Réponse des récepteurs Toll-Like à l'infection par le virus de l'hépatite B et potentiel des agonistes du TLR en tant qu'immunomodulateurs pour le traitement de l'hépatite B chronique : un aperçu Partie 2

3. Inhibition de la réponse immunitaire innée par l'infection par le VHB

Les mécanismes exacts de l'évasion immunitaire ou de l'inhibition par le VHB restent flous. De plus, le fait que le VHB évite ou inhibe la reconnaissance innée, ou stimule l'immunité innée n'a pas encore été vérifié [75]. Cependant, les niveaux de protéines du VHB, y compris HBsAg et HBeAg, sont associés à la persistance du VHB, ce qui suggère le rôle des protéines virales dans la suppression de la réponse immunitaire de l'hôte [76–78].

L'évasion immunitaire du VHB fait référence à la capacité du virus de l'hépatite B à muter ou à supprimer sélectivement la réponse immunitaire de l'hôte afin que le système immunitaire ne puisse pas éliminer efficacement l'infection virale. Ce mécanisme d'évasion est l'une des raisons importantes de la persistance, de la réplication et de la reproduction à long terme du VHB.

L'immunité fait référence à la capacité du système immunitaire humain à résister aux agents pathogènes. Pour les personnes infectées par le VHB, les personnes fortement immunisées peuvent produire un grand nombre d'anticorps dans leur corps, ce qui peut favoriser la réponse immunitaire et aider à éliminer le virus ; les personnes dont l'immunité est faible connaîtront de multiples infections par le virus de l'hépatite B et la possibilité de se transformer en hépatite B chronique.

Par conséquent, l'évasion immunitaire du VHB est étroitement liée à l'immunité. Une forte immunité peut surmonter le mécanisme d'échappement du virus, tandis qu'une faible immunité peut être exploitée par le virus pour nuire davantage à la santé du corps. Par conséquent, l'amélioration de l'immunité est l'un des moyens importants pour les patients atteints d'hépatite B d'améliorer leur résistance au virus. De ce point de vue, nous devons améliorer l'immunité. Cistanche peut améliorer considérablement l'immunité. Les polysaccharides contenus dans Cistanche peuvent réguler la réponse immunitaire du système immunitaire humain, améliorer la capacité de stress des cellules immunitaires et renforcer l'immunité des cellules immunitaires. Effet bactéricide.

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Plusieurs études ont amélioré notre compréhension de la modulation de la réponse immunitaire innée par le VHB [38,79]. Il a été rapporté que le VHB supprime la réponse antivirale médiée par le TLR dans les cellules hépatiques en interférant avec l'activation de l'IRF-3, du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) 1/2 [ 80]. Il a été démontré que le VHB inhibe la réponse TLR9 en inhibant l'axe MyD88-IRAK4 dans les pDC obtenues à partir de patients [54]. Dans une autre étude, l'expression de TLR9 et les fonctions des cellules B médiées par TLR9- ont été supprimées dans tous les sous-ensembles de cellules B périphériques exposés au VHB [81].

Une expression altérée des TLR4, 8 et 9 dans les sous-ensembles de DC périphériques de patients atteints d'une infection chronique par le VHB a également été rapportée [82], ce qui induit une fonction immunitaire innée réduite. Il a été rapporté que la polymérase du VHB bloquait l'activation de l'IRF en perturbant l'interaction entre l'IκB kinase-ε et l'hélicase à ARN à boîte DEAD et en inhibant la production d'IFN [83]. Une autre étude a montré l'inhibition de l'activation de l'IRF -3 médiée par STING et de la production d'IFN par la polymérase du VHB [84]. Il a été rapporté que l'HBsAg supprime l'activation de NF-κB, IRF-3 et MAPK dans les hépatocytes murins [85]. De plus, l'activation des lymphocytes T induite par les KC ou les LSEC murins stimulés par le TLR a également été supprimée par l'HBsAg [85], suggérant le potentiel de l'HBsAg à atténuer ou à inhiber la réponse immunitaire médiée par le TLR. En utilisant RPMI 8226, une lignée de cellules B du myélome humain, il a été montré que l'HBsAg induisait un dysfonctionnement de TLR9 en supprimant la phosphorylation induite par l'HBsAg, qui activait le facteur de transcription CREB, empêchant ainsi l'activité du promoteur TLR9 [81].

Une étude récente a également rapporté une interférence médiée par l'HBsAg de la voie NF-κB par interaction avec TAK1 et TAB2, conduisant à une réponse immunitaire supprimée [86]. De plus, la régulation négative médiée par HBc de l'expression de la protéine transmembranaire induite par l'interféron 1 (IFITM1) [87] et la suppression médiée par HBeAg de la voie de signalisation NF-κB, inhibant la réponse immunitaire innée [88, 89], ont également été rapportées. La protéine HBV X (HBx) joue un rôle essentiel dans l'inhibition de la réponse immunitaire innée, et plusieurs études ont indiqué l'association de HBx dans la suppression de la production d'IFN de type I en régulant négativement la protéine MAVS [90–93]. La régulation à la baisse médiée par HBx de l'interféron bêta inducteur d'adaptateur contenant le domaine TIR (TRIF), un composant clé de la signalisation immunitaire innée, a également été démontrée [43]. HBx peut supprimer la transcription de TRIM22 par une seule méthylation CpG dans son 5'-UTR, réduisant l'affinité de liaison de l'IRF -1 et inhibant la réponse anti-VHB médiée par l'IFN [94]. Récemment, un mécanisme clé de l'évasion immunitaire innée par HBx dans les hépatocytes a été rapporté, où les adénosine désaminases induites par HBx agissant sur l'ARN 1 (ADAR1) désaminent l'adénosine pour générer de l'inosine en interagissant avec les ARN du VHB et en évitant la reconnaissance immunitaire de l'hôte [19].

L'évasion immunitaire en atténuant la signalisation RIG-I via la modification de la méthyladénosine N6 (m6A) des ARN du VHB a été rapportée précédemment [95]. Récemment, une modification N6 m6A induite par le VHB de l'homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN) affectant l'immunité innée avec une diminution de la déphosphorylation de l'IRF-3 et de la synthèse de l'IFN a également été rapportée [96]. Zhou et al. ont rapporté que le VHB inhibait la production d'IFN induite par le RIG-I en formant un complexe ternaire comprenant l'hexokinase et en séquestrant le MAVS du RIG-I [97]. Une altération de la fonction des cellules NK par le VHB a également été rapportée [98]. Le VHB peut échapper à la détection de cGAS dans les cellules HepG2-NTCP avec une voie cGAS-STING entièrement fonctionnelle [99] ; cependant, le mécanisme reste inconnu. De plus, la démonstration de la détection de l'ADNc du VHB nu mais pas des virions infectieux du VHB par cGAS dans PHH indique l'altération de la détection de cGAS pendant l'infection par le VHB [99, 100], bien que le mécanisme exact reste incertain.

D'après les résultats ci-dessus, il est raisonnable de considérer que l'établissement d'une infection par le VHB et de ses composants protéiques peut inhiber/supprimer la réponse immunitaire innée de l'hôte (Figure 2) par différents mécanismes connus et inconnus, et par conséquent, une compréhension détaillée de l'inhibition/évasion immunitaire. est crucial pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour contrôler l'infection par le VHB.

4. Potentiel des agonistes du TLR en tant qu'immunomodulateurs

Comme la réponse immunitaire est supprimée dans l'infection chronique par le VHB, la restauration de la réponse immunitaire est cruciale pour améliorer le résultat de l'infection chronique, ce qui peut être obtenu à l'aide d'immunomodulateurs, tels que les agonistes du TLR, les inhibiteurs de points de contrôle et les vaccins thérapeutiques [4,101,102]. Dans cette étude, nous nous sommes principalement concentrés sur l'utilisation d'agonistes du TLR comme immunomodulateurs pour améliorer la réponse immunitaire dans les infections chroniques. Les agonistes du TLR jouent un rôle important dans la modulation des effets immunothérapeutiques [103,104]. Récemment, les agonistes du TLR ont suscité un intérêt pour une utilisation en tant qu'adjuvants de vaccins ou modulateurs immunitaires en raison de leur capacité à induire la production d'IFN, de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines, qui peuvent exercer des effets anti-VHB [105,106]. Les agonistes de TLR1/2 et TLR3 peuvent inhiber la réplication du VHB dans les HPH [105].

Une autre étude a montré que le GS-9620 (vesatolimod), un agoniste oral du TLR7, ainsi que des analogues nucléos(t)idiques (AN) amélioraient positivement les effets immunomodulateurs en augmentant les réponses des cellules T et des cellules NK et réduisaient la capacité des NK cellules pour supprimer les cellules T chez les patients chroniquement infectés [107]. Cependant, aucun changement significatif du taux d'HBsAg n'a été trouvé après une thérapie combinée avec des NA et des GS-9620 [107]. Une étude récente a démontré que les agonistes à double effet TLR7/8 (R848) et TLR2/7 (CL413) sont plus puissants pour inhiber la réplication du VHB que les agonistes à simple effet TLR7 (CL264) ou TLR9 (CpG-B) [108], qui met en évidence le potentiel plus élevé des agonistes TLR à double action dans l'induction de larges répertoires de cytokines. Plusieurs études ont démontré la capacité des agonistes du TLR à supprimer le VHB dans des modèles animaux.

Dans une étude précédente, il a été démontré que GS-9620 induisait une réponse immunitaire en augmentant la production d'IFN-, d'autres cytokines et de chimiokines chez des chimpanzés infectés de manière chronique. Il a réduit les charges virales de plus de 2 logs et les taux sériques d'HBsAg et d'HBeAg de 50 % [109], soulignant l'efficacité des agonistes du TLR7 dans le traitement de l'infection chronique par le VHB et soutenant la poursuite des recherches sur ce candidat dans l'HCB humaine. Dans une autre étude récente, le mécanisme d'action de GS-9620 a été étudié chez des chimpanzés CHB, et il a été rapporté que GS-9620 exerce une réponse anti-VHB associée à l'agrégation de cellules immunitaires dans le foie qui peuvent soit tuer les cellules infectées par le VHB ou empêcher le VHB d'infecter de nouvelles cellules en produisant des anticorps [110].

Dans le modèle de CHB de la marmotte, l'administration du GS-9620 a également induit une réduction significative de l'ADN viral sérique et des intermédiaires réplicatifs de l'ADN du virus de l'hépatite de la marmotte intrahépatique (WHV), WHV cccDNA et WHV RNA [111], indiquant que le L'agoniste de TLR7 est un puissant immunomodulateur avec des effets anti-VHB dans le modèle de la marmotte. De plus, l'incidence du CHC a été remarquablement réduite chez les marmottes traitées à la GS-9620- [111]. Dans une autre étude, il a été montré que l'administration orale d'un autre agoniste du TLR7, APR002, en association avec l'entécavir (ETV) augmentait l'expression de l'ISG et réduisait l'ADNccc du WHV chez les marmottes chroniquement infectées par le WHV [112]. Dans un essai clinique de phase 1b, l'administration orale de GS-9620 s'est avérée sûre et bien tolérée, ce qui a amélioré la production périphérique d'ISG15 sans niveaux significatifs d'IFN systémique [113]. AL-034, un agoniste oral du TLR7, a montré une efficacité contre le VHB dans un modèle murin [114].

L'évaluation du vaccin thérapeutique contre le VHB, composé d'un nouvel agoniste du TLR7 (appelé T7-EA), d'un adjuvant à base d'alun et d'une protéine HBsAg recombinante, a indiqué que le T7-EA induisait Th{{3} }, ainsi qu'une augmentation de la réponse des lymphocytes T et du titre d'IgG2a spécifique de l'HBsAg dans un modèle murin [115]. Une étude antérieure a rapporté que l'ARNss40 agoniste du TLR8 pouvait activer sélectivement les cellules immunitaires innées résidant dans le foie, et les cellules T invariantes associées aux muqueuses et les cellules NK ont été identifiées comme des cellules productrices d'IFN - - après l'activation du TLR8 [116], ce qui a mis en évidence la possibilité d'utiliser l'agoniste TLR8 dans le traitement de l'HCB. Le GS-9688 (selgantolimod), un agoniste oral du TLR8, a été découvert comme une puissante molécule anti-VHB dans les hépatocytes humains primaires infectés par le VHB [117].

Dans une autre étude, il a été rapporté que le GS-9688 exerçait un effet anti-VHB dans le modèle de CHB de la marmotte [118], où il réduisait les charges virales de plus de 5 logs et supprimait l'antigène de surface de l'hépatite de la marmotte (WHsAg) chez 50 % des les marmottes chroniquement infectées traitées [118]. Une autre étude récente a également montré le potentiel thérapeutique de GS-9688 dans CHB, où GS-9688 induisait des cytokines dans les PBMC humains qui pourraient activer la fonction effectrice antivirale par différents médiateurs immunitaires, y compris les cellules NK, le CD8 plus spécifique du VHB Cellules T, CD4 plus cellules T auxiliaires folliculaires et cellules T invariantes associées aux muqueuses [119]. L'activité anti-VHB du ligand TLR9- a déjà été rapportée [120,121]. L'agoniste du TLR9, les oligodésoxynucléotides CpG (ODN), a également été évalué dans le modèle de la marmotte, et il a été observé que le taux sérique de WHsAg était supprimé par l'administration combinée de CpG et d'ETV, mais aucun effet n'a été observé avec l'un ou l'autre agent seul [122] , suggérant des effets synergiques. Les oligonucléotides CpG ont augmenté les réponses IL2 et IFN- spécifiques du VHB dans le sang total stimulé avec HBsAg ou HBcAg [123]. Une étude antérieure a rapporté la capacité de AIC649, un agoniste de TLR9, à réduire l'ADN WHV et WHsAg dans un modèle de réponse biphasique unique [124].

Récemment, il a été montré que AIC649, en combinaison avec ETV, pouvait supprimer efficacement l'ADN WHV et WHsAg dans le modèle de marmotte commune de CHB [125]. Une étude précédente a montré l'utilisation du ligand TLR3, poly (I: C), comme adjuvant efficace pour le vaccin thérapeutique contre le VHB (nommé pHBV-vaccin), qui supprime efficacement la réplication du VHB [126]. Une étude récente a également signalé l'amélioration de l'état de l'infection hépatique lorsque le poly (I: C) était délivré par des nanoparticules de phosphate de calcium conjuguées à un anticorps F4/80. Il a également amélioré les réponses des lymphocytes T et la production de cytokines et de chimiokines intrahépatiques, ce qui a considérablement réduit les niveaux d'ADN HBsAg, HBeAg et HBV chez la souris [127]. Une étude récente a montré que le VHB interagissait avec SIGLEC -3 (CD33) et servait de récepteur de point de contrôle immunitaire pour l'infection par le VHB et altérait l'immunité de l'hôte [128].

Dans les PBMC de patients atteints d'HCB, il a également été démontré que l'AcM anti–SIGLEC-3 pouvait inverser l'effet et induire une réponse des cytokines à l'agoniste du TLR-7, GS-9620 [128]. Les agonistes du TLR en tant qu'adjuvants de vaccins sont actuellement à l'étude pour différents vaccins humains, y compris les vaccins contre le VHB, et semblent prometteurs dans les études sur les vaccins [129, 130]. Les vaccins contenant des agonistes TLR particuliers peuvent activer des TLR spécifiques et améliorer l'efficacité du vaccin sans participation directe à l'immunité protectrice [131, 132].

Dans une étude sur un vaccin thérapeutique à base de peptides longs synthétiques (SLP) pour traiter le VHB chronique, il a été démontré que la conjugaison du ligand TLR2-du prototype de SLP du noyau du VHB déclenchait des réponses fonctionnelles des lymphocytes T du patient ex vivo [133 ], suggérant que les agonistes du TLR peuvent également agir comme adjuvants potentiels dans les vaccins contre le VHB. Une étude récente a également démontré la capacité des ligands du PRR à induire une immunité innée contre le VHB [134]. Par conséquent, l'utilisation d'agonistes du TLR dans les thérapies/vaccins contre le VHB semble prometteuse et pourrait être un outil efficace dans le contrôle de l'infection chronique par le VHB, ce qui nécessite des recherches plus approfondies. Les agonistes du TLR en tant qu'immunomodulateurs en développement sont présentés dans le tableau 1.

5. Conclusions

Malgré la disponibilité d'un vaccin efficace contre le VHB, l'infection chronique par le VHB demeure un problème de santé mondial. Des études récentes ont mis en évidence le VHB comme un virus rusé, ce qui soulève également des questions sur les propriétés furtives du VHB et montre la capacité du virus à interférer avec la réponse immunitaire innée et à établir une infection. D'après les données disponibles, on suppose que l'infection chronique par le VHB induit la dérégulation de l'immunité innée de l'hôte, y compris la suppression de la réponse TLR et des cytokines en aval.

L'induction de la réponse immunitaire innée de l'hôte à l'aide d'agonistes des TLR peut aider à mieux comprendre les réponses immunitaires innées de l'hôte, en particulier l'interaction entre les TLR et les composants viraux. Ainsi, bien que les agonistes du TLR aient montré des résultats prometteurs dans l'amélioration de la réponse immunitaire innée lors de l'infection par le VHB, d'autres études sont nécessaires pour étudier les mécanismes à l'origine de la modulation de la réponse immunitaire de l'hôte et de la restauration de l'immunité.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation, MEHK, MK et KT-K. ; préparation du projet d'écriture originale, MEHK; rédaction-révision et édition, MEHK, MK et KT-K.; surveillance, KT-K. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette étude a été soutenue par une subvention (réseau de développement de médicaments innovants) de l'Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux (AMED).

Déclaration du comité d'examen institutionnel :

N'est pas applicable.

Déclaration de consentement éclairé :

N'est pas applicable.

Remerciements :

Nous tenons à remercier Takahiro Sanada et Sayeh Ezzikouri pour leur aimable collaboration.

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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