Le rôle thérapeutique du régime cétogène dans les troubles neurologiques, partie 2

2.3. L'impact du régime cétogène sur la signalisation de l'insuline

L'insuline est une hormone produite par les cellules pancréatiques qui augmente l'absorption du glucose par les cellules, réduisant ainsi la glycémie [60].

Les hormones sont des produits chimiques importants dans le corps humain qui sont sécrétées par les glandes endocrines. Les hormones ont un large éventail d’effets et peuvent contrôler de nombreuses fonctions physiologiques du corps humain, notamment la mémoire. Les effets des hormones sur la mémoire varient d’une personne à l’autre, mais la plupart des études montrent que certaines hormones peuvent améliorer la mémoire et les capacités cognitives.

La thyroxine est une hormone qui favorise la croissance des cellules cérébrales. La recherche montre que les personnes déficientes en hormones thyroïdiennes sont sujettes à des problèmes tels que des troubles de la mémoire et un déclin cognitif. Si les personnes atteintes d’une maladie thyroïdienne ne sont pas traitées à temps, leur mémoire et leur capacité de réflexion peuvent être affectées.

La testostérone est une autre hormone importante qui a des effets positifs significatifs sur le cerveau des hommes et des femmes. La recherche montre que les niveaux de testostérone sont fortement liés à la mémoire. Les personnes ayant un faible taux de testostérone sont plus susceptibles de subir des pertes de mémoire. L’augmentation des niveaux de testostérone peut améliorer considérablement les capacités cognitives et de mémoire.

En plus de la thyroxine et de la testostérone, d’autres hormones telles que les œstrogènes et les corticostéroïdes se sont également révélées liées à la mémoire humaine. L’œstrogène a un effet protecteur sur le cerveau, peut prévenir le vieillissement cérébral et peut également améliorer la mémoire. Les corticostéroïdes ont un impact sur la mémoire dans des conditions de stress et d'anxiété, ce qui peut entraîner une perte de mémoire.

Forts de ces résultats, les gens peuvent prendre certaines mesures pour améliorer leur mémoire. Par exemple, vous pouvez maintenir un mode de vie sain, maintenir un temps de sommeil adéquat, faire plus d'exercice, maintenir une bonne mentalité, etc. Bien sûr, s'il existe un déséquilibre des niveaux hormonaux, il peut être ajusté et traité avec l'avis d'un médecin.

Dans l’ensemble, les hormones ont un impact important sur la mémoire, mais toutes les hormones n’ont pas un effet positif sur la mémoire. Si vous souhaitez conserver une bonne mémoire, vous devez effectuer certains travaux pratiques, comme maintenir un mode de vie sain, compléter des nutriments, etc. Grâce à ces mesures, nous pouvons mieux protéger notre cerveau et améliorer la mémoire et les capacités cognitives. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Le manque de sensibilité des tissus à l'insuline, c'est-à-dire la résistance à l'insuline, ainsi qu'une sécrétion défectueuse de cette hormone sont associés au diabète sucré de type 2 (DT2), défini aujourd'hui comme une pandémie du 21e siècle [60-63] . Néanmoins, son action ne se limite pas aux tissus périphériques.

L'insuline traverse la barrière hémato-encéphalique et se lie aux récepteurs de l'insuline (IR) dans le cerveau, entraînant l'activation des voies de signalisation (64). Cependant, certaines structures du cerveau, comme l’hypothalamus, sont plus sensibles à son action en raison de l’absence de la BHE, qui permet à l’insuline de passer plus librement [65]. La cascade Pl3K/Akt est l'une des principales voies de signalisation activées par l'insuline [64.

Il peut ensuite activer d'autres voies telles que les facteurs de transcription asmTОRC1, GSKЗ et FoxÃ, impliqués dans de nombreuses fonctions neuronales (66). Ces voies ont également le potentiel de conduire à la mort des neurones, via l'élimination des protéines endommagées, ou à une phosphorylation accrue des protéines tau, étant l'une des pathologies observées dans la maladie d'Alzheimer [67].

Il existe peu d'informations sur l'impact du KD sur la signalisation de l'insuline dans le cerveau. Des recherches montrent que l'insuline peut réguler la sécrétion de facteurs neurotrophiques et de neurotransmetteurs et également interagir avec le microbiome gastro-intestinal (15). Gupta et coll. [68 se sont concentrés sur l'effet antidépresseur possible de l'insuline sur le système de neurotransmetteurs perturbé dans le diabète.

L'administration d'insuline à des souris atteintes de diabète induit par la streptozocine a entraîné des scores plus élevés chez les souris au test de nage forcée, au test de suspension de la queue et à l'activité locomotrice spontanée par rapport aux souris en bonne santé.

De plus, les souris diabétiques ont montré des niveaux de sérotonine plus élevés et une activité réduite de la monoamine oxydase (MAÃ) A et B dans le cerveau. Étant donné qu'une altération de la signalisation de l'insuline dans le cerveau est fortement associée à la maladie d'Alzheimer [69-74], la modification des niveaux de cette hormone peut améliorer l'état du patient.

Des études menées ces dernières années confirment que le KD améliore la réactivité à l'insuline et réduit les fluctuations des taux de glucose 75-77].

Cet effet se manifeste par des scores plus élevés aux tests cognitifs, notamment au Montreal Cognitive Assessment, suggérant que le KD pourrait avoir une influence significative sur l'atténuation de la résistance à l'insuline dans le cerveau. al. [75 et Morrill et al. 76] ont démontré qu'un traitement par KD pendant 10 mois réduisait (1) les niveaux de glycémie à jeun de 24-25 %, (2) l'insuline à jeun de 67-85,3 % %, (3) évaluation du modèle homéostatique pour la résistance à l'insuline (HOMA-IR) de 75-88,8 % respectivement.

De plus, un essai contrôlé randomisé mené par Fortier et al. [77 ont montré que l'administration de boissons cétogènes à des patients présentant de légers déficits cognitifs pendant des mois entraînait une amélioration de la mémoire des épisodes, des compétences linguistiques et de la fonction exécutive.

2.4. L'impact du régime cétogène sur le stress oxydatif

Les produits de la respiration cellulaire, les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et les espèces réactives de l'azote (RNS), sont très réactifs et lorsque leur détoxification est diminuée, ils peuvent provoquer une peroxydation lipidique, des dommages à la membrane cellulaire, à l'ADN et aux protéines (78).

Le déséquilibre entre la production de ROS et RNS et leur neutralisation insuffisante est défini comme un stress oxydatif. Il semble jouer un rôle central dans la pathogenèse de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson [79,80].

De nombreuses études in vitro et animales confirment les effets bénéfiques d'un régime cétogène et des corps cétoniques, en renforçant l'élimination des radicaux libres et en améliorant l'activité des systèmes antioxydants [11-14]. In vitro, administration d'ACA et de -HB aux lignées cellulaires HT22 et aux neurones de l'hippocampe. le stress oxydatif induit par le glutamate a augmenté leur viabilité [11].

Dans l'étude de Maalouf et al. [12], l'administration d'ACA et de -HB aux neurones néocorticaux et aux mitochondries isolées dérivées de ces cellules a diminué la production de ROS et l'augmentation associée de l'oxydation du NADH. Une mort cellulaire réduite a également été observée. Sullivan et coll. [13] ont observé que la production de ROS induite par l'oligomycine (inhibiteur de l'ATP-synthase) était inférieure chez les souris nourries avec du KD par rapport aux souris nourries avec un régime standard.

Dans le même temps, les niveaux de protéines de découplage 2, 4 et 5 (UCP 2, UCP4 et UCP5) étaient plus élevés chez les souris nourries avec du KD, ce qui entraînait une augmentation des taux de respiration mitochondriale maximale. Hasan-Olive et coll. [14] ont également découvert que les souris présentant une mutation de l'enzyme uracile-ADN-glycosylase1, qui provoquait une toxicité mitochondriale, présentaient des taux d'UCP2 plus élevés dans les neurones CA1 de l'hippocampe lorsqu'elles étaient nourries avec du KD, probablement en raison d'une régulation positive de l'axe PGC1 -SIRT3-UCP2, causée par -HB.

Cette étude a également montré une consommation accrue d'oxygène et une amplification du rapport NAD+/NADH dans les neurones de l'hippocampe des rats et dans les lignées cellulaires de fibroblastes humains, avec un stress oxydatif induit par H2O2-.

2.5. L'impact du régime cétogène sur la neuroinflammation

Des études récentes suggèrent que la neuroinflammation peut être non seulement un symptôme concomitant de maladies du système nerveux telles que l'épilepsie, la sclérose en plaques, la migraine, la maladie d'Alzheimer (MA) ou la maladie de Parkinson (MP), mais également un facteur important dans leur développement [69,81].

La neuroinflammation est associée à l'activation des microglies et à la libération accrue de facteurs inflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale (TNF), les interleukines (IL-1, IL-6) et les radicaux libres, qui peuvent entraîner un dysfonctionnement progressif ou la mort cellulaire. dans le cerveau [39,82].

Des études sur des modèles animaux de la maladie de Parkinson ont démontré que le KD peut réduire l'inflammation du SNC en diminuant l'activation microgliale et en réduisant l'expression de cytokines pro-inflammatoires [6,83].

En outre, il a été remarqué que le KD favorise la production de facteurs anti-inflammatoires et antioxydants, ce qui favorise en outre la limitation de l'inflammation dans le SNC [84]. Des études antérieures ont montré que le -HB (produit en quantités accrues dans le KD) inhibait la réponse inflammatoire par une régulation positive de gènes anti-inflammatoires tels que NF-κBIA, MAP3K8 et TLR5 et une régulation négative de gènes pro-inflammatoires tels que TNFSF6, TNF. - , et le facteur nucléaire-kB (NF-κB) [6–10]. Yang et al. [83] ont montré que le KD réduit significativement les niveaux de facteurs inflammatoires tels que l'IL-1, l'IL-6 et le TNF- dans la substance noire et réduit l'activation des microglies dans un modèle animal de la maladie de Parkinson induite par l'administration de {{ 21}}méthyl-4-phényl1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP).

Les rongeurs ont présenté une inflammation réduite, une transmission dopaminergique améliorée dans la substance noire et une fonction motrice améliorée. Après les injections de MPTP, les souris nourries avec le KD ont obtenu des résultats deux fois plus élevés aux tests de coordination motrice à tige rotative que les souris nourries avec le régime standard. Comme mentionné précédemment, Taggart et al. [40] ont montré que -HB est un ligand endogène du récepteur CA2 et que son action est similaire à celle de l'acide nicotinique.

Une étude de Zandi-Nejad et al. [85] L'inflammation induite par les lipopolysaccharides (LPS) dans les macrophages murins dérivés de la moelle osseuse a montré que la stimulation du récepteur HCA2 par l'acide nicotinique inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires via les voies de signalisation NF-kB. À son tour, l'inhibition de NF-kB régule négativement deux gènes clés de la réponse inflammatoire, la COX2 et les enzymes impliquées dans la synthèse de l'oxyde nitrique [86].

Une étude de Fu et al. [6] chez des rats atteints de la maladie de Parkinson modèle induite par l'administration de LPS à la substance noire ont également montré un effet aneuroprotecteur du -HB sur les neurones dopaminergiques, ainsi qu'une réduction de l'activité microgliale. Des études in vitro ont confirmé que ces actions étaient dues à l'activation du récepteur HCA2. Shimazu et al. [7] ont noté que -HB inhibe les histones désacétylases 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

L'ACA présente également une activité inhibitrice contre les HDAC de classe I et IIa, mais à des concentrations qui ne peuvent pas être atteintes par la cétose nutritionnelle. L’augmentation de l’acétylation des histones entraîne une régulation positive des systèmes antioxydants, notamment le réseau FOXO3A et la métallothionéine 2.

Une expression accrue de FOXO3 entraîne une augmentation des niveaux de Mn-SOD et de catalase (87). L'administration par pompe de corps cétoniques dans les reins de souris a entraîné une réduction de la peroxydation lipidique et de la carbonylation des protéines dans le rein, par rapport à un groupe témoin nourri avec un régime standard.

L'inhibition des HDAC augmente également l'activité des systèmes antioxydants en augmentant l'activité des PPAR [7,88]. Une étude de Huang et al. [9] ont montré que -HBinduit l'adaptation des macrophages à une morphologie anti-inflammatoire en favorisant la ramification et les effets pro-phagocytaires.

Cela est dû à l'amélioration de l'axe protéinekinase B (Akt)-petit RhoGTPase, qui peut se produire par l'inhibition des HDAC. Des études sur des modèles murins de maladies inflammatoires menées par Youm et al. [8] ont montré que -HB inhibe la diminution des ions potassium du cytoplasme et donc de l'activité de l'inflammasome contenant le domaine pyrine3 (NLPR3).

Le mécanisme de cette action n’est pas entièrement élucidé, mais il est suggéré qu’il pourrait être lié à la signalisation calcique. Cette hypothèse est étayée par l'étude de Lee et al. [89], qui ont montré que le récepteur sensible au Ca2+- est impliqué dans l'activation de NLPR3 chez la souris.

L'inflammasome NLPR3 est considéré comme l'une des unités reliant le système immunitaire et les réponses inflammatoires. Il s'agit d'un complexe multiprotéique sécrété principalement par les cellules immunitaires, en réponse à une diminution des taux d'ions potassium dans le cytoplasme.

Cela entraîne l'activation de la caspase-1 (qui convertit l'IL-1 en sa forme active) et la production des cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-18 dans les macrophages. [90].Shao et coll. [91] ont proposé l'inhibition de l'inflammasome NLPR3 comme traitement potentiel dans la MA, la MP, la sclérose en plaques et la dépression.

2.6. L'impact du régime cétogène sur le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF)

Comme on le sait, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) a des effets bénéfiques sur la neuroprotection et la neurorégénération des cellules. Le BDNF appartient à un groupe de protéines qui soutiennent la fonction du SNC, à savoir les neurotrophines (NT).

Les NT sont synthétisés principalement dans le SNC, mais également dans les lymphocytes T et B, les monocytes, les cellules musculaires lisses et les cellules musculaires squelettiques, ainsi que dans l'endothélium des vaisseaux sanguins (92). Le BDNF influence le développement du système nerveux. Il permet les processus de différenciation cellulaire et de développement neuronal, améliore la croissance et la survie des neurones et influence favorablement l'efficacité de la neurogenèse, de la synaptogenèse et de la plasticité synaptique (93).

L'inhibition de l'histone désacétylase contribue à la stimulation des processus de sécrétion du BDNF dans les neurones corticaux. Les KB formés avec le KD inhibent l'histone désacétylase et augmentent ainsi la sécrétion du BDNF.

-HB stimule l'expression du gène BNDF, ce qui augmente les niveaux de protéine BDNF dans les neurones corticaux.

Cela se fait grâce à l'activation du promoteur IV du gène BDNF et à un mécanisme impliquant le facteur de transcription NF-κB et l'histone acétyltransférase p300. Il s'agit d'une propriété extrêmement importante pour limiter la progression des changements neurodégénératifs [94,95].

2.7. L'impact du régime cétogène sur l'activité des canaux potassiques sensibles à l'ATP

Compte tenu du fait que la plus grande quantité de canaux potassiques se trouve dans le cerveau, cela le rend le plus sensible aux changements de leur activité et aux perturbations associées des fonctions du système nerveux central (96). Les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP) sont un sous-type étroitement lié au métabolisme cellulaire [96] et lié à l'activité électrique [97].

Une diminution du rapport ATP/ADP induit l'ouverture de ces canaux tandis qu'une augmentation des niveaux d'ATP entraîne leur fermeture. Leur activation est connue pour exercer des effets protecteurs contre le stress oxydatif en réduisant la production de ROS et en améliorant le métabolisme mitochondrial (98).

La substance noire pars réticulée (SNr) et le noyau sous-thalamique (SN) sont tous deux abondants dans les canaux KATP (99).

Ils appartiennent aux noyaux gris centraux, sont impliqués dans le contrôle du mouvement [100] et ont été considérés comme une porte de saisie [101]. La déficience de ces structures est associée à l'épilepsie et à la maladie de Parkinson [102]. Il a été noté que des décharges spontanées fréquentes des neurones GABA-ergiques dans le SNr peuvent provoquer des convulsions (103).

L’inhibition de ces neurones empêche en revanche l’apparition de convulsions. Il a été démontré que les deux bandes -HB et ACA réduisent la fréquence de déclenchement neuronal du SNr dans le cerveau des souris [104, 105]. Cela peut être lié à une réduction de l'importance de la glycolyse dans le métabolisme sous cétose et, par conséquent, à une diminution de la production de gglycolyseATP, ce qui entraîne à son tour l'activation du KATP et une réduction de l'excitabilité.

De plus, -HB augmente la probabilité d'ouverture des canaux KATP dans l'hippocampe, ce qui peut aider les cellules granulaires à maintenir l'activité des portes de crise et à prévenir les convulsions (106).

Juge et coll. [55] ont démontré que l'administration d'ACA réduisait l'intensité des crises et la sécrétion de glutamate, tout en n'affectant pas les niveaux de dopamine chez les rats présentant des convulsions induites par la 4-aminopyridine (inhibiteur des canaux potassiques). Cependant, cet effet était réversible : après l'élimination de l'ACA, l'effet de la 4-aminopyridine s'est intensifié. Kim et al. [107] ont tenté de déterminer le type de canaux impliqués dans la réduction du stress métabolique.

À cette fin, les chercheurs ont étudié les effets du -HB et de l'ACA sur les canaux KATP situés dans les hippocampes de rats et de souris. Les résultats ont confirmé l'effet protecteur des KB, induit par l'activation des canaux potassiques ATP-dépendants, contre le stress oxydatif.

Les chercheurs ont noté que le blocage des canaux KATP mitochondriaux avec le 5-hydroxy décanoate et l'absence de canaux KATP plasmalemme abolissaient l'effet neuroprotecteur des KB, indiquant ainsi que l'effet neuroprotecteur est obtenu en affectant les deux types de canaux.

2.8. L'impact du régime cétogène sur la synthèse des protéines bêta-amyloïde et Tau

Les processus conduisant au développement de la MA sont inextricablement liés à des transformations anormales de la protéine bêta-amyloïde (A ) et de la protéine tau, à la suite desquelles se forment des conglomérats pathologiques de ces structures.

À l’origine de ce processus se trouve le dysfonctionnement des mitochondries. Cela entraîne une diminution du niveau d'énergie provenant du métabolisme du glucose et une augmentation de l'accumulation de protéine tau et A [26]. Compte tenu de la nature complexe de l'étiologie de la MA et des effets positifs du KD chez les patients âgés diagnostiqués avec la MA, il existe une justification pour l'utilisation généralisée du KD dans les maladies neurodégénératives (108).

Selon des études, le KD pourrait contribuer à réduire le niveau d'accumulation de bêta-amyloïde et à inverser sa toxicité, en affectant les processus neuropathologiques et biochimiques présents dans la MA [20,26]. Il a été prouvé que le KD peut réduire le volume des agrégats bêta pathologiques de protéines amyloïdes et tau dans les homogénats cérébraux d'animaux de laboratoire (78).

Chez les souris traitées avec un régime cétogène pendant 40 jours, il y a eu une réduction de 25 % des dépôts bêta-amyloïdes sans effet sur la capacité à reconnaître des objets simples [20,26]. Des expériences similaires menées sur 43 jours ont montré des effets similaires, mais les scientifiques n'ont pas vérifié l'effet du régime alimentaire sur les capacités cognitives des animaux [109].

La raison en est probablement la durée trop courte de ce traitement. Les corps cétoniques dérivés de l'alimentation pourraient aider à améliorer la mémoire et la fonction cognitive. La participation du KD à la réduction du niveau de risque de développer la maladie en améliorant la fonction de la circulation cérébrale et l'amélioration des actions métaboliques (y compris la diminution du taux de glucose et l'augmentation de la microflore intestinale) a été trouvée [78].

En résumé, le rôle du régime cétogène dans le traitement et la prévention de la maladie d'Alzheimer semble s'être récemment accru. Le régime lui-même a un impact sur de nombreux processus métaboliques importants dans la MA et dans d’autres maladies neurodégénératives.

Actuellement, on pense que l’effet positif sur les fonctions cognitives, métaboliques et biochimiques dépend de la durée du maintien de niveaux élevés de corps cétoniques dans le sang [26]. Il est difficile de déterminer l’importance du KD dans le traitement des maladies neurodégénératives à l’avenir, ne serait-ce qu’en raison des limites d’utilisation de ce régime chez les patients âgés présentant des comorbidités particulières [78].

Malgré le manque de définition de mécanismes précis déterminant l'action du KD dans les maladies neurodégénératives et le manque de cohérence dans les résultats des tests de laboratoires indépendants, il semble intéressant de poursuivre les recherches pour déterminer les mécanismes exacts à l'origine de l'amélioration de l'état d'un patient [26]. Il est tout aussi important de déterminer l'impact à long terme du KD sur le bien-être général des patients qui l'utilisent [78].

3. L'impact du régime cétogène sur le microbiote intestinal

Récemment, l’influence du microbiote intestinal a été de plus en plus étudiée dans le contexte des maladies neurologiques [110-113]. Cependant, on ne sait pas si les modifications de la composition du microbiote sont une cause ou un effet des troubles neurologiques.

L’axe microbiote intestinal-cerveau implique un flux bidirectionnel d’informations entre les deux organes. Le cerveau affecte l’intestin par la libération de noradrénaline, qui module les conditions dans l’intestin (114). Le microbiote intestinal, quant à lui, influence le système nerveux central via le nerf vague et via des substances bioactives, telles que les acides gras à chaîne courte (AGCC), les dérivés du tryptophane et les acides biliaires secondaires.

La composition du microbiote est constante pendant la majeure partie de la vie d'un adulte et elle est générée, entre autres, par le mode de vie individuel, les habitudes alimentaires ou les conditions de santé [115]. Certains types de bactéries qui habitent le gros intestin sont essentiels au bon fonctionnement du corps humain, en raison de la synthèse des vitamines des groupes K et B, ainsi que de la synthèse des neurotransmetteurs [116,117].

Les SCFA (acétate, propionate et butyrate) produits à partir de glucides non digestibles, par les souches de Firmicutes et de Bacteroidetes ainsi que par les bifidobactéries, ne sont pas seulement une source d'énergie pour les colonocytes mais présentent également diverses actions bénéfiques pour l'organisme humain [118, 119].

Des concentrations élevées d'AGCC dans la lumière intestinale inhibent la croissance des bactéries à Gram négatif de la famille des Enterobacteriaceae [120]. Ces bactéries, par la production de LPS, peuvent conduire à une inflammation [113,121].

Par conséquent, inhiber leur croissance peut indirectement supprimer le processus inflammatoire. De plus, le butyrate présente des effets anti-inflammatoires et modulateurs du stress oxydatif via l'inhibition de l'activation de NF-κB, des histones désacétylases et une régulation positive du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-) [122]. De nombreuses études montrent que l'effet des probiotiques , les prébiotiques, les symbiotiques et les antibiotiques peuvent affecter l'évolution de maladies telles que la maladie de Parkinson, la dépression et la maladie d'Alzheimer, confirmant l'impact vital de la composition du microbiote intestinal sur le bon fonctionnement du système nerveux [113, 123-125].

Des études suggèrent également qu'un profil microbiote favorable pourrait être possible pendant la KD, ce qui entraînerait une atténuation des symptômes de l'épilepsie (126-130). Cela pourrait être lié aux effets bénéfiques de certaines bactéries habitant le gros intestin sur l’inflammation, ou encore au rééquilibrage des systèmes de neurotransmetteurs.

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