Potentiel thérapeutique des glycosides phényléthanoïdes : une revue systématique

Résumé:

Glycosides phényléthanoïdes(PhG) sont généralement des composés phénoliques solubles dans l'eau présents dans de nombreuses plantes médicinales. Jusqu'en juin 2020, plus de 572 PhG ont été isolés et identifiés. Les PhG possèdentantioxydant,neuroprotecteur, anti-inflammatoire, antibactérien, antiviral, antidiabétique, anticancéreux, etpropriétés anti-obésité. Malgré ces avantages prometteurs, les PhG n'ont pas réussi à remplir leurs applications thérapeutiques en raison de leur faible biodisponibilité. Les tentatives de compréhension de leurs voies métaboliques pour améliorer leur biodisponibilité sont étudiées. Dans cet article de synthèse, nous allons d'abord résumer le nombre de composés PhGs qui n'est pas précis dans la littérature. Les dernières informations sur les activités biologiques, les relations structure-activité, les mécanismes et surtout les applications cliniques des PhG seront passées en revue. La biodisponibilité des PhG sera résumée et les facteurs conduisant à la faible biodisponibilité seront analysés. Les progrès récents dans les méthodes telles que les bioamplificateurs et la nanotechnologie pour améliorer la biodisponibilité des PhG sont également résumés. Les lacunes scientifiques existantes des PhG dans les connaissances sont également discutées, mettant en évidence les orientations de recherche futures. Mots clés : Glycosides phényléthanoïdes ; biodisponibilité ; Actéoside; salidroside ;Échinacoside

Spécification des glycosides phényléthanoïdes dans Cistanche Herba

Introduction

Les glycosides phényléthanoïdes (PhG) sont généralement des composés phénoliques solubles dans l'eau présents dans de nombreuses plantes médicinales. Les PhG ont été isolés des racines, des tiges, de l'écorce, des feuilles, des fleurs, des fruits et des graines de plantes médicinales, ainsi que des cultures de cellules en suspension, des tissus calleux et des cultures de racines velues. On les trouve également dans divers aliments à base de plantes tels que les fleurs comestibles et le thé. Cependant, leurs accumulations dans chaque organe végétal peuvent varier considérablement1-3 . Les principales PhG sont signalées dans les familles Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae et Verbenaceae4 . Par exemple, un total de 69, 51, 21 et 16 PhG ont été isolés de Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 et Houttuynia cordata8, respectivement. L'actéoside (également connu sous le nom d'actéoside), l'un des PhG représentatifs, est largement distribué dans la famille des Lamiaceae, des Plantaginaceae, des Scrophulariaceae et des Orobanchaceae9. En 1994, Jiménez et Riguera ont résumé les structures et les activités biologiques de 155 PhG signalées avant 19922 . En 2008, Fu et al. ont donné un aperçu dans les avancées sur 190 nouvelles PhG isolées de 1997 à 200710 . Les informations détaillées sur 116 nouveaux PhG identifiés lors de 2009-2016 ont été données en 20163 . Dans le présent examen, nous avons résumé les 111 PhG11-56 qui n'ont pas été examinés auparavant (1993-1997, 2007-2009 et 2016-présents) dans le tableau 1 et le tableau 2. Le dernier de nouveaux PhG (Ginkgosides C et D) ont été publiés le 16 juin 2020. Jusqu'à 572 PhG ont été identifiés dans la nature jusqu'en juin 2020. Ces 572 PhG sont répartis dans 21 ordres et 35 familles du règne végétal (Figure 1). Il convient de noter que certaines PhG identifiées n'ont pas été publiées en anglais. Ainsi, le nombre réel identifié doit être supérieur à 572. En général, la structure de base des PhG consiste en une unité hydroxyphényléthyle sous la forme d'un aglycone qui est attaché à un fragment sucre principalement un -D-glucopyranose par une liaison glycosidique au C {{41 }} placer. Dans la plupart des cas, le fragment glucose est estérifié avec un dérivé d'acide hydroxycinnamique tel que l'acide caféique, l'acide coumarique, l'acide cinnamique et l'acide férulique. Le rhamnose, le xylose, l'arabinose, l'allose, le galactose et l'apiose, entre autres, peuvent également être attachés au résidu de glucose (figure 2, tableaux 1 et 2). La diversité des fractions de sucre et d'hydroxyphényléthyle fait la variation abondante des PhG. Généralement, le nombre de sucres varie de un à trois. Cependant, des résidus de quatre et cinq sucres sont également trouvés occasionnellement. Selon le nombre de sucres liés aux fragments hydroxyphényléthyle, les PhG peuvent être classés en PhG monosaccharidiques, PhG dissaccharidiques, PhG trisaccharidiques, PhG tétrasaccharidiques et PhG pentasaccharidiques. À ce jour, 10 PhG tétrasaccharidiques ont été signalés, à savoir les magnolosides C57, le ballotetroside58, le trichosanthoside B59, le marruboside60, les vélutinosides I61, les vélutinosides II61, le lunariifolioside62, le raduloside63, le barlerinoside64 et le poliumoside B65. Un seul PhG pentasaccharidique nommé yulanoside A de M. salicifolia a été signalé en 201566

La plupart des PhG purifiés sont des poudres amorphes blanches, chamois ou jaunes à haute polarité. Ils sont solubles dans les solvants polaires mais insolubles dans les solvants organiques non polaires67. Comme les caractéristiques de la forte absorption ultraviolette (UV) dans les PhG, il est facile de surveiller ces composés par spectrophotomètre UV. Les spectres UV spécifiques de chaque PhG peuvent également servir d'indice pour en déduire la structure. Par exemple, les pics d'absorption UV de l'Actéoside et de l'isoActéoside sont de 232, 246, 289, 332 nm et 232, 246, 286, 328 nm, respectivement68. Et celui deéchinacosidesont 236, 288, 330 nm69 . Les PhG et les extraits riches en PhG ont présenté divers avantages, tels que l'activité antioxydante, l'effet neuroprotecteur, l'activité anti-inflammatoire, l'activité antibactérienne, l'activité antivirus, l'activité antidiabétique, l'activité anticancéreuse et l'activité anti-obésité3, 9. Figure 3 montre le nombre d'articles et de fois cités des articles indexés dans le Web of Science liés aux "PhGs", illustrant une augmentation significative de la publication dans ce domaine. Bien que plus de 572 PhG aient été isolés et identifiés, seuls quelques-uns d'entre eux sont largement étudiés. Par exemple, le nombre d'articles sur le salidroside, Acteoside,échinacoside, forsythoside et isoActeoside sont respectivement 1746, 1258, 538, 370 et 230. Et le nombre de citations des articles sur Acteoside, salidroside,échinacoside, forsythoside et isoActeoside sont respectivement 19356, 14352, 6468, 3234 et 4098. D'autres PhG ont publié moins de 100 articles. Le nombre d'articles publiés et le nombre de citations d'articles de PhG spécifiques sont également présentés à la figure 3. Malgré les nombreuses activités biologiques prometteuses, les PhG n'ont pas réussi à remplir les applications thérapeutiques en raison d'une faible biodisponibilité orale3. La biodisponibilité de l'Actéoside s'est avérée être de 0,12 % chez les rats après l'administration d'Actéoside aux doses de 100 mg/kg par voie orale (po) et de 3 mg/kg par injection intraveineuse (iv) 70 , mais la biodisponibilité du vActéoside chez les chiens était d'environ 4 pour cent après l'administration de vActeoside à raison de 40 mg/kg par voie intragastrique (ig) et 5 mg/kg par voie iv71 . La biodisponibilité deéchinacoside, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al ont étudié la pharmacocinétique de quatre PhG (vActeoside isovActeoside martynoside et crenatoside) après avoir administré par voie orale 10.0 g d'herbe brute d'Acanthus ilicifolius/kg à des rats. Bien que les quatre PhG partagent des structures moléculaires similaires, ils affichent différentes demi-vies d'élimination (T1/2) et différentes aires sous les courbes (AUC0–t), allant de 3,4 à 9,0 h et de 1 826,3 à 23,6 ug/L×h, respectivement77 . Différents dosages et schémas administratifs pourraient affecter la biodisponibilité des PhG. Cependant, il y a une exception. La biodisponibilité du salidroside serait de 51,97 % 78 . Quant aux raisons pour lesquelles la biodisponibilité du salidroside était significativement plus élevée que celle des autres PhG, cela peut être attribué à sa structure relativement simple (Figure 2). Le salidroside appartient aux PhG monosaccharidiques constitués de phényléthanol et de saccharose, et la polarité relativement importante lui a permis d'être facilement excrété de l'urine sans processus métaboliques compliqués. L'absorption plus élevée du salidroside peut également conduire à sa biodisponibilité manifestement plus élevée que celle des autres PhG (section 5.1). De nombreuses approches telles que les bioamplificateurs, l'encapsulation de la -cyclodextrine, les PhG liposomiques, les nanoparticules et le complexe phospholipidique ont été appliquées pour améliorer la biodisponibilité des PhG. Il y a eu un certain nombre de critiques sur les PhG depuis les années 90. Dès 1994, Jiménez et Riguera ont passé en revue l'isolement, la purification, ainsi que la structure et l'activité biologique de PhGs2. Pan et al. ont mis en évidence les activités pharmacologiques des PhG naturelles en 200379 . Fu et al. ont résumé la phytochimie et la bioactivité des PhG en 200810. Radev et al. ont publié une mini revue sur les effets pharmacologiques des PhG en 201080 . Xue et Yang ont résumé les progrès de la phytochimie, de la pharmacologie et de la pharmacocinétique des PhG en 20163 . Alipieva et al. a examiné la biosynthèse et l'importance pharmacologique de vActeoside, le glycoside phényléthanoïde le plus populaire en 20149 . Liu et al. généralisé la distribution, les méthodes d'extraction, la mauvaise pharmacocinétique et les utilisations thérapeutiques deéchinacosideen 201881 . Tao et al. a donné un résumé détaillé des études chimiques, pharmacologiques, toxicologiques et cliniques de diverses espèces de Rhodiola avec le salidroside comme constituants chimiques caractéristiques en 201982 . Cependant, il n'existe pas d'examens complets concernant la stabilité, la biotransformation, l'application clinique et la biodisponibilité des PhG. Cette revue résumera les dernières informations sur la chimie, la pharmacologie, la stabilité, l'application clinique, la pharmacocinétique, les métabolites et la biotransformation des PhG. Les progrès récents dans les méthodes telles que les bioamplificateurs et la nanotechnologie pour améliorer la biodisponibilité des PhG seront également résumés. Les lacunes scientifiques existantes des PhG dans les connaissances sont également discutées, mettant en évidence les orientations de recherche à venir

2. Pharmacologie des PhG

Il a été rapporté que les PhG ont diverses bioactivités dans des modèles cellulaires et animaux. Ici, les avantages potentiels pour la santé des PhG sont résumés, et la relation structure-activité et les mécanismes de la pharmacologie des PhG sont mis en évidence.

2.1 Activité antioxydante et antiradicalaire deGlycosides phényléthanoïdes

De nombreux PhG et extraits riches en PhG ont montré une puissante activité antioxydante. Deux nouveaux PhG nommés macrophylloside E et macrophylloside F, ainsi que huit PhG connus (jionoside C, forsythoside B, alyssonoside, Acteoside, isoActeoside, martinoside, isomartinoside et leucosceptoside) ont été isolés de Callicarpa macrophylla. Tous les dix PhG ont montré un effet antioxydant élevé à modéré avec l'IC50 de 2,72 à 38,65 μM dans le test DPPH43. L'actéoside isolé de Plantago major peut piéger de manière significative à la fois le radical DPPH (IC50, 11,27 μM) et les radicaux superoxyde (IC50, 1,51 μM). L'actéoside peut également inhiber la production d'oxyde nitrique induite par les lipopolysaccharides dans les macrophages RAW264.7 (IC50, 75,0 μM) activité de piégeage avec des valeurs IC50 allant de 22,9 à 88,5 μM. Alors que 22 autres composés de P. asiatica ont montré une faible activité antioxydante85. De plus, il a été démontré que VActeosidevActeoside et le salidroside sont deux PhG majeurs contribuant aux grandes capacités antioxydantes des fleurs d'Osmanthus fragrans85. Les neuf PhG (magnolosides Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva et Va et crassifolioside) de M. officinalis se sont avérés posséder un fort potentiel de piégeage des radicaux libres avec une IC50 allant de 11,79 à 20,99 μM, et le magnoloside Ia (IC50, 11,79 μM) était le plus fort86 . La capacité de piégeage des radicaux DPPH du crassifolioside (IC50, 21,38 μM), du magnoloside IIa (22,94 μM) et du magnoloside IIb (24,62 μM) était plus faible que celle du magnoloside Ia (11,79 μM), du magnoloside Ic (12,99 μM), du magnoloside Ib ( 16,23 μM) et magnoloside Va (20,99 μM). Comme nous pouvons le voir d'après les structures de ces composés, le crassifolioside, le magnoloside IIa et le magnoloside IIb contenaient trois sucres tandis que le magnoloside Ia, le magnoloside Ic, le magnoloside Ib et le magnoloside Va contenaient deux sucres. Plus de sucres signifient un encombrement stérique plus important dans les composés et les empêchent de s'approcher facilement des radicaux libres, causant finalement la plus faible capacité de piégeage des radicaux DPPH. De plus, par rapport aux sept autres PhG, le magnoloside IIIa (32,18 μM) et le magnoloside IV (35,17 μM) avec deux groupes phénoliques adjacents d'un seul côté ont présenté une faible activité86 . De plus, la conjugaison du plan du cycle benzénique dans les PhG peut être augmentée par les structures d'ester insaturé conjugué et permettre la délocalisation des électrons pour inhiber les radicaux libres86.

2.2 Effet neuroprotecteur des glycosides phényléthanoïdes

Actéoside, salidroside etéchinacosideont présenté des activités antioxydantes et neuroprotectrices dans l'apoptose induite par le peroxyde d'hydrogène dans les cellules PC12 via la voie liée au facteur nucléaire érythroïde 2-87 . Le caléolariosideB, le paraboside B et le paraboside II isolés de Paraboea martinii ont efficacement protégé les cellules PC12 des dommages induits par H2O2- en régulant à la hausse HO-1 88 . On pense que le peptide amyloïde (A) est une cause majeure de la maladie d'Alzheimer89. Les PhG totaux extraits de C. Herba à des concentrations de 5, 25 et 50 ug/mL ont augmenté la viabilité et diminué la libération de LDH et de MDA par les cellules PC12 blessées par A 1‑4290. Il a été démontré que le torénoside B et le savatiside savatiside A améliorent l'activité enzymatique du GSH‑Px et de la SOD, diminuent la teneur en MDA et en ROS et régulent à la baisse les concentrations intracellulaires de Ca2 plus et l'expression de la calnexine dans les cellules SH‑SY5Y induites par A 25–3591 . VActeoside salidroside et PhGs de C. Herba ont un potentiel protecteur important contre le stress oxydatif induit par A 92, 93. La pathologie caractéristique de la maladie de Parkinson est la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta94 . Le campnéoïde et le tubuloside B peuvent protéger les neurones de l'apoptose induite par le 1-méthyl-4-phénylpyridinium in vivo 95, 96 . VActeoside a une valeur thérapeutique potentielle contre la MP en atténuant le stress oxydatif et en activant la voie de signalisation Nrf2/ARE97. Des souris SAMP8, un modèle pour la MA, ont reçu quotidiennement par voie intrapéritonéale des PhG extraits de C. Herba à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg/jour pendant 30 jours. Il a été constaté que les PhG amélioraient les déficits cognitifs chez les souris SAMP8 en améliorant la synaptogenèse et la plasticité synaptique98. Il a été rapporté que la durée de vie moyenne de caenorhabditis elegans a été prolongée de 13,64 % et de 15,82 % après un traitement avec 200 μM et 300 μM d'ECH, respectivement. L'effet protecteur de l'ECH sur la toxicité induite par A chez C. elegans était presque égal à celui du ginkgolide A, un agent bien connu ayant des effets positifs pour AD99 . Liu et al. ont synthétisé huit dérivés de PhG à base de calcéolarioside A et étudié leurs effets neuroprotecteurs dans les cellules PC12. Les résultats ont montré que sept composés pouvaient protéger les dommages cellulaires ou la mort des dommages des radicaux libres, à l'exception de l'analogue chloro-substitué. La relation structure-activité indiquait que la fraction catéchol pourrait ne pas monopoliser la bioactivité mais pourrait probablement jouer un rôle important dans la neuroprotection et que la fraction glucose ne semblait pas importante pour la neuroprotection100. Les résultats étaient cohérents avec la structure-activité récente des analogues de l'ester phénéthylique de l'acide caféique101, 102

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Comment Cistanche a un effet sur la santé humaine

2.3 Effet hépatoprotecteur des glycosides phényléthanoïdes

Actéoside, échinacoside, le tubuloside B, le cistanoside A et le 2-acétylactéoside possèdent des effets hépatoprotecteurs via de multiples mécanismes, notamment le renforcement du système de défense antioxydant, le piégeage des radicaux libres et le blocage de la biotransformation du cytochrome P450103 . Le leucoseceptoside A, le crénatoside, le martynoside et le 3-O-méthylcrénatoside extraits d'Incarvillea compacta atténuent l'hépatotoxicité induite par le CCl4- en améliorant l'activité de la superoxyde dismutase, en diminuant la teneur intracellulaire en ROS et en malondialdéhyde ainsi qu'en activant le NF- Voie κB104 . 14 Quatorze PhG isolés de Forsythia suspensa ont été évalués pour leurs effets hépatoprotecteurs sur les dommages des cellules HepG2 induits par l'APAP. Il a été constaté que le forsythoside N, le forsythoside O, le forsythenside A et le forsythenside B exerçaient des activités hépatoprotectrices significatives avec des taux de survie cellulaire de 52,48 % à 67,15 %, 67,61 % et 64,88 % à la concentration de 10 μM, respectivement. Le cistanoside A (125, 250 et 500 mg/kg/jour) pourrait atténuer l'hépatotoxicité induite par l'éthanol chez la souris en améliorant les activités des enzymes du métabolisme énergétique (Ca2 plus -Mg2 plus -ATPase, ATPase et Na plus -K plus -ATPase), les enzymes antioxydantes mitochondriales (SOD, GST et CAT) et le système de défense antioxydant105 . En outre, le cistanoside A (100, 75, 50 et 25 ug/mL) a supprimé l'apoptose des hépatocytes en augmentant l'expression de Bcl-2 et en supprimant cfos105 .Échinacoside(60 mg/kg, ip) pourrait protéger de manière significative les lésions hépatiques aiguës induites par le LPS et la D-galactosamine chez la souris en raison de ses activités anti-apoptotique et anti-inflammatoire106. PhGs de C. deserticola a été évalué pour leur activité hépatoprotectrice in vitro et in vivo. Des concentrations de 0,33, 1.00, 3.00 mg/mL de PhG peuvent améliorer la viabilité des cellules HepG2 à près de 10 %, 22 % et 35 %, respectivement. Après administration orale de PhG à raison de 200, 600 ou 1800 mg/kg pendant 31 jours consécutifs, des souris ICR atteintes de lésions hépatiques induites par l'alcool ont montré une amélioration des indicateurs hépatiques (superoxyde dismutase, glutathion Stransférase, glutathion, glutathion peroxydase, malondialdéhyde et triglycéride)107 . La relation structure-activité a indiqué que la fraction catéchol sur les PhG était importante pour l'activité hépatoprotectrice108. Actéoside (IC50, 4,6 μM), 2ʹ-acétylActéoside (4,8 μM), isoActéoside (5,3 μM), tubuloside A (8,6 μM) etéchinacoside (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), ce qui indiquait que l'aglycone était un groupe important pour l'activité109. Comme l'activité de l'isovActeoside (5,3 μM) était supérieure à celle du kankanoside G (14,8 μM), on peut conclure que l'aglycone avec le groupe 4-hydroxy a montré une activité plus faible que celle ayant le groupe 3,4-dihydroxy109. La partie 8-O- -D-glucopyranosyle avec le groupe 6ʹ-O-caféol (Tubuloside B, 14,6 μM) a montré une activité plus faible que celle avec le groupe 4ʹ-O-caféoyle (2ʹ-acétylvActéoside 4,8 μM)109 . L'introduction de 6-O- -D-glucopyranosyl (echinacoside ＜ vActeoside et 2ʹ-O-acetyl fraction (2ʹ-acetylvActeosidevActeoside) pourrait réduire le pouvoir protecteur

2.4 Activité anticancéreuse des glycosides phényléthanoïdes

Dans une étude récente,échinacosidea été signalé comme possédant des activités antiprolifératives (20 ug/mL, 9,57 % ; 50 ug/mL, 26,67 % ; 100 ug/mL, 37,20 %) sur les cellules HepG2 en inactivant la voie AKT et en diminuant l'expression de TREM2110. Actéoside,échinacoside, le cistantubuloside A, le cistanoside A et le 2´-acétylActéoside ont inhibé la prolifération de la lignée cellulaire de cancer du mélanome de la peau de souris KML avec un taux d'inhibition allant de 33 % à 93 % 111 . Un prétraitement avec du salidroside 5, 10, 20, 40 et 50 μM pendant 48 h peut inhiber la prolifération des cellules MCF-7 du cancer du sein humain à près de 70 %, 60 %, 55 %, 45 % et 30 pour cent, respectivement. Le mécanisme peut être lié à l'augmentation de l'activité caspase, à la régulation négative de l'expression Bcl-2 et à la régulation positive de l'expression Bax. De plus, le traitement au salidroside a inhibé la croissance tumorale dans un modèle tumoral de xénogreffe. Comparativement au groupe témoin, après avoir été traité avec du salidroside (50 mg/kg de poids corporel) un jour sur deux pendant 3 semaines, le poids et le volume de la tumeur ont diminué de 0,7 g et 300 mm3, respectivement112. Il a été rapporté que le salidroside possède une activité anti-tumorale contre la tumeur de Wilms113, le cancer du sein114, le cancer de l'ovaire115, le cancer gastrique116, le cancer de la peau117, le carcinome à cellules rénales118 et le cancer colorectal119. Li et al. ont étudié les effets de l'extrait de PhG de C. tubulosa (CTPG) sur l'inhibition de la croissance des cellules de mélanome (B16-F10). In vitro, 100 ug/mL de CTPG pendant 48 h ou 200 ug/mL de CTPG pendant 72 h de traitement ont inhibé les taux de croissance des cellules B16-F10 à plus de 60 % et 90 %, respectivement. Le CTPG peut réguler à la hausse les expressions de BAX, réguler à la baisse les expressions de BCL -2, augmenter la génération de ROS et réduire le potentiel de membrane mitochondriale in vitro. De plus, l'administration sous-cutanée de 400 mg/kg de CTPG à des souris tous les 2 jours pendant jusqu'à 15 jours a fait passer la survie des souris de 8,3 % à 41,7 % 120 . L'actéoside de Pedicularis striata peut inhiber la croissance des cellules cancéreuses et le cycle cellulaire en phase G2/M, induire l'apoptose et l'inhibition de l'activité de la télomérase et réduire la longueur des télomères121. Il convient de noter que tous les PhG ne présentent pas des propriétés anticancéreuses. Par exemple, Kirmizibekmez et al. ont testé l'activité cytotoxique de quatre PhG (plantainoside D, calcéolarioside D, néocalcéolarioside D et lugrandoside) contre une série de lignées cellulaires cancéreuses, à savoir SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Les quatre composés n'ont montré aucune toxicité contre les six lignées cellulaires cancéreuses à la concentration de 1 à 50 μM122 . Un certain nombre de relations structure-activité ont prouvé que la fraction acide caféique et le groupe catéchol sont essentiels à la cytotoxicité des PhG. Le nombre de fragments acétyle et leur position dans les cycles aliphatiques jouent également un rôle important dans les activités antiprolifératives des PhG123-125 . L'activité antiproliférative d'Acteoside était presque le double de celle deéchinacosideet calcéolarioside. L'activité cytotoxique similaire du calceorioside A et de vActeosides suggère que la substitution du rhamnose n'influence pas l'activité cytotoxique de PhGs126. VActeoside a inhibé environ 23 à 30 % de l'activité de prolifération des cellules cancéreuses, soit presque deux fois plus queéchinacoside(10 % -18 % ), le calcéolarioside A (13 % -18 % ) et le calcéolarioside B (5 % -15 % ). L'activité antiproliférative plus élevée peut être liée à l'unité disaccharidique -Rha-(1→3)-Glc et à la fonction 4-caféoyl dans vActeoside27 . Les relations structure-cytotoxicité entre 14 composés PhG ont indiqué que moins ils ont d'unités de sucre, plus ils peuvent avoir d'activités fortes. De plus, la position de l'acide phénolique n'affecte pas l'activité. De plus, la méthylation des groupes hydroxyles phénoliques a un impact négatif sur l'activité128.

2.5 Activité anti-inflammatoire des glycosides phényléthanoïdes

L'activité anti-inflammatoire des PhG est souvent liée à la suppression des voies MAPK, NF-κB et JAKSTAT et à l'activation de la voie Nrf2129. Wu et al. ont confirmé que les PhG (Acteoside, parvifloroside A, syringalide A, 3′- -L-rhanmnopyranoside, forsythoside B, poliumoside et alyssonoside) de C. kwangtungensis offraient une protection contre la réponse inflammatoire induite par le LPS dans les macrophages RAW 264.7 en activant Keap1/ Voie de signalisation Nrf2/HO-1130 .Échinacoside attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Cela indique que les deux groupes hydroxyde adjacents dans les PhG peuvent être liés à leur activité anti-inflammatoire140. Yang et al. ont démontré que les PhG avec deux groupes de sucre possédaient des activités plus faibles que les autres141.

2.6 Antiviral, l'activité antibactérienne et antiprotozoaire des PhG

Deux nouveaux PhG, Llippiarubelloside A et lippiarubelloside B, ainsi que quatre PhG connus, Acteoside forsythoside A, et podium side, isolés de Lippia rubella pourraient fortement inhiber la croissance de Cryptococcus neoformans à des concentrations de {{0}} ug /mL32 . L'extrait total de PhGs de Monochasma savatieri a montré des effets antibactériens significatifs à une concentration de 0.0625 à 16 mg/mL142. VeActeosidend forsythoside B a montré des activités antibactériennes élevées contre cinq souches de Staphylococcus aureus de 64 g/L à 256 g/L, qui étaient comparables à celle de la norfloxacine143 . Lorsqu'il est utilisé seul à la dose de 200 ug/mL, veActeoside a une activité inhibitrice contre l'isolat clinique d'Escherichia. coli et Staphylococcus. auréus. Cependant, la co-administration de veActeoside et de gentamicine a montré un effet synergique contre E. coli et S. aureus. Cela indique que veActeoside devrait être appliqué pour surmonter la résistance bactérienne causée par les médicaments traditionnels144. L'isoforsythiaside et le forsythiaside sont les principaux constituants antibactériens du suspense Forsythia, qui est souvent appliqué pour traiter l'infection des voies respiratoires supérieures. L'isoforsythiaside et le forsythiaside ont bien inhibé la croissance de E. coli, P. aeruginosa et S. aureus145, 146 . De plus, le forsythoside H a montré de puissants effets inhibiteurs contre B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia et A. bacillus147 . Activité antivirale de VeActeosideas in vitro et activité antigrippale in vivo. Et le mécanisme antiviral de veActeosideas lié à l'activation de ERK et à l'amélioration de la production d'IFN148. Le forsythiaside et le calcéolarioside B ont montré un potentiel antiviral significatif sur le virus respiratoire syncytial in vitro149. Le forsythiaside a inhibé l'infectivité du virus de la bronchite infectieuse aviaire 150 . Le taraffinisoside A, un nouveau PhG isolé de Tarphochlamys affinis, a montré une activité anti-hépatite B avec des valeurs IC50 de 0,50 et 0,93 mM contre l'antigène de surface de l'hépatite B et l'antigène de l'hépatite B, respectivement67. Le forsythoside A de F. suspensa a diminué les titres viraux de différents sous-types de virus de la grippe dans des cultures cellulaires à la dose de 160 μM. Le forsythoside A a également augmenté le taux de survie des souris dans un modèle d'infection par le virus de la grippe à 5 ou 10 ug/g de poids corporel 151. Hu et al. ont évalué les effets anti-grippaux des PhG in vitro et in vivo. Les PhG à 0,5 mg/mL pourraient inhiber l'infection de type H1N1 par le virus de la grippe A des cellules rénales canines de Madin Darby in vitro. Les PhG à 300 et 900 mg/kg ont significativement réduit l'indice pulmonaire de la souris (p < 0,05),="" atténué="" la="" létalité="" et="" les="" symptômes="" cliniques="" induits="" par="" la="" grippe="" et="" prolongé="" le="" temps="" de="" survie="" de="" la="" souris="" (p="">< 0,05).="" le="" mécanisme="" peut="" être="" lié="" à="" la="" régulation="" positive="" de="" l'ifn="" -="" 152="" .="" il="" a="" été="" signalé="" que="" veacteoside="" perdait="" son="" activité="" antiprotozoaire="" contre="" trypanosoma="" brucei="" rhodesiense,="" leishmania="" infantum,="" l.="" donovani="" et="" l.="" amazonensis153,="" 154="" .="" veacteoside="" a="" montré="" une="" ce50="" de="" 19="" μm="" contre="" l.="" promastigotes="" et="" est="" un="" inhibiteur="" compétitif="" de="" l'arginase="" avec="" un="" ki="" de="" 0,7="" μm155="" .="" parmi="" sept="" phg="" extraits="" de="" tecoma="" mollis,="" le="" lutéoside="" b="" et="" le="" lutéoside="" a="" ont="" montré="" la="" plus="" forte="" activité="" antileishmanienne="" avec="" des="" valeurs="" ic50="" de="" 6,7="" et="" 15,1="" ug/ml,="" respectivement156.="" peu="" d'informations="" sont="" disponibles="" sur="" la="" relation="" structure-activité="" des="" phg="" dans="" ses="" activités="" antivirales="" et="" antibactériennes.="" kyriakpoulou="" et="" al.="" ont="" découvert="" que="" le="" samioside="" est="" plus="" actif="" que="" le="" veacteoside="" contre="" quatre="" souches="" de="" bactéries,="" ce="" qui="" indique="" qu'un="" fragment="" sucre="" supplémentaire="" (apiose)="" en="" c-4="" du="" rhamnose="" pourrait="" contribuer="" à="" l'activité="" antibactérienne157.="" bien="" que="" le="" phlinoside="" c="" et="" le="" forsythoside="" b="" aient="" une="" structure="" similaire,="" le="" phlinoside="" c="" inhibe="" à="" peine="" les="" souches="" multirésistantes="" de="" s.="" aureus.="" cela="" indiquait="" que="" l'introduction="" du="" troisième="" glycoside="" (rhamnose)="" dans="" le="" forsythoside="" b="" pouvait="" entraîner="" son="">

2.7 Activité antidiabétique des PhG

Un nouveau PhG nommé flavaioside de Scrophularia flava a montré des activités inhibitrices de la -glucosidase avec une valeur IC50 de 6,50 ug/mL. En outre, le flavaioside possédait une activité inhibitrice significative sur l'enzyme glucosidase, et l'activité inhibitrice (91,85 %) était comparable à celle du médicament antidiabétique de type 2 connu, l'acarbose (92,87 %)158. Les expériences in vitro ont montré que veActeosideéchinacoside, isoveActeoside2'-acetylveActeosidetubulosides A, tubulosides B, syringalide A' 3-O- rhamnose, campnéoside I et kankanoside J1 de C. tubulosa pourraient offrir une forte inhibition contre l'aldose réductase du cristallin avec leur IC50 de 3,1 , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 et 9,3 μM, respectivement. En particulier, le 2'-acétylveActeoside a montré une activité similaire avec l'epalrestat, un inhibiteur clinique de l'aldose réductase159. VeActeosidendéchinacosideont été démontrés pour améliorer la tolérance au glucose et diminuer le taux de glucose chez les souris à des doses de 250-500 mg/kg159 . VeActeosidendéchinacosidepourrait supprimer l'augmentation de la glycémie postprandiale en inhibant l'absorption de glucose médiée par le transporteur de glucose 1-160. L'isocampnéoside II isolé de P. coreana pourrait inhiber de manière significative l'aldose réductase humaine recombinante avec une IC50 de 9,72 μM. De plus, le veActeosideisoveActeosideisocampneoside II et le cistanoside F ont efficacement inhibé l'accumulation de sorbitol dans une lentille de rat incubée avec une concentration élevée de glucose de près de 70,6, 47,9, 71,3 et 31,7 % à 50 μM, respectivement161. Par rapport au groupe témoin, l'administration orale de trois semaines de veActeoside (10, 20 et 40 mg/kg) a entraîné une réduction significative de la glycémie à 111,30, 74,88 et 75,15 mg/dL, respectivement, chez les rats diabétiques. En ce qui concerne les taux d'insuline sérique, le traitement oral avec veActeoside10, 20 et 40 mg/kg) a élevé le taux d'insuline sérique à 3,23, 5,38 et 6,80 μUI/mL, respectivement, chez les rats diabétiques162 .

2.8 Autres activités des PhG

Wu et al. ont étudié les propriétés anti-obésité des PhG sous forme de Ligustrum purpurascens. Les résultats ont montré que les PhG inhibaient la -chymotrypsine, la trypsine et la pepsine avec des valeurs IC50 de 0.42, 0.38 et 0,68 mg/mL, respectivement. VeActeoside a exercé les effets anti-obésité en inhibant la lipase pancréatique. VeActeosideounded to lipase at Ka=1.88×104 /l mol163. L'effet anti-obésité des PhG de L. purpurascens contre les souris nourries avec un régime gras était associé à la régulation positive des niveaux d'ARNm et de protéines de la leptine adipeuse164.Échinacoside(0.01-10 nmol/L) stimule la régénération osseuse dans les cellules MC3T3-E1 en améliorant l'activateur du récepteur du ligand NF-κB (RANKL)165 . De même, l'administration ig quotidienne de 12 semaines deéchinacoside(30, 90 et 270 mg/kg/jour) à des rats ovariectomisés (OVX) ont augmenté de manière significative le taux d'ostéoprotégérine (OPG) et diminué le taux de RANKL166 . Par rapport au groupe OVX, 270 mg/kg/jouréchinacosidele traitement a causé les niveaux les plus élevés d'OPG et de ratios OPG/RANKL (150,14 % et 197,64 % )166 . Après 12 semaines d'administration orale quotidienne d'échinacoside (30, 90, 270 mg/kg/jour) chez des rats OVX, la concentration urinaire de calcium, de phosphore inorganique et d'hydroxyproline a augmenté de 92,23 %, 66,67 % et 36,41 %, respectivement. dans le groupe 270 mg/kg/jour167 . Le cistanoside A (po, 20, 40 et 80 mg/kg/jour pendant 12 semaines) s'est avéré favoriser la formation osseuse et prévenir la résorption osseuse chez les rats OVX en régulant à la baisse TRAF6, en coordonnant l'inhibition de la voie NF-kB et en stimulant la voie PI3K/Akt168 .

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