

2.3. Mécanismes du microbiote dans le vieillissement de la drosophile

L'analyse de l'ontologie génétique (GO) identifie les principales catégories d'expression génique liées au vieillissement chez les mouches : l'immunité, l'olfaction/sensation, la réponse au stress, le comportement rythmique et le métabolisme.

L'altération de 70 % des gènes induits par le vieillissement, notamment ceux de la résistance au stress (Hsp70, Hsp26 et Hsp27) et de l'activation de l'immunité innée (CecC, DptB et AttA), disparaît chez la drosophile axénique cultivée sur des milieux avec des antibiotiques pour des effets multi- générations [21]. En conséquence, les mouches axéniques démontrent plus de résistance au stress oxydatif, à la famine et au défi du pathogène de la drosophile, Erwinia carotovora subsp. carotovore (ATCC 15390).

En revanche, les processus de comportement rythmique, de développement des cuticules à base de chitine et de perception sensorielle de l'odorat sont encore enrichis chez les mouches âgées élevées en axenique.

En plus de la voie de signalisation Toll, la réponse immunitaire de la drosophile est régulée par la voie de l'immunodéficience (IMD), qui contrôle l'expression de plusieurs peptides antimicrobiens (AMP). Le vieillissement augmente l'expression de plusieurs AMP, tels que la diptéricine, la drosocine et l'attacine A, dans l'intestin de la drosophile et dans tout le corps. Ces effets pourraient être supprimés en rajoutant A.

l'acétique à l'âge adulte, ce qui suggère que l'altération du microbiome pourrait entraîner une hyperactivation de l'IMD au cours du vieillissement. Les voies métaboliques participant au processus de vieillissement sont également influencées par le microbiote intestinal.

L'allantoïne, un produit final du métabolisme des purines, augmente au cours du vieillissement. Acetobacter persici dans l'intestin de la drosophile pourrait activer la voie IMD dans les renaltubules et favoriser la production d'allantoïne (26).

L'association à l'échelle du métagénome (MGWA) identifie le métabolisme de la cystéine et de la méthionine contribuant à la longévité chez la drosophile (27). Les mouches inoculées avec Acetobacter labarum exprimant de manière ectopique la cystathionine bêta-synthase (CBS), qui entraîne le flux par transsulfuration et limite la teneur en méthionine, démontrent une longévité améliorée.

Comparée à la durée de vie, la durée de santé est la durée pendant laquelle un individu reste en bonne santé sans neurodégénérescence ni autres troubles liés au vieillissement. Les indoles dérivés du microbiote prolongent la durée de vie de divers organismes (28).

La drosophile sans germes élevée avec K12 E. coli a amélioré la durée de vie, la capacité d'escalade et la résistance au stress thermique, qui sont abolies après la mutation du gène essentiel de la synthèse de l'indole, la tryptophanase (tnaA).

Le récepteur des hydrocarbures aryliques (AHR) est le récepteur direct des indoles. K12 E. coli n'a pas pu améliorer la santé des mouches mutantes AHR, ce qui indique le rôle critique de l'AHR dans le mécanisme moléculaire de l'indole dans le vieillissement en bonne santé.

Ces découvertes sur la drosophile sont conservées chez C. elegans et chez les souris, prouvant ainsi que la drosophile est un outil puissant dans la recherche du microbiote dans le vieillissement. L’intestin est la première barrière du microbiote et son interaction bidirectionnelle contribue au processus de vieillissement. L’altération du microbiote active les gènes immunitaires et précède le dysfonctionnement de la barrière intestinale chez la drosophile âgée [29].

Suite à une perturbation de la barrière intestinale, la composition du microbiote se modifie considérablement et induit une activation immunitaire systémique. Le lactate, produit par L. plantarum dans le microbiote intestinal, pourrait être oxydé en pyruvate et libérer du NADH dans l'entérocyte. La NADPH oxydase Nox utilise le NADH pour produire du ROS et favorise la prolifération des cellules souches intestinales (ISC).

Une hyperplasie intestinale ultérieure raccourcira la durée de vie des mouches âgées. Un dysfonctionnement immunitaire de l’hôte peut également conduire à une dysbiose qui, à son tour, favorise le vieillissement. L'activation constitutive du système immunitaire intestinal par mutation de Pdm1/nubbin (nub), un régulateur transcriptionnel de POU, a augmenté l'abondance de bactéries et la richesse de la composition du microbiote (30).

Les effets de la nubmutation sur la durée de vie ont été abolis après un traitement antibiotique. Les protéines de reconnaissance des peptidoglycanes (PGRP) sont des molécules d'immunité innée conservées des insectes aux mammifères.

La mutation du PGRP chez la drosophile entraîne une prolifération de Lactobacillus plantarum et la production d'acide lactique, ce qui favorise la production de ROS médiée par Nox, les lésions intestinales, la prolifération de cellules souches intestinales et la dysplasie (29).

L'activation de la signalisation JAK/Stat dans l'intestin induit une métaplasie liée à l'alimentation, une dysbiose commensale et un déclin fonctionnel de l'intestin, ce qui diminue finalement la durée de vie de la drosophile (19).

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