Stratégies de dosage de la tigécycline chez les patients atteints d'insuffisance hépatique critique Ⅲ

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Résumé : Cette étude a porté sur l'exposition à la tigécycline chezgravement maladepatients d'un point de vue pharmacocinétique de population pour soutenir le dosage rationnel chez les patients des unités de soins intensifs (USI) atteints d'insuffisance hépatique aiguë et chronique. Un ensemble de données cliniques de 39 patients a servi de base au développement d'un modèle pharmacocinétique de population. La clairance typique de la tigécycline était fortement réduite (8,6 L/h) par rapport aux autres populations. Différents modèles ont été développés sur la base de covariables liées aux fonctions hépatique et rénale. Des simulations de Monte Carlo ont été utilisées pour guider les ajustements de dose avec les covariables les plus prédictives : score de Child-Pugh, bilirubine totale et score MELD. La covariable la plus performante, guidant une réduction de dose à 25 mg q12h, était le score de Child-Pugh C, tandis que les patients avec un score de Child-Pugh A/B recevaient la dose standard de 50 mg q12h. Il convient de noter que l'aire à l'état d'équilibre sur 24 h obtenue sous la plage de la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) en utilisant cette stratégie de dosage a été prédite comme étant équivalente à l'exposition à la tigécycline à forte dose (100 mg toutes les 12 h) chez les patients non hospitalisés. De plus, 26/39 participants à l'étude sont décédés et l'échec du traitement était le plus corrélé à une maladie hépatique chronique et à une insuffisance rénale, mais aucune corrélation entre l'exposition au médicament et la survie n'a été observée. Cependant, la tigécycline dans des populations particulières de patients nécessite des investigations supplémentaires pour améliorer les résultats cliniques.

Mots clés:pharmacocinétique des populations ; score de Child-Pugh ; ajustement posologique

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1. Introduction

La tigécycline, appartenant à la classe des glycylcyclines, est un antibiotique de dernier recours et est actuellement approuvée pour les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées (ISO, infections intra-abdominales compliquées (argile) et pneumonies communautaires. Son large spectre comprend Gram- souches négatives et Gram positives, ainsi que des agents pathogènes multirésistants[1].Tigécycline is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96(cIAI) décrit la cible pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) de la tigécycline [3,4]. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ne recommande pas la tigécycline comme traitement de première intention pour les patients atteints d'infections graves. Dans une analyse groupée comparant la tigécycline à d'autres antibiotiques dans les infections graves, il y avait un risque accru de décès (4 % (150/3788) contre 3 % (110/3646)), révélant mortalité toutes causes confondues de 0,6 % (IC à 95 %, 0,1 % à 1,2 %) probablement due à la progression de l'infection [5]. Cette augmentation de la mortalité a été observée principalement chez les patients traités hors AMM pour une pneumonie associée à la ventilation [5] et a conduit à un avertissement de la boîte noire par la FDA américaine (1er septembre 2010 ; 27 septembre 2013). Cependant, avec l'augmentation de la résistance aux antibiotiques de première ligne et/ou le manque d'autres options de traitement, la tigécycline est souvent l'une des dernières opportunités pour traiter les infections graves. Outre l'évaluation rationnelle de l'indication, la dose optimale est cruciale pour équilibrer l'éradication microbienne et les effets secondaires tolérables. Plusieurs études ont rapporté une éradication microbiologique accrue avec des doses plus élevées de tigécycline [6-10]. De plus, des études publiées précédemment ont rapporté une altération de la pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients en soins intensifs [6,11]. Par conséquent, la posologie standard peut ne pas convenir aux patients en soins intensifs, par rapport aux patients non gravement malades. Ajustement de dose pour les médicaments qui sont métabolisés ou éliminés parfoie, est principalement réalisée en appliquant la classification Child-Pugh Score (CPS), car aucun paramètre de laboratoire ne peut déterminer à lui seul la fonction hépatique et la capacité d'élimination. Le CPS évalue à l'origine le pronostic des maladies hépatiques chroniques et est généralement classé comme une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, correspondant aux scores A (CPSA), B (CPSB) et C (CPSC). Le dossier médicamenteux de la tigécycline informe sur la posologie en cas d'insuffisance hépatique, ne préconisant aucun ajustement posologique (doses initiales de 100 mg, 50 mg q12h, iv) chez les patients présentant une insuffisance légère ou modérée (CPSA, CPSB), mais une réduction de la dose d'entretien à 25 mg q12h pour les patients gravement atteints. patients déficients atteints de CPSC. De plus, les patients cirrhotiques ont un risque plus élevé d'infections par des bactéries Gram-positives, qui peuvent également entraîner la progression de l'insuffisance hépatique. En plus de cela, la gravité des infections chez ces patients est souvent augmentée et corrélée à une mortalité plus élevée [12]. Néanmoins, les décisions de dosage sont souvent associées à l'incertitude. D'autre part, la bilirubine était auparavant liée à l'exposition à la tigécycline mais n'a pas encore été exploitée pour des ajustements de dose [13,14].

Par conséquent, des données supplémentaires sont nécessaires pour élucider la pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients gravement malades atteints d'insuffisance hépatique. Par conséquent, nous avons effectué une analyse pharmacocinétique de population (Popp K) de la tigécycline dans cette population particulière de patients tout en évaluant les paramètres de laboratoire clinique liés au foie (covariables) à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes. Sur la base du modèle Popp K développé, des simulations de Monte Carlo ont été utilisées pour étudier les covariables appropriées pour l'ajustement de la dose et les simulations de l'atteinte des objectifs.

2. Résultats

2.1.Participants à l'étude

Cette étude a recruté 39 patients, qui ont fourni 283 mesures plasmatiques chronométrées de la tigécycline aupharmacocinétiquedéveloppement du modèle (PK). Le tableau 1 résume les caractéristiques des patients, les données de laboratoire clinique, les agents pathogènes infectieux, ainsi que les maladies hépatiques sous-jacentes. Les bactéries Gram-positives ou de multiples agents pathogènes ont principalement causé les infections. Deux patients suivaient une thérapie de remplacement rénal (RRT), qui n'a pas été considérée comme une co-condition pertinente, car une étude précédente n'a montré aucune influence pertinente de la RRT sur la PK de la tigécycline [13].

2.2. Analyse des données pharmacométriques 2.2.1. Modèle de base

Pour analyser la pharmacocinétique plasmatique, une modélisation non linéaire à effets mixtes a été appliquée. Un modèle à deux compartiments avec disposition et élimination linéaires décrivait la pharmacocinétique plasmatique de la tigécycline et était supérieur à un modèle à un compartiment pour décrire la pharmacocinétique plasmatique (différence dans le critère d'information d'Akaike (dAIC) :-397). La variabilité inexpliquée résiduelle a été décrite par un modèle d'erreur proportionnelle, et ni une erreur additive (une baisse de la valeur de la fonction objective (DV) : plus 206) ni un modèle d'erreur additif et proportionnel combiné n'ont fourni un meilleur modèle fit(dOFV :-0.013). La variabilité interindividuelle (IV) a été prise en charge sur la clairance (CL) (dOFV : -442), le volume central de distribution (V.) (dOFV : -48) ​​et le volume de distribution périphérique (Vp) (dOFV :-35). Le rétrécissement ETA était aussi faible que 0 % pour CL et 13 % pour V., ce qui indique que la plupart des individus ont contribué à ces estimations de VII. tous les sujets. L'analyse graphique exploratoire et la sélection des covariables guidées par la pertinence clinique pour une procédure d'analyse des covariables par étapes. Pour l'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT), la -glutamyltransférase (GGT), la numération plaquettaire et le rapport international normalisé (INR), aucune tendance des paramètres PK individuels par rapport à ces covariables n'a été observée. De plus, nous n'avons pas inclus la créatine sérique dans l'analyse des covariables, car le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) contient plus d'informations sur la fonction rénale. L'eGFR, la bilirubine totale (bilirubine à), le test de capacité maximale de la fonction hépatique (test Limax), le modèle de maladie hépatique en phase terminale (MELDscore) et le CPS ont été testés sur CL, et le poids, le sexe et l'âge sur V. ont été considérées comme des covariables potentielles dans le modèle PK de population. Dans la première étape de la procédure d'inclusion directe, l'eGFR, la bilirubine to, le CPS, ainsi que le score MELD sur CL et le poids sur Ve étaient des covariables significatives et réduisaient significativement le VII (tableau 2). À partir de ce point de départ, trois modèles de covariables ont été construits en utilisant soit des covariables composites (modèles A et B) soit des covariables brutes continues (modèle C) : le modèle A incluait le CPS comme covariable catégorique sur CL pour représenter la pratique clinique. Le modèle B incluait le score MELD, et le modèle C a été construit en suivant la procédure habituelle d'inclusion avant et d'élimination arrière en utilisant les covariables brutes à l'exclusion des covariables composites score de Child-Pugh et score MELD.

Ford Model A, l'inclusion du CPS en tant que covariable catégorique était significative (dOFV :-11.7) et a entraîné un ordre décroissant du CL de la tigécycline par rapport au CPS. Les patients CPSC ont montré une CL réduite de 50,1 % par rapport aux patients ayant un score CPSA/B. De plus, le poids sur V. était significatif (linéaire, dOFV :-9.9). J'ai été réduit de 48,2 % à 41,8 % et VIIv. de 85 pour cent à 70 pour cent. Le tableau supplémentaire S1 montre toutes les estimations finales des paramètres de ce modèle.

Pour le modèle B, le score MELD, en tant que mesure composite des paramètres des fonctions hépatique et rénale, était une covariable significative de la clairance (puissance, dOFV :-5.45). J'ai été réduit de 48,2 % à 37,9 %. J'ai été réduit de 85 % à 69,1 % avec un poids sur V Les paramètres finaux du modèle sont affichés dans le tableau supplémentaire S2.

Pour le modèle C, le modèle final incluait l'eGFR (linéaire, dOFV :{{0}}.9) et la bilirubine à (puissance, dOFV :-13.5) sur CL et le poids (linéaire, dOFV :-10.1)sur Vc. I a été réduit de 48,2 % à 38,3 % et IIVv.de 85 % à 72,4 %. Un eGFR réduit et des valeurs de bilirubine plus élevées correspondaient à un CL inférieur à des degrés divers. Du DFGe minimum au maximum et de la bilirubine à la valeur, la plage de CL totalisait 5,62-10,5 L/h et 4,15-11,0 L/h, respectivement. Le tableau supplémentaire S3 montre les estimations finales des paramètres du modèle de ce modèle. Les graphiques de qualité d'ajustement et les vérifications prédictives visuelles corrigées par prédiction (pc-PVC) ont indiqué un bon ajustement global (figures supplémentaires S1 et S2). Les prédictions et les observations médianes de pc-PVC sont mieux superposées dans le modèle A, et le modèle B a montré une légère augmentation des intervalles de confiance au 95e centile.

Le modèle statistiquement le mieux ajusté était le modèle C avec un AIC de -952 et une variabilité inexpliquée résiduelle (RUV) de 12,4 %, par rapport au modèle A :-913 et au modèle B :-909. Néanmoins, le score MELD en tant que covariable unique sur la clairance (modèle B) pourrait mieux réduire le VIIcu(-10 pour cent) et, avec cela, dans la même mesure que le modèle A, qui comprenait deux covariables sur CL.

2.3. Simulations de Monte-Carlo

Standard-(dose de charge de 100 mg (LD), dose d'entretien de 50 mg g12h (DM) et tigécycline à faible dose (100 mg LD, 25 mg q12h MD) ont été simulés (n =1000). Les résultats de la simulation ont été utilisés pour explorer les stratégies d'ajustement de la dose et la probabilité d'atteinte de l'objectif (PTA). Dans notre population d'étude, les valeurs simulées de l'ASCss après dosage standard à l'aide du modèle de covariable le mieux adapté (modèle C) étaient de 12,4 mg·h/L en médiane (de 2,5 à 97,5 ième centile : 4,10-27,1 mg:h/L) et donc dans la plage des valeurs médianes des ASC de référence après une forte dose de tigécycline (100 mg q12h MD) chez des patients non gravement malades (10,1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L (ASCss-yw dans la figure 1), encore plus variable, indiquant la nécessité d'ajustements de dose. En effet, si les patients atteints de CPSC recevaient la dose standard de 50 mg q12h, ils ont affiché une augmentation de 44,4 % de l'AUCss et une augmentation de 117,5 % de la Cmin à l'état d'équilibre par rapport au CPSA / B. Par conséquent, seuls 33 % des patients se situeraient dans la plage de référence de l'AUCss en raison d'une surexposition (Figure 1).

Figure 1. AUCss simulée chez les patients avec Child-Pugh A/B et C et tigécycline à dose standard (50 mg q12h MD) comparée à la référence simulée AUCss-yw de la tigécycline à forte dose (100 mg q12h MD) chez des patients non gravement malades les patients.

L'utilisation de CPSC pour guider un ajustement de dose vers une dose d'entretien de 25 mg q12h MD a fourni le meilleur alignement avec la plage de référence de l'AUCss, à la fois en termes de concordance de l'AUCss médiane et de la fraction de patients simulés se situant dans la 2,5e et 97,5e intervalle AUCss (Figure 2). Pour les covariables score MELD, bilirubine et eGFR, les seuils optimaux pour une réduction de dose ont été trouvés à Supérieur ou égal à 30, Supérieur ou égal à 10 mg/dL, ou<30 ml/min,="">

Cependant, la concordance de l'AUCss médiane et de la fraction de patients se situant dans la plage de « référence » était considérablement plus faible que lors de l'utilisation de la CPSC pour guider l'ajustement de la dose, et l'eGFR s'est avérée la moins performante (Figure 2).

Figure 2. ASC des groupes de tigécycline à faible dose ajustée en fonction de la dose (25 mg q12h MD) par rapport aux groupes non ajustés recevant la dose standard de tigécycline (50 mg q12h MD) dans notre cohorte, par rapport à l'intervalle de 95 % de 100 mg q12h MD tigécycline de van Wart et al. chez les patients non hospitalisés sans insuffisance hépatique (ASCss-VW, lignes verticales). Les seuils optimaux pour l'étude d'ajustement de dose étaient CPSC, bilirubine totale supérieure ou égale à 10 mg/dL, score MELD supérieur ou égal à 30 et DFGe inférieur ou égal à 30 mL/min. La quantité [pourcentage] d'individus simulés dans la Un intervalle de 95 % de la vue AUCss est affiché.

2.4.Probabilité d'atteinte de l'objectif

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 pour cent) de probabilité d'atteindre la cible pour le cIAI (PTAgoy, AUCss/MIC supérieure ou égale à 6,96[4) pour les agents pathogènes avec une CMI inférieure ou égale à 0.5. Pour la cible SSI supérieure (AUCss/MIC supérieure ou égale à 17,9 [3]), PTA90 % a été atteint pour les agents pathogènes avec une CMI inférieure ou égale à 0,25 (Figure 3). 2.5.Résultat de l'étude

Dans cette étude, 8/39 patients (20 %) ont montré une guérison clinique, 5/39 (13 %) une guérison intermédiaire et un échec a été observé chez 26/39 (67 %) patients. Pour évaluer les résultats cliniques, cette analyse a utilisé des rapports de cotes. La corrélation la plus forte entre l'échec du traitement a été observée pour les maladies hépatiques chroniques (OR : 14,2 IC95 % : 8.89-24.3), suivies de la créatinine sérique (OR : 4,55, Cl95 % : 3.34-6. 37), où la probabilité d'échec thérapeutique augmentait avec l'augmentation de la créatinine sérique. L'eGFR, calculé par la formule CKD-EPI, était moins significatif (OR :0.98, Cly59 ;0.95-0.99), par rapport à la créatinine sérique seule.INR avec un OR de 0.36 (pourcentage CIg5 :0.25-0.51), bilirubine à (OR :1.30, IC95 pourcentage ; 1.22-1.39) et score MELD (OR : 13, IC95 pour cent : 1,16) étaient des prédicteurs significatifs de décès. Ni la CPSC, ni l'ASC24n de la tigécycline, ni l'agent pathogène à l'origine de l'infection ou d'autres données de laboratoire n'étaient prédictives d'un échec thérapeutique ou d'un décès.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 sur la concentration minimale inhibitrice (CMI). Un ajustement de la dose (25 mg q12h MD) a été appliqué aux personnes ayant une bilirubine supérieure ou égale à 10 mg/dL, un score MELD supérieur ou égal à 30 et un DFGe inférieur ou égal à 30 mL/min et comparé aux groupes non ajustés (50 mg q12h MD), ainsi qu'à l'ajustement de dose basé sur le score de Child-Pugh. Une ligne pointillée horizontale indique 90 % PTAg0 %.

3. Débat

La présente étude visait à évaluer les effets de différentes covariables sur l'exposition à la tigécycline afin d'évaluer leur utilisation potentielle en tant que prédicteurs de valeurs d'ASC élevées et potentiellement suprathérapeutiques et leur capacité à guider les ajustements de dose en cas d'insuffisance hépatique sévère. Cette cohorte de patients avait des valeurs d'ASC très variables, mais les résultats concordaient avec les conclusions précédentes, à savoir que la CPSC est capable de guider une réduction de la dose d'entretien de 50 mg à 25 mg q12h.

Cette étude a recruté une cohorte très vulnérable avec un traitement à la tigécycline, qui n'a pas été bien représentée dans la littérature jusqu'à présent. Les patients présentaient différents stades d'insuffisance hépatique aiguë et chronique, illustrés par la CL typique fortement réduite de 7,52 L/h dans notre cohorte par rapport aux volontaires sains, d'autres patients en soins intensifs (par exemple, 18,3 L/h[13], 22,1 L/h [ 15], 13,5 L/h [16]), et les patients non hospitalisés (p. ex., CL de 16,8 L/h[17] et 18,6 L/h[18]). . Sans aucun doute, un traitement sûr et efficace est obligatoire pour ces patients. Cependant, l'ajustement de la dose des médicaments éliminés par voie hépatique est difficile, car la clairance hépatique ne peut pas être déterminée uniquement par un seul marqueur endogène, tel que la clairance de la créatinine comme substitut de la clairance rénale des médicaments [19]. Dans notre ensemble de données, la réduction de la CL pour les patients atteints de l'insuffisance hépatique sévère avec CPSC était de 50,1 % et donc conforme aux conclusions de Korth-Bradley et al. qui ont trouvé une réduction de CL de 50,6 % [20]. Par conséquent, nos résultats confirment la proposition de Korth-Bradley et al. d'utiliser le CPSC pour guider l'ajustement de la dose. De plus, notre analyse des covariables a identifié les scores de bilirubine, eGFR et MELD comme covariables de CL. La tigécycline n'est pas exclusivement métabolisée, mais essentiellement excrétée par voie biliaire, ce qui explique la corrélation entre la bilirubine et le score MELD et la clairance de la tigécycline [21]. De plus, le score MELD a été récemment suggéré pour l'ajustement de la dose chez les patients gravement malades et décompensés par le foie, mais n'a pas été directement comparé au CPS [22]. De plus, l'eGFR était une covariable hautement significative dans notre population d'étude. La fonction rénale est également affectée par la progression de la maladie hépatique [23], ce qui pourrait expliquer cette forte corrélation avec la clairance de la tigécycline. Korth-Bradley et al. ont observé une diminution de 20 % de la clairance de la tigécycline chez les sujets réellement altérés, mais aucun changement de dose n'a été recommandé, car la clairance rénale ne représente que 20 % de la clairance corporelle totale [24]. Les résultats de notre étude sont conformes à ces conclusions, à savoir qu'une forte réduction de l'eGFR n'est pas un signal pour ajuster la dose. Par conséquent, le CPS a obtenu les meilleurs résultats pour égaliser l'exposition à la tigécycline chez les patients à dose ajustée (25 mg q12h MD) par rapport aux patients non ajustés (50 mg q12h MD), tout en maintenant une exposition équivalente à 100 mg q12h de tigécycline observée chez les patients non gravement malades [ 18]. Cependant, le CPS comporte certaines limites pour une utilisation en pratique clinique, car il s'agit d'une composition de variables cliniques et de statuts pathologiques déterminés subjectivement [16,25]. En cas d'indisponibilité du CPS, les scores de bilirubine ou MELD peuvent servir d'alternatives pour guider l'ajustement de la dose.

Les algorithmes d'ajustement de dose évalués dans cette étude visaient à obtenir un profil d'exposition équivalent à la tigécycline à forte dose (100 mg q12h MD) chez les patients non hospitalisés, car plusieurs études ont rapporté que le schéma posologique standard de 50 mg q12h MD n'est pas suffisant pour obtenir un succès thérapeutique fiable 6,10,26-28]. Les concentrations critiques EUCAST MIC actuelles pour les entérobactéries et les staphylocoques sensibles sont<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Les données cliniques ont révélé que le score MELD et ses composants (bilirubine et SCR) étaient prédictifs de la survie dans notre collectif. Au contraire, des valeurs d'ASC24 ou d'ASCmh plus élevées n'étaient pas associées à un taux de guérison plus élevé, ce qui indique que d'autres facteurs tels que la maladie sous-jacente (du foie), le dysfonctionnement des organes et l'infection affectaient principalement les résultats des patients. Selon cela, des études antérieures sur l'utilisation de la tigécycline chez des patients gravement malades associaient le score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) à l'échec clinique [6,30]. Enfin, d'autres essais sont nécessaires pour améliorer l'innocuité et l'efficacité du traitement à la tigécycline.

Cette étude contribue de manière significative à la compréhension de la pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique. Comme point fort de cette étude, les individus de notre étude ont montré une large dispersion des valeurs de covariables : des valeurs de covariables bien distribuées sont nécessaires pour dériver des relations fiables entre les covariables des patients et les paramètres PK. Cependant, la modélisation de covariables pas à pas est connue pour avoir des problèmes de biais de sélection et de tests multiples [31], entraînant une incertitude dans les estimations des paramètres de covariables. Même si cette étude représente la plus importante du collectif de patients atteints d'insuffisance hépatique avec la tigécycline en monothérapie, un patient plus élevé serait nécessaire pour augmenter la précision des estimations afin de renforcer davantage les conclusions. Autre limite de cette étude, la documentation de l'étude n'incluait pas d'évaluation de l'encéphalopathie et, par conséquent, cette variable a été négligée dans le calcul du CPS. Plusieurs patients étaient ventilés mécaniquement et, par conséquent, l'évaluation de l'encéphalopathie est difficile chez les patients en soins intensifs présentant une comorbidité non liée au foie. D'autre part, l'ajustement de dose étudié avec le CPS s'est avéré être une covariable robuste même avec l'incertitude associée.

Une autre limitation est que la tigécycline elle-même peut induire une hépatotoxicité. Cependant, les patients inclus dans cette étude présentaient une insuffisance hépatique préexistante avant l'initiation du traitement par la tigécycline. De plus, la fréquence de l'hépatotoxicité induite par la tigécycline est faible, car des élévations transitoires des taux d'aminotransférases sériques ne surviennent que chez 2-5 % des patients [32], et la pharmacocinétique de la tigécycline est restée stable tout au long du traitement. Par conséquent, il est très peu probable que la forte exposition à la tigécycline observée dans notre collectif soit une conséquence et non une cause d'insuffisance hépatique.

4. Matériels et méthodes

4.1.Patients et conception de l'étude

Les patients de l'unité de soins intensifs chirurgicaux de l'hôpital universitaire de la Charité, à Berlin, en Allemagne, ont été recrutés après approbation éthique (EA4/022/13). Certaines parties des données cliniques brutes ont déjà été publiées [33], mais aucune n'a été utilisée pour la modélisation pharmacocinétique de la population ni pour le développement d'algorithmes d'ajustement de dose. La cohorte de l'étude comprenait des patients adultes âgés de plus de 18 ans présentant un dysfonctionnement hépatique aigu secondaire à une septicémie, ainsi que des patients présentant un dysfonctionnement hépatique chronique. De plus, les agents pathogènes associés à l'infection et les résultats cliniques ont été documentés. La guérison a été définie comme la résolution ou l'amélioration significative des signes et symptômes de l'infection index, de sorte qu'aucun antimicrobien ou intervention supplémentaire n'était nécessaire. L'échec clinique a été défini comme un décès dû à une infection avant la fin du traitement, une infection persistante ou récurrente nécessitant une intervention supplémentaire ou un traitement avec des antimicrobiens supplémentaires pour les symptômes persistants de l'infection. De plus, une guérison intermédiaire a été définie comme des données d'essai, qui comprenaient des décès non liés à l'infection index, ou des circonstances atténuantes qui empêchaient la classification comme guérison ou échec.

En bref, les patients ont reçu une dose de charge de 100 mg administrée en perfusion de 30 min, suivie d'une dose d'entretien de 50 mg q12h. Sur la base de l'évaluation du médecin traitant, huit patients ont reçu de la tigécycline à haute dose avec 100 mg q12h. Le personnel médical a prélevé des échantillons à 0,3, 2, 5, 8 et 11,5 h après la perfusion au moins 36 h après le début du traitement. Une quantification bioanalytique des concentrations plasmatiques de tigécycline a été réalisée, comme décrit précédemment [34]. En plus des caractéristiques des patients, les paramètres de laboratoire cliniques comprenaient l'AST, l'ALT, la GGT, le SCR et l'eGFR selon la formule CKD-EPI [35], l'albumine, la bilirubine, la numération plaquettaire et l'INR. AST et ALT ont servi au calcul du rapport De-Ritis. Cette étude a également évalué le score MELD, ainsi que le test Limax, qui fournit une mesure directe de la capacité métabolique du foie grâce au phénotypage du métabolisme du CYP1A2 [36] De plus, l'âge, le sexe, le poids corporel et l'état de l'ascite ont été documentés. Le CPS a été calculé avec les paramètres donnés de bilirubine, d'albumine, d'INR et d'ascite. Les ascites ont été classées comme aucune, légère (grade 1) et modérée (grade 2). Les calculs du score de Child-Pugh supposaient qu'il n'y avait pas d'encéphalopathie présente, en raison de données manquantes. De plus, aucune interaction médicamenteuse de la tigécycline n'était présente et l'équilibre hydrique n'a pas été pris en compte. Pour l'évaluation du résultat clinique, cette analyse a calculé les rapports de cotes à l'aide d'une régression logistique pour tous les paramètres hépatiques de laboratoire, les ASC de la tigécycline et le type de Gram des agents pathogènes.

4.2.Analyse pharmacométrique

4.2.1.Modèle de base

Cette étude a utilisé le programme de modélisation non linéaire à effets mixtes NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, version 7.5), contrôlé par PsN 5.0 (Université d'Uppsala, Suède), pour l'analyse pharmacocinétique de population [37]. Les modèles PK de population ont été développés avec une estimation conditionnelle de premier ordre avec interaction (FOCE plus I). Au cours de l'élaboration du modèle, différents compartiments et modèles d'erreur résiduelle (supplémentaires, proportionnels et combinés) ont été testés. La variabilité interindividuelle a été supposée être distribuée de manière log-normale et testée sur tous les paramètres pharmacocinétiques, qui étaient la CL de la tigécycline, la clairance intercompartimentale V. (Q) et le volume de distribution périphérique (Vp). 4.2.2.Analyse des covariables

Une analyse graphique exploratoire en combinaison avec la sélection des covariables guidée par la pertinence clinique. Une méthode par étapes, basée sur le test du rapport de vraisemblance (inclusion directe : valeur de p<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 % comme spécification supplémentaire d'une covariable à prendre en compte pour l'évaluation d'un ajustement posologique potentiel.

4.2.3. Évaluation finale du modèle

Nous avons évalué les modèles candidats selon des critères graphiques et numériques (graphiques de qualité de l'ajustement, vérifications prédictives visuelles corrigées par prédiction, baisse de la valeur de la fonction objective et différence dans le critère d'information d'Akaike entre deux modèles concurrents (un AIC inférieur indique un modèle supérieur)). L'incertitude des paramètres a été évaluée à l'aide d'une routine de rééchantillonnage de l'importance de l'échantillonnage basée sur le profilage de probabilité logarithmique (LLP-SIR), une technique d'évaluation de l'incertitude des paramètres dans de petits ensembles de données [38].

4.2.4.Simulations

Des simulations de Monte Carlo (n=1000) ont été utilisées pour simuler la tigécycline à faible dose (100 mg LD, 25 mg q12h MD) et à dose standard (100 mg LD, 50 mg q12h MD). Les covariables ont été rééchantillonnées avec des remplacements des participants à l'étude pour reconnaître les corrélations potentielles des covariables dans notre population d'étude. Les modèles de covariables candidats ont été exploités pour l'ajustement de la dose. La plage cible pour l'ajustement de la dose a été définie par la plage d'ASC24h (10.12,5.3-17.4(50e, 2,5e-95e centile). Cette plage a été atteinte en simulant une dose élevée de tigécycline(100 mg LD ; 100 mg q12h MD) chez des patients non gravement malades en utilisant les informations pharmacocinétiques publiées de l'étude clinique de van Wart et al. [18]. Nous avons choisi de cibler l'exposition après une forte dose de tigécycline, car elle est associée à une résultat clinique plus favorable que la dose standard [6-9].

De plus, nous avons effectué une analyse de probabilité d'atteinte de l'objectif (pourcentage PTAoo) en utilisant l'objectif de réclamation (pourcentage PTA9o, AUC24h/MIc à l'état d'équilibre supérieur ou égal à 6,96 [4]) et l'objectif SSI supérieur (AUC24h à l'état stable/ CMI supérieure ou égale à 17,9 [3]).

5. Conclusions

Pour résumer, la réduction de la dose en cas d'insuffisance hépatique sévère à une dose d'entretien de 25 mg q12h était le CPS le mieux guidé conduisant à des valeurs d'AUCss, qui sont équivalentes à celles trouvées chez les patients non hospitalisés sous tigécycline à forte dose (100 mg q12h MD), qui était auparavant liée à l'amélioration des résultats. Les scores de bilirubintot et MELD pourraient servir d'alternatives pour guider l'ajustement de la dose, mais étaient inférieurs au CPS. Par conséquent, une évaluation prospective de la stratégie de dosage de la tigécycline chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est justifiée.