Le rôle des cellules Th17/IL-17A dans la MA, la MP, la SLA et le traitement stratégique ciblant l'IL-17A, partie 2

Interaction avec A

Les peptides A insolubles pourraient favoriser la production d'espèces réactives de l'oxygène et de l'azote, entraînant une stimulation des cellules T17 et une production d'IL -17 [75, 78]. Une étude précédente a développé des cellules T17 Tef A réactives et les a transférées de manière adoptive dans l'amyloïde. souris AD transgéniques protéine précurseur/préséniline1 (APP/PS1) ; les résultats ont montré que les cellules T17 Tefs spécifiques de A jouent un rôle en tant qu'auteurs de la maladie (79).

L'oxygène et l'azote réactifs sont deux substances importantes dans notre corps qui peuvent affecter notre mémoire. Bien que ces deux substances soient facilement considérées à tort comme des substances nocives, elles présentent de nombreux avantages pour notre corps.

L'oxygène réactif est un produit chimique présent dans notre corps qui peut prévenir les dommages cellulaires causés par les réactions d'oxydation. Bien qu'une production excessive d'oxygène réactif puisse avoir des effets négatifs sur notre corps, une quantité modérée d'oxygène réactif peut également stimuler le métabolisme des cellules cérébrales et améliorer la mémoire des personnes.

L'azote est une autre substance importante dans notre corps, que l'on trouve principalement dans les légumes, les fruits et la viande. Des études ont montré que l'azote a un bon effet protecteur sur la fonction du foie et des reins du corps humain et peut améliorer la mémoire.

Par conséquent, si nous voulons améliorer notre mémoire, nous devons veiller à maintenir un apport modéré en oxygène et en azote réactifs. Nous pouvons améliorer notre mémoire en mangeant certains aliments riches en azote, comme les algues, le thé vert, le lait frais et les œufs. Dans le même temps, un exercice modéré et un ajustement des temps de travail et de repos peuvent également stimuler le métabolisme des cellules cérébrales et améliorer la mémoire des personnes.

En résumé, l’oxygène et l’azote réactifs ont un impact important sur la mémoire des gens. Si nous pouvons veiller à maintenir un apport modéré et à maintenir de bonnes habitudes de vie, nous pourrons avoir un corps plus sain et une meilleure mémoire. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une matière médicinale traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'effet du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

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Dans le modèle de rat généré par l'injection A, le niveau d'IL-17 était augmenté à la fois dans la circulation et dans le LCR et était également corrélé au déclin de la fonction cognitive, indiquant que l'équilibre T17/Tregs était perturbé dans la MA (80).

De même, l'injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS) à des souris transgéniques (Tg2576), qui surproduit l'A humain et développe des plaques, a augmenté huit cytokines, dont l'IL-17A [81].

Dans un modèle de souris AD, il a été démontré que les agrégats A médient le recrutement des neutrophiles dans le SNC. Les effets de l'IL-17A dans la pathogenèse de la MA sont fortement liés à l'attraction des neutrophiles et à la stimulation de la fonction des neutrophiles (82).

Des neutrophiles se sont avérés présents dans les zones présentant des dépôts A, et cette extravasation pourrait conduire à une amplification de l'entrée des neutrophiles dans la production du SNC et de l'IL-17[3]. Des études in vitro ont montré que l'IL-17A jouait un rôle dans la promotion de l'autophagie neuronale et l'induction de la neurodégénérescence (83).

Une étude précédente a testé l'effet thérapeutique du salidroside (SAL), un composé glycoside phénylpropanoïde dérivé de plantes, dans la souche SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8), qui est un modèle murin fiable et stable de la souche AD, un modèle murin fiable et stable. d'AD.

Les résultats ont montré que SAL diminuait les niveaux d'IL-17A dans la circulation périphérique et atténuait les troubles de la mémoire dépendant de l'hippocampe [84].

Activation des microglies

Il a été démontré que l'exposition des microglies à l'IL-17A entraînait une activation et une production accrue de cytokines pro-inflammatoires [65]. In vitro, une étude a également montré que l'activation de la microglie dépendante du TLR pourrait polariser les cellules T δ vers les cellules T neurotoxiques IL -17+ δ (85).

Il a été démontré que les bactéries parodontales sont capables d'induire une accumulation de A -42et l'expression d'IL-17 dans le cortex ; L'expression de l'IL -17 dans la microglie était corrélée négativement avec la latence du test de mémoire et positivement corrélée avec l'accumulation de A -42 [86].

Perturbation du BBB

L'IL-17A pourrait perturber l'intégrité de la BBB en réduisant les molécules de jonctions serrées (TJ) de la BBB et en perturbant l'équilibre oxydant-antioxydant [61, 62].

Les cellules endothéliales de la BBB pourraient exprimer les récepteurs de l'IL-17A, et la liaison de l'IL-17A aux récepteurs pourrait provoquer la perturbation de la TJ [63] et réguler négativement l'expression des molécules de TJ [62].

Le blocage de L-17A pourrait réduire la perturbation de la BBB et inverser la diminution des molécules TJ [64]. Zhang et al. ont construit un modèle de rat AD par injection intrathécale du peptide A -42, et ils ont découvert que les cellules T17 entraient dans le SNC avec la perturbation de la BHE et que les niveaux d'IL -17 et de ROR t étaient augmentés dans le système nerveux central. hippocampe, LCR et sérum [87].

Avec la perturbation de l'intégrité de la BHE, davantage de neutrophiles et de cellules T17 migreront dans le parenchyme cérébral, entraînant davantage de production d'IL-17A et un dysfonctionnement neuronal plus grave (75, 78).

Neuroinflammation systémique

Dans un modèle murin transgénique de MA, l'activation des lymphocytes Tand B a été augmentée [88], et ces lymphocytes pourraient produire des taux élevés d'IL -2, de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), de facteur de nécrose tumorale alpha. (TNF- ), et IL-17, qui pointaient vers la polarisation T17 [88].

Chez les patients atteints de MA, le nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+ était augmenté dans l'endothélium vasculaire et le parenchyme cérébral (89).

La production de cytokine IL-21 liée à T17- a été augmentée et l'expression du facteur de transcription T17 ROR t a été régulée positivement dans les lymphocytes naïfs obtenus chez des patients atteints de MA (90).

Chez les patients atteints de MA, les cellules CD3+CD8−IL-17A+interféron gamma (IFN-)−T17 en circulation étaient augmentées, ce qui indique que le système immunitaire adaptatif est lié aux changements neuropathologiques dans la MA [91] . Dans un modèle animal, l'injection de LPS chez des rats mâles Sprague-Dawley (SD) a augmenté l'expression de l'IL-17A dans le sérum et dans l'hippocampe [65].

Il a été rapporté qu'une surveillance immunitaire inadéquate dans l'intestin [92] ou une infection respiratoire [93] pourrait induire une production plus élevée d'IL17A dans le SNC, ce qui entraînerait un dépôt d'A. Cependant, il peut y avoir des séquences d'événements opposées : le dépôt de A et une clairance inadéquate de A stimuleraient les récepteurs des cellules immunitaires innées, favoriseraient la production d'IL-17 et induiraient la pathogenèse de la MA.

Chez une souris APΔE9 doublement transgénique présentant une surproduction de A , une fréquence plus élevée de lymphocytes T sécrétant CD4+ IL-17a et IFN a été révélée dans le cerveau, indiquant que l'infiltration de lymphocytes T pourrait être associée à l'état neuroinflammatoire. dans AD [94].

Chez les patients atteints de MA, la progression des troubles cognitifs s'est avérée liée aux cellules T17 et à la phosphatase associée à la voie de la kinase N-terminale c-Jun (JNK) (JKAP), ces dernières jouant un rôle clé dans la régulation de l'inflammation et des réponses immunitaires ; Les cellules JKAP et T17 étaient dérégulées et intercorrélées dans la MA (95). Certains composés issus de plantes pourraient réduire la neuroinflammation associée à la MA.

Par exemple, l’acidalpha-glucosidase (GAA), une sorte de triterpénoïde de type lanostane isolé du Ganoderma lucidum, s’est avérée avoir un effet neuroinflammatoire apaisant sur les souris MA en régulant le déséquilibre de l’axe T17/Tregs (96).

L'OMT, un composant alcaloïde extrait de la racine de Sophora flavescent Ait, pourrait réduire le niveau de cytokines proinflammatoires, notamment l'IL-6, l'IL-1, le TNF- et l'IL-17A chez les souris AD. 97].

Les kavalactones, extraites du rhizome et des racines du kava, pourraient diminuer la microgliose, l'astrogliose et la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires TNF- et IL-17A, et atténuer le déclin de la mémoire à long terme des souris APP/Psen1 [98].

Thérapie stratégique ciblant l’IL‑17A

Dans un modèle de souris AD, l'administration d'un anticorps anti-IL-17A pour bloquer l'IL-17Une génération pourrait diminuer la neuroinflammation induite par l'injection de A -42, réduire la neurodégénérescence neuronale et améliorer la déficience cognitive des souris. [66].

Chez des rats SD mâles ayant reçu une injection intrapéritonéale de LPS par voie intrapéritonéale, l'utilisation d'anticorps neutralisant l'IL-17A a inhibé l'expression de l'APP et de l'enzyme 1 de clivage de l'APP Betasite (BACE1) et a empêché l'expression du TNF-, de l'IL-6, et des protéines inflammatoires, indiquant le rôle des anti-IL-17Une stratégie dans le traitement de la neuroinflammation et du dysfonctionnement cognitif induits par l'endotoxémie [65].

Les anticorps anti-IL-17A pourraient également interférer avec l'infiltration des neutrophiles dans le SNC et inhiber la progression de la MA [99]. Il a été proposé qu'un vaccin souhaitable contre la MA devrait être efficace pour inhiber les réponses immunitaires T17/IL-17A au dépôt de A visant à limiter la neuroinflammation dans la neurodégénérescence (100).

Une revue systémique a rapporté qu'aucun des médicaments actuels contre la MA n'est spécifiquement conçu pour cibler l'équilibre dérégulé dans l'axe T17/Treg, indiquant que les futures approches thérapeutiques devraient spécifiquement envisager d'inhiber le CD4+ T17 dans la MA (101).

Cependant, le rôle protecteur de l'IL-17A a également été indiqué dans un modèle animal de MA, et la surexpression de l'IL-17A par voie intracrânienne pourrait réduire l'angiopathie amyloïde cérébrale, améliorer le métabolisme du glucose, diminuer les taux d'A soluble dans l'hippocampe et le LCR, soulager l'anxiété et améliorer les déficits d'apprentissage [102]. De plus, des souris ICR ayant reçu une injection d'IL-17 pourraient améliorer l'apprentissage spatial, indiquant un rôle complexe de l'IL-17 dans la régulation de la neurogenèse adulte (103).

Ces résultats mentionnés ci-dessus indiquent que le rôle de l'IL-17A dans la MA est compliqué, il peut passer d'un rôle protecteur à un rôle pathogène en fonction de l'état de la maladie.

Cellules Th17 et IL‑17A dans la MP

La MP est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après la MA, caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques (DA) dans la substantianigra pars compacta (SNpc) dans le mésencéphale, la formation de corps de Lewy avec des inclusions intracellulaires d'a-synucléine agrégées et la présence de neuroinflammation [104-109].

Dans la maladie de Parkinson, les cellules T17 ont été évaluées à l'aide de marqueurs de surface ou d'une coloration intracellulaire à l'IL-17. Les premiers ont trouvé des cellules T17 similaires, voire réduites, chez les patients atteints de MP [110-112], tandis que les seconds ont signalé une augmentation des cellules T17 chez les patients atteints de MP ou aucune différence dans les cellules T17 entre les patients atteints de MP et les sujets sains [67, 113-116]. Par conséquent, les résultats de différentes études concernant la fréquence de T17 entre les patients parkinsoniens et les témoins étaient contradictoires, mais les études publiées rapportaient systématiquement une fréquence accrue de cellules productrices d'IL -17- chez les patients parkinsoniens (117).

Cependant, certaines études ont rapporté une diminution des taux plasmatiques d'IL-17A chez les patients parkinsoniens (118, 119).

Interaction avec l'a-synucléine

Dans un modèle murin de MPTP (pores de transition de perméabilité mitochondriale) de la MP, la stimulation des cellules T17 avec l'a-synucléine pourrait provoquer la mort des cellules neuronales dans la substance noire (SN) (119).

Liu et coll. utilisé la glycoprotéine du virus de la rage (RVG), l'exosome modifié par un peptide (EXO), la curcumine/l'acide phénylboronique-poly(2-(diméthylamino)éthylacrylate) nanoparticules/petits ARN interférents ciblant la SNCA (REXO-C/ANP/S), un nano-piégeur pour éliminer les agrégats de synucléine dans les neurones, en tant que plate-forme pour le traitement de la MP, et ils ont découvert que REXO-C/ANP/Sc pourrait réaliser l'élimination de l'activation immunitaire en inhibant T17 et en améliorant le Treg pour réguler le système immunitaire chez les souris atteintes de MP (120).

Implication des cellules immunitaires périphériques

L'implication des cellules immunitaires périphériques [121] a été rapportée chez les patients atteints de MP [122].

Une étude précédente a révélé qu'un déficit global ou spécifique des lymphocytes T CD4+ en récepteur de la dopamine 2 (DRD2) pourrait exacerber la neurodégénérescence dopaminergique induite par le MPTP et la dépolarisation des lymphocytes T CD4+ vers des phénotypes pro-inflammatoires T17, indiquant que DRD2 exprimé sur les lymphocytes T CD4+ protègent contre la neuroinflammation et le développement d'une stratégie thérapeutique de stimulation de DRD2 pourrait être prometteur pour l'amélioration de la réponse inflammatoire T17-dans la MP [123].

Des analyses in vitro ont montré une multiplication par trois de la fréquence des cellules T17, un phénotype favorisé par la signalisation DRD3-, dans les cellules T CD4+ activées ex vivo obtenues chez des patients parkinsoniens, indiquant que la signalisation DRD3-dans les lymphocytes joue un rôle important en favorisant le développement de la MP, et l'antagonisme sélectif du DRD3-dans les lymphocytes T CD4+ peut exercer un effet thérapeutique dans la MP [124].

Il a été rapporté que la vitamine D inhibe la production d'IL-17 et d'IFN- et favorise la différenciation et la fonction des Treg dans les cellules T des rongeurs et des humains [125-127].

Les bénéfices induits par la vitamine D dans la MP pourraient dépendre en partie de ses effets immunitaires sur les cellules T17 et Treg [117], mais des études supplémentaires sont nécessaires pour vérifier la contribution exacte de la vitamine D à la modulation de T17 et de Treg dans la MP.

Effets neurotoxiques

Dans les modèles cellulaires de MP, la co-culture de cellules T17 avec des neurones traités au MPTP pourrait exacerber la mort cellulaire neuronale (68, 128).

Sommer et coll. avaient montré que les cellules T17 obtenues auprès de patients atteints de MP induisaient la mort neuronale dans le mésencéphale, indiquant l'effet neurotoxique des cellules T17 dans la MP [67], et cette neurotoxicité des cellules T17 était due à l'IL dérivée des lymphocytes T-17, une IL régulée positivement{{6 }}R, activation du facteur nucléaire kappa-B (NFκB) en aval, ainsi que antigène associé à la fonction lymphocytaire-1/molécule d'adhésion intercellulaire-1(LFA-1/ICAM-1) système [67, 119].

De plus, le sauvetage de la mort neuronale médiée par T17- pourrait être obtenu en bloquant ICAM-1 et IL-17R, ou en bloquant LFA-1 et IL-17 dans T17. cellules avec des anticorps anti-IL-17, nous oriente vers de nouvelles cibles immunothérapeutiques potentielles pour la MP [67, 119].

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