Développement thérapeutique pour l'amyotrophie spinale : perspectives pour les dystrophies musculaires et les troubles neurodégénératifs, partie 3

Pathologie musculaire en SM

La maturation des motoneurones et des muscles squelettiques correspond étroitement et dépend du contact cellulaire les uns avec les autres.

Les motoneurones sont des neurones du système nerveux humain chargés de contrôler les mouvements musculaires. Il existe une relation indissociable entre les motoneurones et la mémoire. La recherche montre qu’un exercice approprié peut améliorer la mémoire, tandis qu’un manque d’exercice peut affecter le développement de la mémoire.

L’exercice peut aider le cerveau à former de nouvelles connexions neuronales, ce qui peut rendre la réflexion et la mémoire plus efficaces. Par exemple, une étude a révélé que des zones du cerveau après un exercice peuvent libérer un produit chimique appelé BDNF, qui favorise la croissance et les connexions des neurones et joue un rôle important dans l’amélioration de la mémoire.

En outre, l’exercice peut également augmenter l’apport d’oxygène au cerveau, ce qui favorise encore davantage le fonctionnement normal du cerveau. Une étude a montré que les personnes qui couraient pendant de longues périodes passaient moins de temps à apprendre et avaient une meilleure mémoire et une meilleure exécution.

L’exercice peut rendre le corps plus sain, et une bonne santé aidera également le cerveau à fonctionner correctement. Par exemple, l’exercice peut aider à réduire la tension artérielle et le cholestérol, des facteurs qui peuvent affecter négativement le cerveau et la mémoire.

En résumé, il existe une relation étroite entre les motoneurones et la mémoire. Un exercice approprié peut améliorer la mémoire et nous aider à mieux réfléchir et apprendre. Par conséquent, nous devrions faire des exercices plus modérés dans notre vie quotidienne pour maintenir notre santé physique et mentale et faire fonctionner notre cerveau de manière plus flexible et plus efficace. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Bien que l'atrophie musculaire dans l'AMS soit principalement causée par une dénervation, il existe de plus en plus de preuves que des altérations musculaires autonomes se produisent également dans l'AMS et pourraient contribuer directement à la pathogenèse de la maladie. Le complexe Smn est localisé au niveau des disques z sarcomères dans les myofibrilles striées [311].

L'inactivation de Smn spécifique au muscle chez la souris sans réduire l'expression de Smn dans les motoneurones entraîne une dystrophie musculaire massive (47), impliquant une fonction acellulaire de la protéine Smn également dans le muscle squelettique.

Des observations similaires ont été récemment rapportées par Kim et al. [151], car l'épuisement musculaire spécifique en Smn chez la souris induit des altérations morphologiques des myofbersand NMJ. Ceci est en corrélation avec une réduction de la force ex vivo et une altération de la fonction motrice à l'âge de 6 à 7 mois et une durée de vie réduite (151).

D'autres études sur la restauration sélective de l'expression de la protéine Smn de 50 % dans les cellules satellites musculaires ont montré une amélioration significative du phénotype SMA chez la souris (219). L'hypothèse de mécanismes de maladies spécifiques aux muscles a également été discutée sur la base d'études morphométriques d'échantillons de muscles squelettiques humains déficients en SMN (22, 87, 187).

Les premières études réalisées il y a plus de 20 ans suggéraient déjà que les myofibres dérivées de patients SMA de type 1 et 2 (mais pas de type 3) dégénèrent après une à trois semaines en coculture avec des explants de moelle épinière fœtale de rat de type sauvage [30]. Cela indique que les myoblastes et les myofibres des patients atteints de SMA de type 1 et de type 2 ont une vulnérabilité et une propension plus élevées à subir la mort cellulaire.

Une expression anormale de marqueurs du développement des muscles squelettiques tels que la myosine lente et rapide [186] et une fusion myoblastique défectueuse ont également été rapportées [12, 31, 114, 190, 271]. Par conséquent, ces résultats indiquent que la myogenèse est retardée dans la SMA. Prises ensemble, ces données indiquent que l'expression du SMN dans les muscles squelettiques est importante pour le développement et le maintien corrects et que les niveaux de SMN ne devraient pas tomber en dessous d'un seuil qui n'est pas encore bien défini.

Les données de Braun et al. [30] suggèrent que les niveaux de protéines SMN pourraient être suffisants dans la SMA de type 3 mais pas dans la SMA de type 1, bien que d'autres études sur la SMN dans le muscle aient rapporté des effets contradictoires [99, 137].

Surexpression musculaire spécifique de Smn dans les Smn−/− sévères ; Le modèle murin SMN2 n’a montré aucun effet phénotypique bénéfique (99). Deuxièmement, un knockdown Smn spécifique au muscle - via Myf5-Cre et le système de recombinaison Cre-loxP - sur un fond SMN2/SMNΔ7 n'a provoqué aucun symptôme de SMA[137]. Le muscle long extenseur des orteils a été étudié pour cette étude [137], un muscle qui n'est généralement pas fortement dénervé dans le modèle murin SMNΔ7 [174].

Cependant, ces résultats confortent l’hypothèse selon laquelle les seuils SMN pourraient jouer un rôle crucial dans différents types musculaires en fonction de la gravité de la maladie. On ne sait toujours pas comment les niveaux d’expression du SMN changent au cours de la vie.

Il se pourrait que le niveau d'expression dans les muscles tombe également en dessous d'un seuil critique lorsque l'expression du SMN diminue au cours du développement postnatal ultérieur. Cela pourrait conduire à une situation dans laquelle un mécanisme de maladie myopathique pourrait contribuer au phénotype de la maladie ou même prédominer l'atrophie musculaire neurogène dans les types de SMA plus légers. Les niveaux de protéines SMN dans les muscles, en général, sont bien inférieurs à ceux de la moelle épinière ou du cerveau [50, 138], et ces niveaux devraient également diminuer au cours de la vie.

Il manque des données pertinentes provenant des patients atteints de SMA pour juger de l'étendue de l'expression altérée de la protéine SMN au cours de la vie.

Cela soulève le point que la régulation positive omniprésente du SMN via une approche thérapeutique avec une petite molécule telle que Risdiplam pourrait mieux contrecarrer le phénotype myopathique à un âge plus élevé qu'une approche thérapeutique délivrant le médicament par administration intrathécale uniquement à la moelle épinière et au cerveau.

Pathologie musculaire en non‑5q‑SMA

L'amyotrophie musculaire spinale avec détresse respiratoire de type 1 (SMARD1), également appelée DSMA1 (atrophie musculaire spinale distale de type 1), est un trouble motoneuronal mortel qui débute généralement pendant la petite enfance et la petite enfance [23, 109].

SMARD1 est caractérisé par un dysfonctionnement et une dégénérescence progressive des motoneurones de la corne ventrale de la moelle épinière, entraînant une atrophie neurogène des fibres musculaires striatales et squelettiques (107). De plus, le diaphragme et le muscle cardiaque sont principalement affectés dans le modèle murin. Il en résulte un phénotype mixte comprenant à la fois une dégénérescence musculaire primaire et neurogène.

La faiblesse musculaire chez les patients SMARD1 affecte principalement les groupes musculaires distaux, commençant généralement dans les membres inférieurs. Le symptôme le plus important et le plus déterminant de SMARD1 est une détresse respiratoire potentiellement mortelle due à une paralysie sévère du diaphragme (107, 108, 259). La souris dégénérative neuromusculaire (Nmd2J) est un système modèle pour la forme juvénile de SMARD1 [51].

Les caractéristiques pathologiques de la souris Nmd2J sont comparables à celles des humains. Cependant, la dégénérescence des fibres musculaires du diaphragme n'est pas corrélée à la perte des axones moteurs du nerf phrénique [106, 158, 307]. Cela signifie qu'il existe une distinction claire entre la dégénérescence des motoneurones et la myopathie dans cette forme d'amyotrophie spinale.

Thérapies approuvées pour la SMA

Des progrès significatifs dans la recherche fondamentale et les études cliniques ont ouvert la voie aux thérapies SMA approuvées par la FDA (Food and Drug Administration, États-Unis) ainsi que par l'EMA (Agence européenne des médicaments, UE).

Toutes ces thérapies approuvées se concentrent sur des stratégies visant à augmenter l'expression de la protéine SMN, soit par modulation de l'épissage de SMN2 pour augmenter l'inclusion de l'exon 7 via des oligonucléotides antisens (ASO : Nusinersen/Spinraza™) ou de petites molécules (Risdiplam/Evrysdi™), soit par transfert de gènes viraux pour introduction d'une copie d'ADNc SMN1 supplémentaire intacte (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Fig. 2).

La figure 2 résume toutes les études décrites et discutées plus en détail ci-après. Plus d’informations peuvent être obtenues sur https://clinicaltrials.gov. Toutes les thérapies ont été développées sur des modèles murins pour la SMA et leur efficacité a été optimisée avec des modèles de culture cellulaire établis.

Ils constituent ainsi une réussite en matière de recherche translationnelle à partir de modèles fondamentaux de neurosciences cellulaires et moléculaires vers de nouvelles thérapies pour le traitement des maladies neurodégénératives. À l'heure actuelle, trois thérapies différentes pour le SMA approuvées par la FDA et l'EMA utilisent différentes stratégies pour améliorer le SMN fonctionnel et complet. niveaux de protéines.

Les oligonucléotides antisens (ASO), connus sous le nom de Spinraza™, sont injectés par voie intrathécale et sont conçus pour inhiber le saut de l'exon 7 dans les transcrits SMN2. De petites molécules telles qu'Evrysdi™ sont appliquées par voie orale et modulent l'inclusion de l'exon 7 de la même manière que les ASO.

La troisième option de traitement est la thérapie génique via l'application intraveineuse systémique d'un virus adéno-associé auto-complémentaire non réplicatif 9 (scAAV9) qui introduit l'ADNc de SMN1 (Zolgensma™) dans les cellules infectées.

For more information:1950477648nn@gmail.com