Vaccins contre les tiques et antigènes cachés ou exposés

Abstrait:

Le développement d'un vaccin anti-tiques dépend principalement de l'identification d'antigènes appropriés, qui devraient idéalement avoir des caractéristiques différentes. Celles-ci devraient être des molécules clés dans la biologie des tiques, codées par un seul gène, exprimées à travers les stades de la vie et les tissus des tiques, capables d'induire les cellules B et T pour favoriser une réponse immunologique sans effets allergènes, hémolytiques et toxiques ; et ne doit pas être homologue à l'hôte mammifère. La discussion concernant ce sujet et l'utilité des antigènes « exposés » et « cachés » a été efficacement explorée dans la publication de Nuttall et al. (2006). Le présent commentaire entend débattre de la pertinence d'une telle étude dans le domaine du contrôle immunologique des tiques.

Le vaccin anti-tiques est un moyen efficace de prévenir les maladies transmises par les tiques. Il peut amener le corps à développer une immunité contre les tiques, pour protéger les gens contre les maladies transmises par les tiques. Les vaccins anti-tiques sont étroitement liés à l'immunité. La vaccination anti-tiques peut renforcer l'immunité humaine et prévenir efficacement l'apparition de maladies transmises par les tiques.

Le vaccin anti-tiques est un vaccin préventif dont le composant principal est le virus de l'acarien. Après avoir été vacciné contre les tiques, le corps humain développera une certaine immunité et formera une barrière protectrice pour protéger le corps humain des infections par les maladies transmises par les tiques. Les vaccins anti-tiques peuvent prévenir efficacement l'apparition de maladies transmises par les tiques telles que la fièvre d'infusion, la fièvre des montagnes et la fièvre de Lassa, et avoir un effet protecteur positif sur la santé humaine.

Outre la vaccination contre les tiques, l'immunité de l'organisme est également un facteur important dans la prévention des maladies transmises par les tiques. Plus l'immunité du corps est forte, plus il est efficace pour résister aux maladies transmises par les tiques. Par conséquent, nous devons faire attention à l'exercice, au maintien de la santé et au renforcement de l'immunité dans notre vie quotidienne. Par exemple, faire plus d'exercice physique, maintenir de bonnes habitudes de travail et de repos, avoir une alimentation saine et manger des aliments plus nutritifs comme les fruits et les légumes peuvent améliorer efficacement notre immunité.

En résumé, les vaccins anti-tiques sont étroitement liés à l'immunité. La vaccination anti-tiques peut renforcer l'immunité humaine et prévenir efficacement l'apparition de maladies transmises par les tiques. Dans le même temps, nous devons également faire attention aux habitudes quotidiennes de maintien de la santé et de renforcement de l'immunité, afin de protéger notre corps des maladies transmises par les tiques. De ce point de vue, nous devons améliorer notre immunité. Cistanche peut améliorer considérablement notre immunité car Cistanche a également des effets anti-virus et anticancéreux, ce qui peut renforcer la capacité du système immunitaire à combattre et améliorer l'immunité du corps.

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Mots clés:

Contrôle des tiques ; vaccin; antigène "exposé" ; antigène "caché".

1. Introduction

Les tiques sont des ectoparasites capables d'affecter leurs hôtes de manière double car leur comportement hématophage affecte directement l'hôte, et leur compétence en tant que vecteurs d'une variété d'agents pathogènes fait de ces ectoparasites une menace majeure pour la santé animale et publique. L'industrie animale connaît bien les tiques et les maladies transmises par les tiques, telles que l'anaplasmose, l'ehrlichiose, la babésiose et la theilériose, car des pertes économiques importantes sont signalées chaque année, qui sont causées par la mortalité et la morbidité animales, le traitement des maladies et le contrôle des tiques. Actuellement, la principale mesure de contrôle des tiques et des maladies transmises par les tiques (TTBD) consiste en des produits chimiques directement appliqués sur les animaux. Ces produits contaminent le sol et les produits d'origine animale et favorisent également la résistance aux tiques.

L'idée d'utiliser l'immunité de l'hôte et la vaccination pour combattre les tiques n'est pas nouvelle. L'utilisation de l'immunité acquise naturellement et des homogénats de glandes salivaires (connus sous le nom d'antigènes « exposés ») comme sources de protection induite [1–3] a été la première étape dans l'effort visant à faire des vaccins une méthode alternative de lutte contre les tiques. Depuis la publication des études pionnières de William Trager en 1939 [3] et d'Allen et Humphreys en 1979 [4], de nombreux projets ont été menés pour créer des vaccins contre les tiques. Dans la poursuite de cet objectif, différentes voies ont été suivies, mais la réalité est qu'après la sortie des vaccins à base de Bm86- dans les années 1990, peu de candidats ont atteint les stades de précommercialisation [5]. La commercialisation de ces vaccins a stimulé les scientifiques à rechercher d'autres antigènes capables de reproduire voire de surpasser les effets de la fameuse "protéine intestinale de fonction inconnue" de la tique bovine, Rhipicephalus (Boophilus) microplus.

Cette découverte a attiré l'attention de la communauté des chercheurs sur l'idée qu'un antigène "caché" pourrait être utilisé pour provoquer une réponse immunitaire robuste et à partir de là, la question de savoir si les antigènes "exposés" et "cachés" présentent les conditions nécessaires pour être inclus. dans un vaccin potentiel contre les tiques, a émergé. Ces dernières années, l'utilité d'intégrer l'un ou l'autre type d'antigènes dans les vaccins contre les tiques a été discutée dans un large éventail de publications, dans le consensus est que les antigènes "cachés" sont définis comme étant généralement cachés de la machinerie immunitaire de l'hôte et, les antigènes "exposés" sont définis comme étant sécrétés dans la salive de la tique lors de la fixation et de l'alimentation, déclenchant une réponse immunologique. Les hôtes immunisés avec des antigènes « exposés » sont renforcés par un contact permanent avec les tiques, tandis que la vaccination à l'aide d'antigènes « dissimulés » nécessite des inoculations ultérieures pour assurer une protection continue [6]. Après les expériences menées par Allen et Humphreys [4], dans lesquelles des cobayes et des bovins ont été immunisés avec des antigènes provenant de l'intestin partiellement nourri de Dermacentor andersoni et d'autres organes internes, d'autres rapports ont montré que l'immunité naturelle des animaux contre l'infestation par les tiques pouvait être renforcée en utilisant des homogénats de tiques provenant de des tiques entières ou des organes spécifiques ont suivi [7–9].

En 1988, Willadsen et Kemp ont caractérisé un antigène « caché » comme ayant un avantage clé par rapport aux antigènes « exposés » : l'improbabilité que les tiques développent une évasion immunitaire [10]. Peu de temps après, cette affirmation a été discutée plus en détail et étayée par des tests expérimentaux qui incluaient l'antigène Bm86 [11,12]. Depuis lors, plusieurs antigènes "cachés" et "exposés" (sécrétés) ont été considérés et testés, montrant à la fois des propriétés fortes et faibles pour le contrôle de l'infestation par les tiques. En plus de l'avantage déjà mentionné du rappel naturel, obtenu à l'aide d'antigènes "exposés", les vaccins formulés avec ces antigènes présentent d'autres caractéristiques pertinentes : ils stimulent la résistance acquise naturellement à l'alimentation des tiques, et ciblent différentes molécules et/ou différentes étapes par rapport aux vaccins formulés avec des antigènes "cachés" [13]. Des nombreuses expérimentations qui ont été menées, pour tester des candidats vaccins potentiels, est née une nouvelle idée qui consistait à utiliser des antigènes présentant des caractéristiques offertes à la fois par les types "exposés" et "cachés", qu'on a nommés vaccins à double action.

En utilisant une protéine de ciment de tique putative (64P) de Rhipicephalus appendiculatus comme antigène, l'induction d'une réponse inflammatoire au site d'alimentation et une augmentation simultanée des titres d'anticorps ont été démontrées [14,15]. Au fur et à mesure que la recherche progressait, d'autres antigènes « exposés » et « cachés » ont montré un potentiel en tant que candidats vaccins, et certains ont été combinés pour améliorer l'efficacité d'un vaccin contre différentes espèces de tiques et contre des agents pathogènes transmis par les tiques tels que Anaplasma sp. et Babesia sp. [16]. Compilant des informations pertinentes concernant les enquêtes axées sur le développement de vaccins anti-tiques basés sur les deux types d'antigènes, la publication de 2006 de Nuttall et al. candidats appropriés pour le développement de vaccins, faisant de ce manuscrit un "article classique" pour les chercheurs travaillant dans le domaine du contrôle immunologique du TTBD.

2. Découverte

La voie d'une réduction du TTBD appuyée par des mesures intégrées, dont les vaccins recombinants font partie intégrante, continue de présenter une contrainte majeure : l'identification d'antigènes protecteurs. La revue de Nuttal et al. (2006), rassemble un soutien expérimental pour l'utilisation d'antigènes « cachés » et « exposés » dans le développement de vaccins anti-tiques, mettant en évidence de nouvelles possibilités telles que les vaccins à double action et bloquant la transmission (conçus pour bloquer le développement de parasites à l'intérieur de la tique, réduisant l'infectivité des tiques et limitant la transmission). La définition des antigènes "exposés" et "cachés" et la caractérisation de leur "mode d'action", concernant la réponse immunitaire de l'hôte sont présentées.

Si les antigènes « exposés » suscitent naturellement une réponse immunitaire de l'hôte par l'action des cellules dendritiques, qui traitent et présentent ces antigènes aux lymphocytes T, amorçant une réponse immunitaire à médiation cellulaire ou par anticorps, les réponses « cachées », qui ne sont pas naturellement présentées à la machinerie immunitaire de l'hôte, peuvent provoquer une forte immunité humorale, produisant des anticorps capables d'atteindre et d'altérer leurs cibles, ce qui serait préjudiciable à la survie des tiques [6,13]. Le problème majeur avec les antigènes dits "exposés" est que pendant l'alimentation, les glandes salivaires sécrètent une panoplie de molécules bioactives pour surmonter les mécanismes hémostatiques, inflammatoires et immunitaires d'un hôte [17], ce qui rend improbable qu'un seul antigène de tique induise une réponse immunitaire efficace. D'autre part, les antigènes "cachés" bénéficient de l'élément de surprise dans la mesure où le parasite n'est pas "préparé" au blocage de ces protéines cachées, cependant, l'amorçage récurrent des mécanismes immunitaires de l'hôte peut être nécessaire.

L'article classique propose également une liste de tests utilisant les deux types d'antigènes publiés avant 2006. L'exemple de l'antigène Bm 86 mentionné précédemment est donné, et à cet exemple, d'autres antigènes "cachés" sont ajouté, comme Vitellin, qui a été testé contre R. microplus chez les bovins. D'autres antigènes "cachés" ont été étudiés dans différents contextes, par exemple HLS1, HLS2 et P27/30, testés contre Haemaphysalis longicornis, Voraxin contre Amblyomma hebraeum et 4D8 contre Ixodes scapularis.

En parallèle, des antigènes "exposés" tels que la calréticuline, la protéine de liaison à l'immunoglobuline, la protéine de liaison à l'histamine, P29, HL 34, RIM36 et 64TRP ont été testés contre différentes espèces de tiques, Amblyomma americanum, D. variabilis et R. microplus, R appendiculatus et H. longicornis, respectivement [6]. De manière générale, les résultats sont décourageants et aucun n'a atteint le stade de développement commercial, même si certains d'entre eux ont été testés sur des bovins, c'est le cas du 64TRPs qui a été dosé contre R. appendiculatus.

À l'époque, les versions recombinantes des candidats vaccins 64P présentant une réponse non seulement humorale mais également de type retardé ont fait l'objet d'une attention particulière. Dans ce cas, après la vaccination, la fixation des tiques, l'alimentation et l'intégrité de l'intestin moyen ont été affectées, entraînant la mort des tiques. Un autre avantage de cet antigène est le fait qu'il a été construit avec plus d'un épitope conservé, augmentant ses chances d'efficacité. Partant du concept et des découvertes concernant les antigènes « exposés » et « cachés » et les vaccins à double action et bloquant la transmission, la méthode de ciblage non seulement de la lutte antivectorielle, mais également d'inhibition ou de réduction de la transmission des agents pathogènes a été envisagée. Le R. appendiculatus 64TRP a également été testé à cet égard, en utilisant I. ricinus infecté par le virus de l'encéphalite à tiques (TBEV) dans un modèle murin, montrant des résultats prometteurs.

Dans cette étude, la vaccination avec la protéine recombinante a non seulement altéré l'alimentation des tiques et perturbé l'intestin des tiques, mais a également protégé les souris contre une infection mortelle par le TBEV. Les auteurs ont suggéré que le contrôle de l'infection résulte peut-être d'interactions au niveau des cellules de Langerhans, qui jouent un rôle dans la transmission du TBEV par les tiques et sont modulées par le(s) composant(s) de la salive des tiques [18]. Compte tenu des progrès des techniques de biologie moléculaire à l'époque (génomique, transcriptomique et protéomique associées, par exemple, au silençage génique médié par l'interférence ARN), il était prévu que ces technologies seraient essentielles pour approfondir les connaissances sur les interactions complexes entre les tiques, les parasites , et hôtes finalement facilitant/assistant la proposition de nouveaux vaccins anti-TTBD. Une approche de biologie systémique a été proposée, mettant en évidence l'intérêt d'étudier les réseaux supportant les fonctions cellulaires [16].

3. Incidence

Seize ans après sa publication, la revue intitulée « Exposed and hiddened antigens as vaccin target for control ticks and tick-borne diseases », de Nuttall et al., reste une étape importante. Ce n'est pas parce qu'il présente une découverte révolutionnaire, mais plutôt parce qu'il s'agit d'une solide collection de preuves soutenant les différentes voies de recherche suivies dans la recherche de vaccins efficaces contre les tiques et les agents pathogènes transmis par les tiques. Depuis lors, au moins 68 antigènes « exposés » et/ou « cachés » différents ont été testés dans des essais de vaccination contre différentes espèces de tiques visant à réduire l'infestation par les tiques (Tableau 1) [19–59]. L'idée séduisante des vaccins bloquant la transmission a également prospéré, et certaines études ont inclus l'hypothèse selon laquelle l'altération d'un antigène ciblé par les tiques pourrait également affecter le cycle de vie de l'agent pathogène se produisant dans son vecteur (tableau 1).

L'implication des glandes salivaires dans le processus fondamental de l'alimentation sanguine et de la transmission des pathogènes en a fait une cible de recherche. De plus, l'accès des anticorps de l'hôte aux protéines de l'intestin moyen a continué à stimuler l'intérêt pour ce tissu, mais d'autres antigènes détectés dans l'ovaire ou les œufs tels que la kinase dépendante de CDK10/Cycline d'I. persulcatus [41] et l'enzyme de dégradation de la vitelline [23] et la pro-cathepsine du jaune, de R. microplus [19] ont également été dosées dans des essais de vaccination. Cependant, s'il y avait une préoccupation initiale concernant la classification des antigènes en fonction de l'exposition au système immunitaire de l'hôte, quelque part le long de la route, les chercheurs ont commencé à se concentrer sur la fonction et le rôle de la biologie des tiques plutôt que sur une telle classification.

Ces dernières années, ce que nous pouvons appeler la grande révolution des approches omiques, a permis la comparaison des génomes, des transcriptomes, des protéomes et, plus récemment, des métabolomes de différentes espèces de tiques, de tissus, de stades, d'infection et de statuts alimentaires, entre autres, qui, alliés avec la technologie d'interférence ARN ont, d'un point de vue plus académique, élargi les connaissances sur la biologie des parasites, générant des quantités massives d'informations sur les interactions tique-hôte-pathogène et, d'un point de vue plus appliqué, identifié des molécules pertinentes impliquées dans les processus biologiques fondamentaux des tiques qui peuvent être dépistés comme antigènes protecteurs [60].

Des catalogues de gènes et de protéines identifiés comme représentés de manière différentielle en réponse à une condition donnée sont accessibles au public dans des référentiels et peuvent être criblés en tant que candidats vaccins anti-tiques, leur sélection étant déterminée par les critères des chercheurs. Même s'il y a une prise de conscience croissante de la nécessité de créer des modèles pour analyser les données existantes, malheureusement, ces ressources, qui peuvent être perçues comme la première étape sur la route vers la découverte de cibles appropriées, ont tendance à être sous-explorées. La vaccinologie inverse, lancée par Rino Rappuoli [61], a également été appliquée au développement de vaccins anti-tiques, avec le développement de pipelines bioinformatiques conçus pour identifier des cibles appropriées [54,62,63].

Progressivement, il est également devenu clair qu'il est nécessaire d'analyser et d'utiliser les avantages de différents antigènes, épitopes, formulations de vaccins et réponses immunologiques de l'hôte pour obtenir une protection efficace. Un effet synergique sur la protection est attendu en combinant des antigènes à l'efficacité prouvée et en activant différents mécanismes immunologiques. Un vaccin composé de trois protéines recombinantes de tique, conférant à elles seules une protection partielle contre R. microplus chez les bovins confinés, a été testé en conditions de terrain. L'immunisation avec la cystéine endopeptidase dégradant la vitelline (VTDCE), la pro-cathepsine du jaune de Boophilus (BYC) de R. microplus et la glutathion S-transférase de H. longicornis (GST-Hl) a entraîné une augmentation du niveau de protection contre les infestations de R. microplus chez comparaison avec l'antigène unique [64].
Un antigène prometteur Subolesin (SUB) a été combiné avec son orthologue Akirin, résultant en une efficacité vaccinale élevée chez le lapin contre I. ricinus et D. reticulatus [65], et récemment, une étude a été publiée montrant le potentiel de combiner SUB avec Bm{{ 1}} [66]. Cette stratégie a également conduit à la combinaison de SUB avec des antigènes pathogènes pour obtenir un vaccin à double effet. La vaccination avec SUB/ Anaplasma marginale Major Surface Protein 1a a entraîné une réduction significative des infestations de tiques chez les bovins et les ovins, ainsi qu'une réduction de 30 pour cent de Babesia bigemina [67]. De plus, la chimère Q38 Subolesin/Akirin contenant des épitopes protecteurs conservés s'est également avérée être un antigène candidat pour contrôler plusieurs infestations d'espèces de tiques [68]. Le peptide de la protéine ribosomale P{{10}} est un autre antigène actuellement à l'étude pour le développement de vaccins. Bien qu'elle fasse partie d'une protéine conservée, la séquence peptidique utilisée diffère des orthologues des hôtes vertébrés et est hautement conservée chez les tiques. Les peptides sont petits et sont donc faiblement immunogènes, nécessitant des molécules porteuses comme adjuvant, ajoutant une stabilité chimique et améliorant la réponse immunitaire. L'hémocyanine de patelle en trou de serrure de Megathura crenulata (KLH) a été utilisée avec P0 et les résultats ont montré une protection élevée contre l'infestation par les tiques [37, 69, 70] dans différents genres de tiques. Par conséquent, l'idée que les efficacités individuelles de Bm86 et de P0 pourraient être améliorées par la conjugaison des deux antigènes [69–71] est à l'étude [37,69,70].

Le grand défi de découvrir un antigène adapté au développement et à la commercialisation d'un vaccin anti-tiques demeure aujourd'hui. Cependant, des progrès remarquables dans l'identification et la validation des candidats ont été réalisés et des antigènes montrant des résultats prometteurs (notamment chez les bovins, en raison de l'importance du TTBD en production animale) ont soutenu le dépôt de brevets. Par exemple, seul ou en alliance avec Bm86, l'antigène protecteur SUB est un antigène sur lequel de grands espoirs sont déposés (brevet US20050123554A1 et WO2014154847A1). Différentes études ont démontré des effets positifs contre différents arthropodes ectoparasites et pathogènes, comme rapporté pour le Plasmodium sp. [72] et pour A. marginale transmise par les tiques [38]. En 2009, les résultats concernant l'immunisation des bovins avec la ferritine 2, contre I. ricinus ont soutenu la demande de brevet (US8168763B2). Plus récemment, la vaccination avec une protéine associée à la membrane, l'Aquaporine, s'est révélée très efficace lorsqu'elle a été explorée dans des essais de vaccins stylos [39], permettant l'enregistrement du brevet US20180085443A1 en 2017.

Il est intéressant de noter que ces derniers antigènes peuvent être classés comme « cachés », soutenant le concept selon lequel non seulement les antigènes sécrétés par la salive (« exposés ») font partie d'un équilibre immunologique se produisant entre la tique et l'hôte, mais aussi que ces antigènes « cachés » " stimulent une forte réponse immunitaire positive médiée par les lymphocytes T et les lymphocytes B. Qu'un antigène soit « caché » ou « exposé », l'identification d'un antigène efficace n'est que la première étape du développement d'un vaccin. Le travail qui suit sa reconnaissance en tant qu'antigène approprié pour le développement de vaccins comprend d'abord l'évaluation de l'immunogénicité, la combinaison avec des adjuvants et des formulations vaccinales, le choix du système de délivrance suivi de la validation du vaccin dans des conditions contrôlées et sur le terrain. Si toutes les étapes précédentes donnent des résultats satisfaisants, la production et la commercialisation à grande échelle restent à réaliser.

La protection immunologique est perçue comme la méthode de contrôle des tiques et des maladies transmises par les tiques la plus durable, car elle contourne les inconvénients des acaricides, à savoir l'émergence de la résistance des tiques et la contamination animale et environnementale. La vaccination avec des antigènes « exposés » et « cachés » de la tique tire parti de la réponse immunitaire humorale acquise naturellement ou induite artificiellement, mais d'autres études sont nécessaires pour comprendre les réponses immunologiques spécifiques qui dépendent d'un large éventail de facteurs tels que l'espèce hôte et/ou la race, l'âge de l'hôte, l'immunocompétence ou l'exposition antérieure aux tiques. Face à la réponse immunitaire multiforme de l'hôte, la diversité des tiques et les particularités du cycle de vie font du développement d'un vaccin anti-tique un défi complexe [73,74], mais même si le chemin à parcourir est long, l'article de Nuttall et al., publié en 2006, est une lecture essentielle pour entrer dans le monde de la recherche sur les tiques.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation SA et AD ; rédaction—préparation du projet original, SA et AD ; rédaction—révision et édition, SA et AD; visualisation, SA et AD Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Déclaration du comité d'examen institutionnel :

N'est pas applicable.

Déclaration de consentement éclairé :

N'est pas applicable.

Déclaration de disponibilité des données :

N'est pas applicable.

Remerciements :

Les auteurs tiennent à remercier FCT pour le financement du Centre de R&D, Santé mondiale et médecine tropicale (GHTM—UID/04413/2020).

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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