Développement thérapeutique pour l'amyotrophie spinale : perspectives pour les dystrophies musculaires et les troubles neurodégénératifs, partie 11
Mar 26, 2024
Transfert de gène de microdystrophine (µDys) basé sur l'AAV
Les thérapies causales pour la DMD devraient idéalement restaurer l’expression de la dystrophine dans le muscle squelettique. Malheureusement, le gène complet de la dystrophine est trop volumineux pour être intégré dans une particule AAV fonctionnelle.
La relation entre la malnutrition et la mémoire a beaucoup retenu l'attention. Le corps humain a besoin d’une variété de vitamines, de minéraux et d’énergie pour rester en bonne santé et pour le bon fonctionnement du cerveau. La malnutrition peut entraîner des problèmes tels que des étourdissements, de la fatigue, une réaction lente et une incapacité à se concentrer, qui peuvent affecter l'apprentissage et la vie quotidienne des personnes.
Le cerveau humain est l’un des organes les plus importants du corps humain et son fonctionnement nécessite une grande quantité d’énergie et de nutriments. Si le corps manque de vitamines et de minéraux nécessaires, cela peut affecter le développement du cerveau, entraînant une diminution de l’intelligence et une perte de mémoire. Dans le même temps, la malnutrition peut également entraver le fonctionnement normal du système nerveux et affecter la réflexion et la concentration.
De bonnes habitudes alimentaires sont donc extrêmement importantes pour la santé du cerveau. Les scientifiques ont étudié de nombreux nutriments et aliments bons pour le cerveau, comme l’huile de poisson, les noix, les arachides, les myrtilles, les œufs, les tomates et les légumes noirs. Ces aliments peuvent augmenter la circulation sanguine dans le cerveau et améliorer la mémoire et les capacités d’apprentissage.
En résumé, la malnutrition peut avoir des effets négatifs sur notre corps et notre cerveau, nous devons donc nous concentrer sur notre alimentation pour obtenir suffisamment de nutriments et d’énergie. En maintenant un mode de vie sain, nous pouvons améliorer notre mémoire, renforcer nos capacités cognitives et réaliser notre plein potentiel. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.
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Les stratégies actuelles tentent de contourner ce goulot d'étranglement en utilisant des formes tronquées de dystrophine avec une fonction résiduelle suffisante pour atténuer la maladie [56]. Des essais cliniques indépendants des arbres, utilisant la thérapie génique avec de telles constructions de micro-dystrophine, sont actuellement en cours (résumés dans [52].
Les premiers résultats de l'un de ces essais cliniques en cours avec μDys ont montré que plus de 80 % des fibres musculaires étaient positives pour la microdystrophine avec une expression significative de μDys dans les biopsies post-traitement (95,8 % par rapport à la normale) (Sarepta Therapeutics annonce des résultats positifs mis à jour pour l'étude de la microdystrophine). Essai pour traiter les patients atteints de DMD https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world), et résumé par [75, 306. ].
De plus, une thérapie à long terme avec μDys a des effets bénéfiques dans un modèle canin[165]. MicroDys ne contient pas tous les éléments fonctionnels de la dystrophine complète qui sont importants pour les interactions avec d'autres protéines afin de transmettre les forces sur l'actine contractile.
À cette fin, de nouvelles variantes de μDys avec des domaines de bâtonnets centraux modifiés, qui devraient présenter une activité de sauvetage cellulaire plus élevée, ont été développées (240, 241) et sont actuellement testées dans des essais cliniques (178).
Une autre option actuellement suivie est l'utilisation de l'utrophine miniaturisée (μUtro), une version raccourcie de l'utrophine optimisée pour les codons qui diffère de la dystrophine par certaines interactions protéine-protéine. Il prévient les pathologies musculaires et apparaît de manière non immunogène chez les grands modèles de chiens. Cependant, un effet positif sur le phénotype de la maladie n'a pas été confirmé (280).
La surexpression de la b1,4-N-acétylgalactosaminyltransférase (GALGT2) est une troisième possibilité. GALGT2 stimule la régulation positive des principales protéines de liaison au cytosquelette qui peuvent agir comme substituts de la dystrophine (43, 328).
Après avoir démontré son innocuité dans des modèles précliniques, cette thérapie est actuellement testée dans un essai de phase I/IIa pour évaluer sa sécurité chez l'homme. (Essai clinique de transfert de gènes pour livrerrAAVrh74.MCK. GALGT2 pour Duchenne MuscularDystrophy-NCT03333590. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).
Transfert de gène AAV dans la maladie de Parkinson (MP)
La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative à long terme qui affecte plusieurs systèmes neuronaux, en particulier le système moteur. Les symptômes les plus courants comprennent des tremblements, une rigidité, une lenteur des mouvements associés à des difficultés de marche.
À mesure que la maladie progresse, des symptômes non moteurs tels que des altérations cognitives et comportementales deviennent également apparents. Les symptômes moteurs sont causés par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. La perte de ces neurones dopaminergiques entraîne une surexcitation du noyau sous-thalamique (STN) conduisant à une inhibition accrue du thalamus [203].
Ainsi, les patients parkinsoniens souffrent de défauts d’initiation au mouvement. La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique apparaît comme une option thérapeutique intéressante car la lévodopa [80] et d'autres traitements pharmacologiques ne peuvent pas arrêter le processus dégénératif de cette maladie. Par conséquent, les stratégies génétiques utilisant les vecteurs AAV apparaissent comme une option pour le traitement de la MP, également en combinaison avec une stimulation cérébrale profonde.
Actuellement, plusieurs essais impliquant la MP et la thérapie génique sont répertoriés sur Clinicaltrials.gov. L'approche globale de la thérapie génique pour la MP consiste à préserver la production de dopamine dans les cellules neuronales qui ne sont pas affectées, afin de maintenir fonctionnellement les circuits des noyaux gris centraux.
À cette fin, une administration intraparenchymateuse directe via l'administration guidée par IRM d'AAV2 codant pour l'ADNc de la L-aminoacide décarboxylase aromatique (VY-AADC01) a été établie (46).
Quinze sujets présentant une MP modérément avancée et des fluctuations motrices réfractaires aux médicaments ont reçu le VY-AADC01. L'administration guidée par IRM a atteint une couverture putaminale de 20 à 40 % grâce à une activité enzymatique accrue évaluée par TEP et à des améliorations cliniques liées à la dose.
La réduction simultanée des médicaments antiparkinsoniens a entraîné une réduction des symptômes de dyskinésie [46]. Une stratégie similaire est l'administration d'AAV2-GAD (Glutamatdécarboxylase) guidée par IRM dans le STN pour augmenter l'inhibition locale du GABA et corriger l'hyperactivité pathologique dans cette structure cérébrale. Des essais de phase 1 et 2 ont été réalisés avec l'administration d'AAV2-GAD via une administration améliorée par convection (CED) au STN de patients atteints de MP [146, 171].
Ces patients ont présenté des améliorations de leurs symptômes moteurs, mais pas dans une mesure comparable à celle qui pourrait être obtenue par une stimulation cérébrale profonde du STN (171).
Approches de thérapie génique dans la maladie d'Alzheimer (MA)
On pense que la génération du peptide amyloïde (A) pathologique est l'événement initial du processus de la maladie d'Alzheimer. Depuis que plusieurs essais cliniques antérieurs, y compris des immunothérapies visant à réduire la charge en plaques amyloïdes, ont échoué ou n'ont montré que des effets mineurs [228], la FDA a maintenant approuvé Aducanumab commercialisé sous le nom d'Aduhelm™ en tant qu'anticorps dirigé vers A.
Les effets de cette thérapie semblent moindres que prévu, ce qui ramène l’attention sur les thérapies géniques potentielles qui interfèrent avec le dysfonctionnement et la dégénérescence synaptiques.
Les défis techniques de cette approche sont similaires à ceux du PD. L'administration interventionnelle améliorée par convection guidée par IRM n'est pas exclusivement pertinente pour le traitement des patients atteints de MP. De même, les patients atteints de MA pourraient bénéficier du transfert de gènes viraux et de cette approche technique. Certains développements thérapeutiques se concentrent sur la protéine tau [49, 329]. La protéine tau pathologique dans le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer est répandue dans un état hyperphosphorylé (c'est-à-dire phosphorylée en de multiples sites au sein de la protéine tau). Cette modification post-traductionnelle correspond à l'agrégation de tau et à l'enchevêtrement neurofibrillaire [133].
Il a été démontré que le transfert de gène médié par l'AAV de la tau kinase-p38, constitutivement active, réduit la démence liée à la tau dans les modèles murins de démence préclinique, même en cas de défauts cognitifs avancés (136). Cette stratégie n’est pas encore entrée dans la phase d’essais cliniques pour les patients atteints de MA. Cependant, cela pourrait devenir réalisable depuis que le transfert de gènes viraux du BDNF est entré en clinique.
Cet essai est basé sur des études précliniques montrant que l'administration de BDNF (via une expression transgénique ou des perfusions) chez des modèles de rongeurs inverse la perte synaptique après l'apparition de la maladie, ce qui correspond à une amélioration de l'apprentissage et des performances cognitives. Le BDNF a également empêché la mort neuronale entorhinale induite par une lésion dans le modèle primate. Chez les singes âgés, le BDNF a amélioré les performances dans les tâches de discrimination visuospatiale qui correspondent à une augmentation de la taille moyenne des neurones entorhinaux (216). Sur la base de ces données, un essai clinique de phase 1 a débuté en février 2021.
Cet essai évalue les effets de l'injection directe d'AAV2-BDNF dans le cerveau de patients atteints de MA ou de patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI) (Scott LaFee, premier essai clinique visant à évaluer la thérapie génique pour la maladie d'Alzheimer, UC San Diego Centre d'information du 18 février 2021).
Conclusions
La SMA proximale de l'enfance est une maladie génétiquement homogène causée par la perte ou la mutation de SMN1 et modulée par des copies variables de SMN2. C'est une condition idéale pour identifier les défauts cellulaires sous-jacents et développer des stratégies thérapeutiques compensant le manque de protéine SMN, clé de la physiopathologie de la SMA. Des recherches approfondies sur cette condition ont permis l’introduction de thérapies avec des oligonucléotides et des molécules qui modulent l’épissage pré-ARNm.
De plus, la thérapie génique basée sur l’AAV est entrée au stade clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives. Étant donné que la plupart des cas de SMA sont diagnostiqués tôt dans la vie et que le traitement commence généralement immédiatement après le diagnostic, les réactions immunologiques contre les AAV sont moins problématiques que les patients d'un âge avancé exposés à de tels virus au cours de leur vie.
L'expérience clinique de ces applications pourrait aider à développer et à optimiser des approches analogues au-delà de la SMA. Actuellement, le développement de stratégies thérapeutiques est en cours et, espérons-le, fera une différence dans le traitement d'autres troubles neurodégénératifs tels que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer ainsi que les dystrophies musculaires.
Abréviations
3,4-DAP : 3,4-Diaminopyridine ; 4-AP : 4-Aminopyridine ; AAV : virus adéno-associé ; AD : maladie d'Alzheimer ; SLA : sclérose latérale amyotrophique ; ASO : oligonucléotide antisens ; ATXN2 : ataxine 2 ; ATP : Adénosine triphosphate ; BBB : barrière hémato-encéphalique ; BDNF : Facteur neurotrophique dérivé du cerveau ; DMO : dystrophie musculaire de Becker ; pb : paires de bases ; CED : administration améliorée par convection ; CHIP1 : protéine 1 de la main EF de type calcineurine ; CHOP INTEND : Test pour nourrissons de l'hôpital pour enfants de Philadelphie sur les troubles neuromusculaires ; CMAP : Potentiel d’action musculaire composé ; CNTF : Facteur neurotrophique ciliaire ; LCR : Liquide céphalo-rachidien ; DMD : Dystrophie musculaire de Duchenne ; DPR : protéines répétées dipeptides homopolymères ; DSB : Rupture double brin ; DSMA : Amyotrophie musculaire spinale distale ; E : Journée embryonnaire ; PAE : Programme d'accès élargi; EMA : Agence européenne des médicaments ; fALS : sclérose latérale amyotrophique familiale ; FDA : Administration des aliments et des médicaments ; GABA : Acide gamma aminobutyrique ; GAD : Glutamate décarboxylase ; GDNF : facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales ; GOF : Gain de fonction ; ARNg : ARN-guide ; HFMSE : extension de l'échelle de moteur fonctionnelle Hammersmith ; hIGF-1 : complexé avec rhIGFBP-3 ; HINE-2 : examen neurologique du nourrisson Hammersmith-2 ; IGF1 : facteur de croissance 1 analogue à l’insuline ; iPSC : cellule souche pluripotente induite ; ISS : silencieux d'épissure intronique ; JNK : kinases C-Jun N-terminales ; kb : Kilo base ; LOF : Perte de fonction ; LTFU : suivi à long terme ; MCI : déficience cognitive légère ; MMD : dégénérescence maculaire microcystoïde ; IRM : Imagerie par Résonance Magnétique ; NCALD : Neurocalcine delta ; NMJ : Jonction neuromusculaire ; OLE : extension ouverte ; ORF : Cadre de lecture ouvert ; P : Jour postnatal ; PD : maladie de Parkinson ; PLS3 : Plastine 3 ; PMO : oligomère phosphorodiamidate morpholino ; Ran : traduction non-AUG répétée associée ; RBP : protéine de liaison à l'ARN ; RULM : Module révisé des membres supérieurs ; SALS : sclérose latérale amyotrophique sporadique ; scAAV : AAV autocomplémentaire ; SMA : Amyotrophie musculaire spinale ; SMARD1 : Musculaire spinale avec détresse respiratoire de type 1 ; SMN : Neurone Moteur de Survie ; SNP : Polymorphisme d'un seul nucléotide ; snRNP : Petite particule ribonucléaire nucléaire ; SOD1 : Superoxyde dismutase 1 ; STN : noyau sous-thalamique ; TrkB : kinase liée à la tropomyosine.
Remerciements
Nous remercions le Dr Michael Briese pour sa réflexion critique sur le manuscrit.
Contributions des auteurs
SJ et MS ont conçu et rédigé la critique. LH a contribué à la conception de la revue et a réalisé les figures. LH a utilisé l'art médical Servier pour les illustrations (https://smart.servier.com). Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Financement
Les travaux dans le laboratoire des auteurs sont soutenus par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Grants JA 1823/3-1, 2-1 à SJ et SE 697/6-1, 4-2, { {6}}, et 7-1 toMS, grâce à une subvention de Picoquant, le BMBF via le réseau CalsER, et le soutien de la Hermann and Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft et de Cure SMA (JAB1920) à SJ.
Disponibilité des données et du matériel
N'est pas applicable.
Déclarations
Approbation éthique et consentement à participer
N'est pas applicable.
Consentement à la publication
N'est pas applicable.
Des intérêts concurrents
Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
Les références
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For more information:1950477648nn@gmail.com
