Les rôles de la sous-famille NEDD4 des ligases d'ubiquitine HECT E3 dans le neurodéveloppement et la neurodégénérescence, partie 2

Les domaines HECT, C2 et WW contenant la protéine ligase d'ubiquitine E3 1 (HECW1) et 2 (HECW2), également connus sous le nom de NEDD4- comme la protéine ligase d'ubiquitine 1 (NEDL1) ou 2 (NEDL2), sont les plus récemment découverts. membres de la sous-famille NEDD4.

Avec le développement continu de la biotechnologie, les gens s’intéressent de plus en plus à la relation entre les protéines cellulaires et la mémoire. La recherche montre que la protéine est la biomolécule la plus fondamentale des cellules et joue un rôle important dans divers tissus et organes du corps humain, et que son impact sur la mémoire ne peut être ignoré.

Les protéines existent sous diverses formes dans le corps humain, les plus importantes étant les protéines neuronales. Les protéines neuronales sont une classe de protéines qui existent en grande quantité dans les neurones et constituent un élément important de l'activité neuronale. La recherche montre qu’il existe un lien étroit entre les protéines neuronales et la mémoire. La synthèse et la dégradation des protéines neuronales sont à la base de la mémoire. Ce n’est que lorsque le taux de synthèse des protéines dans la cellule est plus rapide que le taux de dégradation dans ce processus que de bons souvenirs peuvent être formés et conservés. Par conséquent, le maintien de la stabilité des protéines neuronales est crucial pour la mémoire des personnes.

En plus des protéines neuronales, d’autres protéines présentes dans le corps peuvent affecter la mémoire. Par exemple, la protéine kinase ATP-dépendante (AMPK) dans la voie du métabolisme énergétique cellulaire est un régulateur clé du métabolisme énergétique intracellulaire. Des études ont montré que la promotion de l’activité de l’AMPK peut augmenter le taux de synthèse des protéines dans les tissus cérébraux, améliorant ainsi la mémoire.

Dans le même temps, la consommation de certains aliments riches en protéines de haute qualité dans le corps humain peut également favoriser le taux de synthèse des protéines dans les cellules, améliorant ainsi la mémoire. Par exemple, le poisson, la viande, les œufs et d’autres aliments riches en protéines peuvent fournir des protéines de haute qualité au corps humain.

En résumé, il existe un lien étroit entre les protéines cellulaires et la mémoire. Maintenir la stabilité des protéines neuronales et favoriser le taux de synthèse des protéines dans les cellules est très important pour améliorer la mémoire des personnes. Nous devons faire attention à notre alimentation, manger des aliments riches en protéines de haute qualité et renforcer l'exercice physique pour augmenter la vitesse du métabolisme cellulaire, ce qui contribuera à améliorer notre niveau de mémoire. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Les études fonctionnelles sur ces deux protéines ne font que commencer. NEDL1 est impliqué dans la voie de signalisation Wnt par ubiquitination et dégradation de Disheveled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Des découvertes récentes soutiennent que NEDL1 est également impliqué dans la voie de signalisation du TGF par l'ubiquitination de Smad4 (54). Ces deux protéines, HECW1 et HECW2, semblent interférer avec divers mécanismes physiologiques tels que le système nerveux entérique et le développement rénal [55,56].

Comme décrit ci-dessus, la sous-famille des ligases NEDD4 E3 peut être régulée de différentes manières. Ces enzymes peuvent se lier à diverses protéines via des interactions avec leurs trois domaines, conduisant à une régulation positive ou négative. Un exemple de régulation positive est l'action de protéines adaptatrices, telles que Smads, qui facilitent la liaison des sous-taux de la voie TGF-bêta sur les deux protéines SMURF, NED, D4-2, WWP1 et ITCH ligases. [47,57-61].

La famille NEDD4 intègre les protéines 1 et 2 (NDFIP1 et NDF facilitent l'action de ITC et NEDD 4-1 [62,63]. Les peptides de liaison WW, petites séquences entre deux régions WW, interagissent avec le domaine catalytique HECT dans ces ligases E3, menant à l'autorégulation des protéines de la sous-famille NEDD4. Ces interactions empêchent l'activité du domaine catalytique et conduisent parfois à l'autoubiquitination (64).

Les membres de la sous-famille NEDD4 peuvent également être régulés par des modifications post-traductionnelles. Nous avons déjà évoqué la phosphorylation pour NEDD4-2, par exemple. Des études ont également observé la SUMOylation de SMURF2 et la nedylation des ligases SMURF, I, TCH, NEDL1 et NEDL2 (65).

4. Ligases NEDD4 E3 dans le neurodéveloppement

De nombreuses études soutiennent que les ubiquitine ligases E3 jouent un rôle crucial dans le développement du SNC, depuis la prolifération des cellules souches et des progéniteurs jusqu'à la différenciation, la maturation et le fonctionnement neuronaux (2,66).

Les membres de la sous-famille NEDD4 semblent être activement impliqués dans ces différentes étapes du développement du SNC. La première étape du développement du SNC est la prolifération de cellules cérébrales indifférenciées. Plusieurs voies de signalisation cellulaire sont fortement impliquées dans cette étape, comme la protéine morphogénétique osseuse BMP, TGF- et Wnt, qui sont toutes régulées en partie par les HECT E3 SMURF1 et SMURF2, comme décrit ci-dessus (48, 57, 67).

NEDD4-1est connu pour favoriser la prolifération cellulaire [68], tout comme WWP2, dont l'inactivation réduit considérablement le taux de prolifération cellulaire in vitro [69]. NEDD4-1 lie, par son troisième domaine WW, la séquence non canonique (motif non PY) de FGFR1, entraînant son ubiquitination [70].

La voie de signalisation FGF/FGFR1 (facteur de croissance des fibroblastes/récepteur 1) constitue une autre voie importante pour le développement du SNC. Il est nécessaire à la croissance de l'hippocampe dans le SNC, par exemple, car il favorise la prolifération des progéniteurs de l'hippocampe et des cellules souches au cours du développement chez la souris (71). Le maintien du pool de cellules souches neurales et l’auto-renouvellement nécessitent également la voie de signalisation Hedgehog.

Le facteur de transcription Hedgehog Gli1 est ciblé par la protéine Numb pour l'ubiquitination dépendante de l'ITCH, qui supprime le signal Hedgehog (72). Il est intéressant de noter que des mutations tronquantes dans ITCH ont été identifiées chez des enfants atteints de maladies auto-immunes multisystémiques, de caractéristiques dysmorphiques, de mac relative, de microcéphalie et d'anomalies neurodéveloppementales, notamment un retard de développement et des troubles cognitifs (73).

La deuxième étape du développement du SNC consiste en la migration des cellules du cerveau et de la moelle épinière, et leur différenciation en types spécifiques de neurones et de cellules gliales. L'inactivation de WWP1 et WWP2 entraîne des défauts axonaux – polarité des dendrites dans les neurones pyramidaux et une distribution corticale laminaire aberrante montrant que ces NEDD4-comme les E3ligases sont essentielles à une bonne polarisation des neurones en développement [74].

SMURF1, par régulation de la Rho GTPase, favorise la croissance des neurites (75). De plus, sa phosphorylation sur la thréonine 306 par la protéine kinase A favorise la formation des axones. La prévention de cette phosphorylation entraîne une altération de la polarisation des neurones corticaux in vivo [76].

La voie de signalisation NEDD4-1/small GTPase Rap2A régule la croissance des neurites et l'arborisation des neurones [77]. NEDD4-2 favorise également la croissance axonale [78]. Des variantes génétiques du NEDD4-2ont été observées chez des patients présentant une hétérotopie nodulaire périventriculaire, une polymicrogyrie, une macrocéphalie, une fente palatine et une syndactylie [79], suggérant un rôle du NEDD4-2 dans la migration neuronale.

HECW2 est constitué d'une autre ligase NEDD4 HECT E3 importante dans le développement neurologique. Il stabilise p73, [80] un facteur crucial pour la neurogenèse et le neurodéveloppement. L'expression de p73 chez Micelacking montre de graves anomalies neurodéveloppementales avec dysgénésie hippocampalque (81). Récemment, des mutations de novo dans le gène HECW2 ont été identifiées chez des patients hospitalisés atteints de maladies neurodéveloppementales, notamment l'épilepsie, la déficience intellectuelle, l'efficacité et la macrocéphalie (82-85).

La troisième étape du développement du SNC implique la formation d’innombrables connexions entre les neurones, à la fois au sein des régions et entre elles. L'homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN) est une cible connue du NEDD4-1 pour l'ubiquitination, suivie d'une dégradation.

L'interaction entre PTEN et NEDD4-1 semble être impliquée dans la construction de connexions synaptiques. NEDD4-1 est exprimé dans les cellules ganglionnaires rétiniennes de Xenopus, où le dysfonctionnement de la ligase E3 conduit à une inhibition sévère des ramifications terminales. On pense que cette inhibition est causée par la régulation négative du PTEN médiée par NEDD 4-1. En effet, la diminution des cellules NEDD4-1 dysfonctionnelles de PTENin a sauvé les défauts de branchement [86].

De manière intéressante, il a également été démontré que NEDD4-1 ubiquitinait les récepteurs AMPA, favorisant leur endocytose (87). Une étude récente a associé des hermes polymorphes dans le gène NEDD4-1 à la schizophrénie et aux dysfonctionnements cognitifs (88). NEDD4-2 est appelée la E3 ligase des canaux ioniques et des transporteurs car il a été démontré que, dans les ovocytes de Xenopus, elle inhibe fortement l'activité de plusieurs canaux Nav.

Dans les neurones corticaux, il contrôle la concentration intracellulaire de sodium en agissant sur les canaux voltage-dépendants. Cela a été démontré dans les neurones corticaux fœtaux de souris déficientes en NEDD4-2 (89). Une étude chez l'homme a suggéré le rôle du gène NEDD4-2 dans l'épilepsie généralisée photosensible, mais cela reste à prouver [90]. Globalement, à ce jour, trois gènes de la famille des ligases NEDD4 E3 (IT, CH, HECW2, et NEDD4-2) ​​ont été associés à des troubles syndromiques du développement neurologique.

Il est intéressant de noter qu’outre les caractéristiques neurodéveloppementales, la macrocéphalie semble être une manifestation clinique constante. Il convient de noter que la macrocéphalie a également été observée dans des troubles neurodéveloppementaux liés à d’autres gènes codant pour la E3 ligase, tels que HUWE1 (91).

Comme mentionné ci-dessus, les ligases E3 interagissent avec PTEN et d'autres protéines impliquées dans la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR. Des variantes pathogènes de plusieurs gènes de cette voie conduisent à des syndromes de prolifération avec troubles du développement neurologique et macrocéphalie (92).

5. Ligases NEDD4 E3 dans la neurodégénérescence

De plus en plus de preuves indiquent que la voie défectubiquitine-protéasomeroteasome initie ou contribue à l'aggravation de la neurodégénérescence dans diverses maladies neurodégénératives.

L'exploration des rôles des ligases HECT E3 (protéines fortement exprimées dans les neurones et participant aux processus impliqués dans la neurodégénérescence, tels que l'agrégation des protéines, l'oxydation, l'apoptose et les anomalies de la transmission glutamatergique) est devenue importante. La formation d'agrégats protéiques est considérée comme directement impliquée dans la physiopathologie. de nombreuses maladies neurodégénératives.

Les chercheurs ont cité l'agrégation de protéines TDP-43 dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), l'amylose, la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) ou la maladie de Huntington expansée par polyglutamine (HD) [93–95]. , Par exemple. NEDD4-1 est impliqué dans le ciblage de la -synucléine vers le compartiment endosomal et dans la dégradation lysosomale de la -synucléine (96,97).

Il a également été démontré qu'il protège contre la toxicité induite par la -synucléine chez la drosophile et chez les modèles de rongeurs atteints de MP. Surexpression de NEDD4-1 dans les défauts locomoteurs induits par la drosophile-synucléine (98).

De plus, NEDD4-1 est impliqué dans la régulation des peptides amyloïdes via l'ubiquitination de la glycoprotéine P (99). Un rôle de la démangeaison a également été indiqué dans plusieurs maladies neurodégénératives.

On le trouve dans la huntingtine expansée par polyglutamine des agrégats périnucléaires de l'ataxine -3 et interagit avec eux. Sa surexpression réduit l'agrégation des protéines mal repliées dans les cellules soumises à des conditions de stress [100]. ITCH, comme WWP1, un autre NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, une protéine codée par le gène SPG20 qui est muté dans une forme autosomique récessive de paraplégie spastique héréditaire [15].

ITCH, WWP1, ainsi que NEDL1, ubiquitinent et permettent la dégradation de la protéine ErbB4 dans un modèle cellulaire de cancer du sein (101). Des mutations du gène ErbB4, codant pour un membre du récepteur du facteur de croissance épidermique, perturbent la voie Neuregulin-ErbB4, provoquant la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs (102).

Les motoneurones neurodégénératifs dans la SLA présentent des agrégats positifs TDP-43 contenant le HECT E3 SMURF2 et certains de ses substrats, Smad2/3 (103). NEDL1 était également associé à la SLA causée par l'action du gène de la Superoxyde Dismutase 1 (SOD1).

Elle a été décrite comme une ubiquitinligase E3, capable d'ubiquitiner et d'intervenir dans la dégradation protéasomale des protéines SOD1 de type sauvage mutanwild-typeot (53). Il est intéressant de noter que les souris ayant pressé le gène humain HECW1 codant pour NEDL1 ont présenté une dégénérescence des motoneurones et une atrophie musculaire, comme observé dans la SLA (104).

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