Les glycosides totaux des tiges de Cistanche Tubulosa soulagent les comportements dépressifs

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Li Fan, Ying Peng, Jingwen Wang, Ping Ma, Lijuan Zhao, Xiaobo Li *

ABSTRAIT

Arrière plan:Comme le plus fréquemment utiliséherbe détoxifiante rein-yangen médecine traditionnelle chinoise, les tiges succulentes séchées de Cistanche tubulosa (Schenk) Wight (CT) se sont avérées efficaces dans le traitement de la dépression. Cependant, les composants antidépresseurs et leur mécanisme sous-jacent restent flous.

Objectif:Explorer les composants actifs du CT contre la dépression, ainsi que les mécanismes potentiels. Conception et méthodes de l'étude : des tests de désespoir comportemental ont été utilisés pour évaluer les activités antidépressives des polysaccharides, des oligosaccharides et de différentes fractions enrichies en glycosides séparées du CT, ainsi que les métabolites typiques du microbiote intestinal, y compris l'3-acide hydroxyphénylpropionique ({{2 }}HPP) et l'hydroxytyrosol (HT). De plus, les effets des fractions bioactives et des métabolites sur les modèles de stress léger chronique imprévisible (CUMS) ont été explorés avec de multiples analyses pharmacodynamiques et biochimiques. Des modifications de l'histologie colique et de la barrière intestinale ont été observées par coloration et analyse immunohistochimique. Les caractéristiques microbiennes de l'intestin et le métabolisme du tryptophane-kynurénine ont été explorés à l'aide du séquençage de l'ARNr 16S et du transfert Western, respectivement.

Résultats:Les glycosides totaux (TG) ont considérablement atténué les comportements de type dépression par rapport à différentes fractions séparées, reflétant les effets synergiques des glycosides phényléthanoïdes et iridoïdes sur l'hyperactivation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), une inflammation neurologique et périphérique sévère, et des carences en 5-hydroxytryptamine (5-HT) et en facteur neurotrophique dérivé du cerveau dans l'hippocampe. De plus, la TG atténue l'inflammation de bas grade dans le côlon et la perturbation de la barrière intestinale, et l'abondance de plusieurs genres bactériens est fortement corrélée à l'axe HPA et à l'inflammation chez les rats CUMS. De manière constante, l'expression de l'indoleamine 2, 3-dioxygénase 1 (IDO1) dans le côlon a été significativement réduite après l'administration de TG, accompagnée de la suppression du métabolisme du tryptophane-kynurénine. D'autre part, HT a également exercé un effet antidépresseur marqué en améliorant la fonction de l'axe HPA, la libération de cytokines pro-inflammatoires et le métabolisme tryptophane-kynurénine, alors qu'il était incapable d'ajuster en grande partie le microbiote intestinal désordonné de la même manière que TG. De manière surprenante, supérieures à la fluoxétine, les TG et HT pourraient encore améliorer le dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et le métabolisme anormal des nucléotides cycliques.

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Introduction

La dépression est un trouble mental chronique, récurrent et potentiellement mortel qui touche jusqu'à 20 % de la population mondiale (Nabavi et al., 2017). À l'heure actuelle, bien que de nombreux antidépresseurs aient été approuvés, les effets secondaires sont préoccupants. Notamment, un traitement à long terme avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) tels que la fluoxétine, le principal agent pharmacologique de la dépression, a exacerbé des problèmes tels que la dysfonction sexuelle chronique (Bijlsma et al., 2014) ; cela a attiré une attention croissante sur la découverte de nouveaux antidépresseurs à base d'herbes naturelles (Wang et al., 2019). Dans la théorie de la médecine traditionnelle chinoise (MTC), la déficience rénale-yang entraîne des caractéristiques de performance similaires aux symptômes cliniques de la dépression tels que le sentiment d'être déprimé, la perte d'intérêt et la sentimentalité (Yang et al., 2020), favorisant les pensées pour atténuer les comportements dépressifs en tonifiant le yang du rein. Par coïncidence, de nombreuses herbes tonifiantes rein-yang possèdent l'avantage d'améliorer la fonction sexuelle (Wu et al., 2015). De telles études nous font prêter attention à l'application potentielle de Cistanches Herba, qui est l'herbe tonifiante rein-yang la plus fréquemment utilisée en MTC et est efficace dans le traitement de la dysfonction sexuelle masculine (Wang et al., 2020), en termes de développements d'antidépresseurs. Cistanches Herba, officiellement enregistré comme les tiges succulentes séchées de Cistanche tubulosa (Schrenk) Wight (CT) et Cistanche deserticola (YC Ma) dans la pharmacopée chinoise (Wang et al., 2017), a été utilisé en Chine et dans d'autres pays d'Asie de l'Est depuis le 15ème siècle pour traiter des conditions telles que l'insuffisance rénale-yang, l'impuissance et l'infertilité féminine. Des études pharmacologiques modernes indiquent que Cistanches Herba possède de multiples bioactivités, telles que l'amélioration de l'immunité, la neuroprotection, les effets antioxydants, antivieillissement et antifatigue (Wang et al., 2017). Les propriétés neuroprotectrices de Cistanches Herba suggèrent son potentiel thérapeutique dans les maladies cognitives telles que les accidents vasculaires cérébraux, la dépression et la maladie d'Alzheimer (Wang et al., 2020). Dans notre étude précédente, nous avons constaté que l'extrait de CT atténuait les comportements de type dépression des rats souffrant de stress léger chronique imprévisible (CUMS) (Li et al., 2018). À ce jour, l'analyse chimique du CT a montré que ses principaux constituants comprennent les glycosides phényléthanoïdes, les glycosides iridoïdes, les polysaccharides et les oligosaccharides (Jiang et Tu, 2009), cependant, le type de composé qui joue un rôle dominant dans son effet antidépresseur reste incertain.

De nombreuses études ont confirmé que l'action physiologique de l'intestin (en particulier le microbiote commensal) joue un rôle important dans le développement de la dépression et peut réguler le système neuroendocrinien, le système nerveux autonome et le système immunitaire (Yang et al., 2020). De plus, la relation entre le métabolisme du tryptophane, le microbiote intestinal et la dépression a progressivement attiré beaucoup d'attention. Un microbiote intestinal altéré peut activer la voie tryptophane-kynurénine, réduisant par la suite la disponibilité périphérique et cérébrale du tryptophane, ce qui entraîne un déficit en 5-HT (Agus et al., 2018). Notre étude précédente a montré que les glycosides phényléthanoïdes en CT exercent généralement une faible biodisponibilité et peuvent être rapidement métabolisés en acide 3-hydroxy-phénylpropionique (3-HPP) et en hydroxytyrosol (HT) par le microbiote intestinal (Li et al., 2016). De plus, il a été rapporté que l'extrait de CT rétablissait l'homéostasie du microbiote intestinal chez les rats CUMS (Li et al., 2018). Sur la base de ces recherches, nous avons déduit que l'interaction bidirectionnelle des composés phytochimiques et du microbiote intestinal pourrait régir les effets antidépresseurs de composants bioactifs spécifiques de CT. Plus précisément, les composés pourraient être transformés en métabolites absorbables (tels que 3-HPP et HT) dans le tractus gastro-intestinal par le microbiote intestinal, et par la suite, exercer des effets antidépresseurs. À leur tour, les altérations structurelles du microbiote intestinal induites par les composants bioactifs peuvent simultanément jouer un rôle vital dans l'activité antidépressive.

Matériaux et méthodes

Matériaux

Tous les étalons utilisés pour l'analyse chimique ont été achetés chez Durst (Sichuan, Chine). 3-HPP, HT, fluoxétine et imipramine ont été achetés auprès d'Aladdin (Shanghai, Chine). Le kit quantitatif de protéine BCA a été acheté chez Boster (Wuhan, Chine). Nanjing Jiancheng (Nanjing, Chine) a fourni 5-HT, BDNF, facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-), interleukine-1bêta (IL-1) et interféron-gamma (IFN- ) kits de dosage immuno-enzymatique (ELISA). Les kits ELISA de corticostérone (CORT), d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et d'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) ont été achetés auprès de Multi Sciences (Hangzhou, Chine). Les kits ELISA d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), de testostérone (T) et d'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ont été achetés chez Enzyme-linked Biotechnology (Shanghai, Chine). Les kits ELISA tryptophane et kynurénine ont été obtenus auprès de Small Molecule Antibodies (Bordeaux, France). Les anticorps primaires/secondaires, y compris la zonula occludens 1 (ZO-1), l'indoleamine 2, la 3-dioxygénase 1 (IDO1), l'actine et l'IgG anti-lapin de chèvre HRP (H plus L) ont été achetés auprès de Proteintech (Wuhan, Chine). Tous les autres réactifs de qualité analytique ou de pureté supérieure ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux.

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Préparation de différentes fractions séparées du CTE

CT a été recueilli en novembre 2015 à Hetian, Xinjiang, Chine, et authentifié par le professeur Xiaobo Li. Le spécimen de référence (20151108) a été déposé à l'École de pharmacie de l'Université Jiao Tong de Shanghai.

Les échantillons broyés ont été extraits trois fois avec de l'eau distillée (1:10, p/v) pendant 2 h à 80 ~ 90 ◦C pour obtenir le CTE (le rendement était de 57,1 pour cent). Le CTE a été dissous dans de l'eau distillée puis agité lentement avec de l'éthanol (1:4, v/v) et placé à 4 ◦C pendant 24 h. Ensuite, le précipité et le surnageant ont été récupérés par centrifugation à 4000 rpm pendant 20 min. Les polysaccharides totaux (TP; le rendement était de 5,7 pour cent) ont été obtenus par lavage avec de l'éthanol à 80 pour cent et déprotéinisation avec le réactif Sevage trois fois à partir du précipité recueilli. Le surnageant restant a ensuite été chromatographié sur une colonne de résine microporeuse D101 et élué avec de l'eau distillée et 40 % d'éthanol. Les fractions d'eau éluée et d'éthanol à 40 % contenaient respectivement des oligosaccharides totaux (TO ; le rendement était de 35,1 %) et des glycosides totaux (TG ; le rendement était de 12,1 %). La TG a été encore éluée avec de l'eau distillée et 5 %, 10 % et 40 % d'éthanol à travers une résine microporeuse D101 à nouveau, et les fractions éluées de 5 % et 40 % d'éthanol étaient des glycosides iridoïdes totaux (TG-IrG ; le rendement était de 2,7 %) et glycosides phényléthanoïdes totaux (TG-PhG; le rendement était de 8,7 pour cent), respectivement.

Analyse chimique

Premièrement, les principaux constituants chimiques des différentes fractions séparées du CTE ont été caractérisés par UPLC-QTOF-MS. Deuxièmement, les teneurs relatives en glucides totaux et en glycosides ont été déterminées par la méthode UV-Vis. Troisièmement, les principaux composants (échinacoside, verbascoside, isoverbascoside, 8-acide épiloganique et acide géniposidique) ont été quantifiés par une méthode HPLC validée. Les paramètres détaillés et la validation de la méthode sont présentés dans les matériaux supplémentaires.

Fig. 1. Organigramme des expérimentations animales

Tableau 1 Sujets et posologie pour les souris ou les rats de chaque groupe.

Expérimentation animale

Les programmes d'expérimentation animale spécifiques sont présentés à la Fig. 1. Tous les animaux expérimentaux ont été hébergés et acclimatés pendant 1 semaine avant les expériences dans le Laboratory Animal Center de l'Université Jiao Tong de Shanghai (Shanghai, Chine), à ​​température ambiante contrôlée (25 ± 2 ◦C ; 55 ± 10 % d'humidité relative) avec un cycle lumière-obscurité de 12 : 12 h. Cette recherche a été menée conformément aux directives pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire de SJTU. Les installations et les protocoles des animaux ont été approuvés par le comité d'éthique animale de SJTU (n ° A2019008).

Cent cinquante souris ICR mâles (pesant de 18 à 20 g, âgées de 6 semaines) ont été achetées à Shanghai Slack Biotechnology Company (Shanghai, Chine) et réparties au hasard en 10 groupes (n=15/groupe). Les sujets et les doses pour les souris de désespoir comportemental dans chaque groupe sont présentés dans le tableau 1. Les doses de CTE et ses fractions séparées ont été calculées par la formule suivante : dosage=4.55 g/kg.d.bw × rendement, qui a été déterminée selon trois calculs de dose équivalente humaine basés sur la surface corporelle. Les doses du médicament positif imipramine et des métabolites du microbiote intestinal (3-HPP et HT) ont été établies selon les études précédentes (Gupte et al., 2016 ; Pablos et al., 2019). Après administration intragastrique une fois par jour pendant 7 jours, le test en champ ouvert (OFT), le test de suspension de la queue (TST) et le test de nage forcée (FST) ont été effectués les 8e, 9e et 10e jours, respectivement. Les méthodes spécifiques des tests comportementaux sont décrites dans les documents supplémentaires.

Soixante-douze rats mâles Sprague-Dawley (pesant de 160 à 180 g, âgés de 6 semaines) ont été achetés auprès de Shanghai Slack Laboratory Animal Company (Shanghai, Chine). Avant les expériences formelles, tous les rats ont été soumis au test de préférence du saccharose (SPT) après l'entraînement correspondant. Les rats ont été divisés en 8 groupes (n=9/groupe) en fonction de leur préférence pour le saccharose (Fig. S1 supplémentaire). Les sujets et les doses pour les rats de chaque groupe sont présentés dans le tableau 1. Les doses ont été fixées en fonction du coefficient de conversion entre la souris et le rat en fonction de leurs doses efficaces chez les souris désespérantes comportementales. Et la dose du médicament témoin positif fluoxétine était conforme à l'étude précédente (Hou et al., 2017). Tous les groupes ont reçu une série de stress léger chronique imprévisible (CUMS) à l'exception du groupe témoin. Les facteurs de stress ont été appliqués de manière continue et aléatoire pendant 4 semaines (voir le tableau supplémentaire S1 pour plus de détails). La nourriture et l'eau étaient librement disponibles pour les rats témoins, qui sont restés tranquilles dans une autre pièce, à l'exception des tests comportementaux. Les sujets ont été administrés par voie intragastrique 1 h avant la procédure CUMS au cours de 4 semaines. Après 28 jours de facteurs de stress continus et d'administration de médicaments, l'OFT, le SPT et le FST ont été effectués les 29e, 31e et 33e jours, respectivement. Les méthodes spécifiques des expériences comportementales sont présentées dans les documents supplémentaires.

Tableau 2 Teneurs en échinacoside, verbascoside, isoverbascoside, 8-acide épiloganique et acide géniposidique dans chaque fraction.

Prélèvement d'échantillons et analyse biochimique

Après les tests comportementaux, les rats à jeun ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique et du sang total a été prélevé pour obtenir des échantillons de sérum. Après perfusion cardiaque avec une solution saline, les contenus de l'hippocampe, du côlon et du cæcum ont été collectés et stockés dans -80 ◦C. Les segments distaux du côlon ont été prélevés et fixés dans du paraformaldéhyde à 4 %. Les niveaux de CORT, CRH, ACTH, TNF-, IL-1, IFN-, cAMP, cGMP, T, GnRH, tryptophane et kynurénine dans le sérum, 5-HT, BDNF et TNF- dans l'hippocampe, et le TNF- et l'IFN- dans le côlon ont été mesurés selon les instructions fournies avec le kit ELISA correspondant.

Test d'histologie, d'immunohistochimie et de western-blot

L'hématoxyline et l'éosine (H&E) et la coloration au bleu alcian-acide périodique-Schiff (AB-PAS) ont été utilisées pour observer les changements pathologiques dans le tissu du côlon. De plus, des évaluations immunohistochimiques de ces sections ont été effectuées pour observer l'expression de la protéine ZO-1 dans les cellules épithéliales du côlon (Ding et al., 2020). Les détails concernant la préparation des échantillons et le test de transfert Western pour déterminer l'expression de la protéine IDO1 dans le côlon et l'hippocampe sont également décrits dans les documents supplémentaires.

Analyse du profil compositionnel du microbiote intestinal

Le séquençage à haut débit de l'ARNr 16S a été réalisé par MajorBio Co., Ltd. (Shanghai, Chine), et la méthode détaillée et le traitement des données sont présentés dans les documents supplémentaires.

analyses statistiques

Les données sont exprimées en moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). Une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) a été utilisée pour comparer plusieurs groupes à l'aide du logiciel SPSS 20.0. Une différence était considérée comme significative à p < 0,05.="" les="" corrélations="" entre="" les="" microbes="" intestinaux="" et="" certains="" facteurs="" physiologiques="" liés="" à="" la="" dépression="" ont="" été="" analysées="" à="" l'aide="" du="" coefficient="" de="" corrélation="" de="" spearman="" basé="" sur="" l'analyse="" de="" la="" carte="">

Résultats

Analyse chimique de différentes fractions séparées du CTE

Les principaux composants ont été caractérisés à l'aide de UPLC-QTOF-MS (tableau supplémentaire S2 et Fig. S2), et un total de 21 constituants ont été identifiés, dont 16 constituants de glycosides phényléthanoïdes, 2 constituants de glycosides phénoliques dans CTE, TG et TG- PhG; et 3 constituants des glycosides iridoïdes dans CTE, TG et TG-IrG. Dans l'ensemble, les teneurs relatives en glucides totaux dans TP et TO étaient de 60,3 % et 80,8 %, respectivement. La teneur relative en glycosides totaux dans TG était de 87,7 pour cent. De même, les glycosides phényléthanoïdes et iridoïdes représentaient respectivement 86,7 % et 53,4 % des TG-PhG et TG-IrG. Le contenu de l'échinacoside, du verbascoside, de l'isoverbascoside, de l'acide 8-épiloganique et de l'acide géniposidique dans chaque fraction est indiqué dans le tableau 2, et le chromatogramme HPLC et les données de validation de la méthode sont répertoriés dans le tableau supplémentaire S3 et la figure S3.

Fig. 2. Les effets de différentes fractions séparées du CTE et des métabolites typiques par le microbiote intestinal sur le FST, le TST, l'OFT chez la souris.

Effets de différentes fractions séparées du CTE et des métabolites typiques par le microbiote intestinal sur des tests de désespoir comportemental chez la souris

Comme le montre la figure 2, par rapport au groupe témoin, les souris soumises à 7 jours d'administration d'imipramine (témoin positif) ont présenté des réductions significatives des temps d'immobilité à la fois dans le FST et le TST et n'ont montré aucun effet significatif sur la distance totale parcourue dans l'OFT. . Des altérations similaires ont également été observées dans les groupes CTE, TG et HT, indiquant que CTE, TG et HT exerçaient l'activité antidépressive et que les effets n'étaient pas liés à l'excitabilité. Par conséquent, TG et HT étaient la fraction bioactive dominante séparée du CTE et des métabolites typiques par le microbiote intestinal, respectivement. Fait intéressant, aucun changement significatif dans les temps d'immobilité dans le FST n'a été montré après l'administration de TG-PhG et de TG-IrG par rapport à ceux des témoins, ou dans le TST après l'administration de TG-PhG, indiquant que la présence de glycosides phényléthanoïdes et iridoïdes pourrait être essentiel dans l'activité antidépressive du CTE.

Tableau 3 Les effets de différentes fractions enrichies en glycosides et HT sur le FST, le SPT et l'OFT chez les rats CUMS.

Effets pharmacodynamiques et changements biochimiques de différentes fractions enrichies en glycosides et HT sur des rats CUMS

Comme le montre le tableau 3, les rats soumis à 28 jours du paradigme CUMS ont montré des réductions significatives (p <0.001) de="" la="" préférence="" pour="" le="" saccharose="" dans="" le="" spt,="" la="" distance="" totale="" parcourue,="" et="" le="" nombre="" d'élevage="" dans="" l'oft,="" ainsi="" qu'une="" augmentation="" significative="" (p="">< 0,01)="" du="" temps="" d'immobilité="" total="" dans="" le="" fst="" par="" rapport="" aux="" témoins,="" suggérant="" l'induction="" de="" phénotypes="" de="" type="" dépression="" chez="" les="" rats="" cums.="" les="" performances="" dépressives="" ont="" été="" inversées="" dans="" le="" groupe="" flx="" (contrôle="" positif).="" de="" même,="" le="" traitement="" cte,="" tg,="" tg-phg,="" tg-irg="" et="" ht="" a="" entraîné="" la="" restauration="" de="" la="" préférence="" pour="" le="" saccharose="" à="" des="" niveaux="" normaux="" chez="" les="" rats="" cums,="" qui="" étaient="" de="" 102,7 %,="" 94,1 %,="" 89,8 %,="" 91,9 %="" et="" 94,3 %="" du="" contrôles,="" respectivement.="" de="" manière="" constante="" dans="" les="" groupes="" fst,="" cte="" et="" tg="" ont="" montré="" les="" effets="" les="" plus="" évidents,="" et="" les="" temps="" d'immobilité="" ont="" atteint="" 103,3 %="" et="" 93,4 %="" de="" ceux="" du="" groupe="" témoin,="" respectivement,="" tandis="" que="" les="" temps="" d'immobilité="" des="" groupes="" tg-phg,="" tg-irg="" et="" ht="" vient="" d'atteindre="" 62,1 %,="" 73,2 %="" et="" 69,9 %="" de="" ceux="" du="" groupe="" témoin.="" des="" augmentations="" significatives="" similaires="" (p=""><0, 05)="" ont="" été="" observées="" dans="" la="" distance="" totale="" parcourue="" et="" le="" nombre="" d'élevages="" dans="" l'oft="" après="" l'administration="" de="" cte,="" tg="" et="" ht,="" et="" le="" traitement="" tg-phg="" et="" tg-irg="" tendait="" à="" réviser="" le="" nombre="" d'élevages="" chez="" les="" rats="" cums.="" les="" résultats="" ont="" indiqué="" que="" la="" tg="" était="" la="" fraction="" antidépressive="" bioactive="" dominante="" séparée="" du="" cte,="" et="" que="" les="" glycosides="" phényléthanoïdes="" et="" iridoïdes="" étaient="" indispensables="" pour="" exercer="" son="" effet="" antidépresseur.="" de="" plus,="" ht="" s'est="" avéré="" être="" l'un="" des="" métabolites="" actifs="" de="" tg="" in="">

De manière constante, le fait de souffrir de CUMS a augmenté de manière significative les niveaux de CORT, CRF, ACTH, TNF-, IL-1 et IFN- dans le sérum et de TNF- dans l'hippocampe des rats par rapport à ceux du groupe témoin (p< 0.05),="" resulting="" in="" significant="" reductions="" (p="" <="" 0.05)="" in="" the="" levels="" of="" hippocampal="" 5-ht="" and="" bdnf="" (fig.="" 3).="" except="" for="" a="" non-significant="" difference="" in="" the="" level="" of="" hippocampal="" bdnf="" between="" flx="" and="" cums="" groups,="" the="" above-mentioned="" alterations="" in="" cums="" rats="" could="" be="" significantly="" reversed="" (p="" <="" 0.05)="" after="" administration="" of="" fluoxetine,="" cte,="" tg,="" and="" ht,="" indicating="" that="" cte,="" tg,="" and="" ht="" showed="" ameliorative="" effects="" on="" the="" hyperactivation="" of="" hpa="" axis,="" severe="" peripheral="" and="" neural="" inflammation,="" and="" deficiencies="" in="" 5-ht="" and="" bdnf.="" likewise,="" tg-irg="" and="" tgphg="" treatment="" significantly="" reduced="" the="" levels="" of="" serum="" cort,="" tnf-α,="" ifn-γ,="" and="" hippocampal="" tnf-α,="" and="" increased="" the="" level="" of="" hippocampal="" 5-ht="" in="" cums="" rats="" (p="" <="" 0.05).="" significant="" decreases="" (p="" <="" 0.05)="" in="" the="" levels="" of="" serum="" crf="" and="" acth="" were="" also="" observed="" in="" the="" tg-irg="" group="" compared="" with="" cums="" group.="" interestingly,="" the="" levels="" of="" serum="" cort,="" tnf-α,="" acth,="" and="" crf="" in="" tg-phg="" and="" tg-irg="" groups="" were="" significantly="" higher="" than="" those="" in="" the="" tg="" group="" (p="" <="" 0.05),="" and="" the="" levels="" of="" hippocampal="" 5-ht="" and="" bdnf="" exhibited="" the="" opposite="" expression="" pattern="" (p="" <="" 0.05).="" these="" results="" showed="" that="" the="" effects="" of="" tg-phg="" and="" tg-irg="" on="" the="" hyperactivity="" of="" the="" hpa="" axis,="" peripheral="" and="" neural="" inflammation="" and="" shortage="" of="" 5-ht="" were="" clearly="" inferior="" to="" tg,="" indicating="" that="" phenylethanoid="" and="" iridoid="" glycosides="" might="" exert="" synergistic="" effects="" on="" the="" above-mentioned="" multiple="">

TG et HT régulent l'axe HPG et le métabolisme cyclique des nucléotides chez les rats CUMS

Les niveaux de T, GnRH, cAMP et cGMP et le rapport cAMP et cGMP (cAMP/cGMP) dans le sérum soumis à CUMS ont été mesurés, et les résultats sont présentés dans le tableau 4. Les concentrations de T, GnRH, cAMP, et l'AMPc/GMPc dans le sérum ont été significativement diminués, et le niveau de cGMP a été significativement augmenté (p <0.05) dans="" le="" groupe="" cums="" par="" rapport="" aux="" témoins,="" ce="" qui="" indique="" que="" soumis="" à="" cums="" a="" entraîné="" suppression="" de="" l'axe="" hpg="" et="" dysfonctionnement="" du="" métabolisme="" des="" nucléotides="" cycliques.="" par="" rapport="" au="" groupe="" cums,="" il="" n'y="" a="" pas="" eu="" de="" changement="" significatif="" dans="" le="" groupe="" flx.="" étonnamment,="" après="" le="" traitement="" tg="" et="" ht,="" des="" augmentations="" significatives="" (p=""><0.05) ont="" été="" observées="" dans="" les="" niveaux="" de="" sérum="" t,="" gnrh,="" camp="" et="" camp/cgmp,="" tandis="" que="" le="" niveau="" de="" sérum="" cgmp="" a="" été="" significativement="" réduit="" (p="">< 0,05).="" ces="" résultats="" ont="" indiqué="" que="" tg="" et="" ht="" régulaient="" l'axe="" hpg="" et="" le="" métabolisme="" des="" nucléotides="" cycliques,="" ce="" qui="" était="" nettement="" supérieur="" à="" la="" fluoxétine="" témoin="">

Fig. 3. Effets de différentes fractions enrichies en glycosides et HT sur les niveaux de CORT, ACTH, CRF, TNF- , IL-1 , IFN- dans le sérum et 5-HT, BDNF, TNF- dans l'hippocampe des rats CUMS.

TG et HT atténuent l'inflammation de bas grade dans le côlon et la perturbation de la barrière intestinale chez les rats CUMS

La coloration H&E a été utilisée pour évaluer les dommages morphologiques du côlon, et aucune différence significative dans le côlon n'a été observée parmi les groupes expérimentaux (Fig. 4a). De plus, les effets de TG et HT sur l'inflammation du côlon et la perturbation de la barrière intestinale ont également été analysés (Fig. 4b-d). Par rapport à ceux du groupe témoin, le nombre de cellules caliciformes et l'épaisseur de la couche de mucus ont été réduits dans le groupe CUMS. De manière constante, l'expression protéique de ZO-1 et les niveaux d'IFN- et de TNF- dans le côlon ont été significativement diminués (p < 0.05)="" et="" augmentés="" (p="">< {="" {13}}.05),="" respectivement,="" suggérant="" que="" bien="" qu'aucun="" dommage="" histologique="" évident="" n'ait="" été="" induit,="" l'exposition="" au="" cums="" a="" entraîné="" une="" inflammation="" de="" bas="" grade="" dans="" le="" côlon="" et="" une="" perturbation="" de="" la="" barrière="" intestinale.="" après="" un="" traitement="" par="" fluoxétine,="" tg="" et="" ht,="" le="" nombre="" de="" cellules="" caliciformes="" et="" l'épaisseur="" de="" la="" couche="" de="" mucus="" ont="" augmenté,="" et="" les="" niveaux="" d'ifn-="" et="" de="" tnf-="" coliques="" ont="" été="" significativement="" réduits="" (p="">< 0,05).="" de="" plus,="" tg="" et="" ht="" ont="" significativement="" augmenté="" (p="">< 0,05)="" l'expression="" protéique="" de="" zo-1="" à="" un="" niveau="" similaire="" à="" celui="" du="" groupe="" témoin.="" ces="" résultats="" ont="" montré="" que="" tg="" et="" ht="" pouvaient="" atténuer="" l'inflammation="" de="" bas="" grade="" dans="" le="" côlon="" et="" la="" perturbation="" de="" la="" barrière="" intestinale="" chez="" les="" rats="">

Tableau 4 Effets de la TG, de la HT ou de la fluoxétine sur les hormones liées à l'axe HPG et les indices liés au métabolisme des nucléotides dans le sérum de rats CUMS.

Effets des TG et HT sur la composition du microbiote intestinal

Après suppression des séquences non qualifiées, un total de 1 874 721 lectures effectives ont été obtenues. Les résultats de diversité alpha (Fig. 5a) et de diversité bêta (Fig. 5b) ont montré que bien que la richesse (Chao) et la diversité (Shannon) du microbiote intestinal dans le contenu caecal ne diffèrent pas, la structure globale du microbiote intestinal dans le graphique d'analyse des coordonnées principales (PCoA) a indiqué une différence frappante entre les groupes de contrôle et CUMS. De plus, le traitement TG et HT a augmenté de manière significative la richesse bactérienne des rats CUMS et induit des différences marquées dans le tracé PCoA par rapport à ceux des rats CUMS, montrant de nettes similitudes avec les témoins, en particulier lorsque la TG a été dosée.

Les changements taxonomiques dans le microbiote ont en outre confirmé que les TG exerçaient un effet régulateur spectaculaire sur la composition du microbiote intestinal. Après l'administration de TG, l'abondance de la majorité des taxons altérés chez les rats CUMS a été inversée à un niveau similaire à ceux du groupe témoin. Une réduction significative (14,2 % , p < 0.05)="" et="" un="" enrichissement="" (53,6 %="" ,="">< 0.05)="" in="" the="" abundances="" of="" the="" phylum="" firmicutes="" and="" bacteroidetes="" were="" observed="" in="" the="" tg="" group="" compared="" with="" cums="" group="" (fig.="" 5c),="" respectively.="" consistently,="" at="" the="" family="" level="" (supplementary="" table="" s4),="" tg="" decreased="" the="" abundances="" of="" ruminococcaceae="" (phylum="" firmicutes)="" and="" peptococcaceae="" (phylum="" firmicutes)="" by="" 33.9%="" and="" 82.9%,="" respectively,="" compared="" with="" cums="" group="" (p="" <="" 0.05).="" conversely,="" significant="" enrichments="" in="" the="" abundances="" of="" family="" erysipelotrichaceae="" (phylum="" firmicutes,="" 78.4%,="" p="" <="" 0.05)="" and="" muribaculaceae="" (phylum="" bacteroidetes,="" 77.3%,="" p="" <="" 0.05)="" existed="" in="" tg="" group.="" consistently="" at="" the="" genus="" level="" (fig.="" 5d),="" the="" abundances="" of="" anaerotruncus,="" harryflintia,="" ruminiclostridium_9,="" unclassified_f_ruminococcaceae="" (members="" of="" the="" family="" ruminococcaceae),="" and="" peptococcus="" (a="" member="" of="" the="" family="" peptococcaceae)="" were="" significantly="" decreased="" while="" norank_f_erysipelotrichaceae,="" allobaculum,="" dubosiella="" (members="" of="" the="" family="" erysipelotrichaceae)="" and="" norank_f_muribaculaceae="" (a="" member="" of="" the="" family="" muribaculaceae)="" displayed="" higher="" abundances="" in="" tg="" group="" than="" those="" of="" cums="" group="" (p="">< 0.05).="" in="" addition,="" tg="" decreased="" the="" abundances="" of="" tyzzerella_3,="" acetatifactor,="" and="" norank_f_lachnospiraceae="" assigned="" to="" the="" family="" lachnospiraceae="" (p="" <="" 0.05),="" although="" the="" abundance="" of="" the="" family="" lachnospiraceae="" was="" similar="" across="" all="" experimental="" groups.="" unlike="" tg,="" ht="" decreased="" the="" abundances="" of="" partially="" altered="" taxa="" induced="" by="" cums,="" including="" the="" family="" ruminococcaceae,="" 3="" genera="" (anaerotruncus,="" harryflintia,="" and="" ruminiclostridium_9)="" assigned="" to="" the="" family="" ruminococcaceae="" and="" 2="" genera="" (tyzzerella_3,="" acetatifactor)="" assigned="" to="" the="" family="" lachnospiraceae.="" additionally,="" converse="" variations="" were="" observed="" in="" the="" abundances="" of="" ruminococcaceae_ucg_013="" and="" streptococcus="" in="" the="" ht="" group.="" these="" results="" indicated="" that="" tg="" and="" ht="" exerted="" clear="" differences="" in="" the="" regulation="" of="" gut="" microbiota="" composition,="" and="" the="" effect="" of="" tg="" was="" superior="" to="" that="" of="" tg="" especially="" in="" altering="" the="" genera="" assigned="" to="" the="" family="" erysipelotrichaceae,="" peptococcaceae,="" and="">

Fig. 4. Effets de la TG, de la HT ou de la fluoxétine sur les changements morphologiques, l'expression de la protéine ZO-1, les concentrations d'IFN- et de TNF- dans le côlon de rats CUMS.

Analyse de corrélation de genres microbiens altérés affectés par TG et HT, hormones liées à l'axe HPA, cytokines pro-inflammatoires, 5-HT et BDNF

Pour élucider les associations entre les modifications de la composition du microbiote intestinal affectées par TG et HT, et les traits correspondants liés à la dépression, l'analyse de corrélation de Spearman a été réalisée. Comme le montre la figure 6, les niveaux de 5- HT et BDNF dans l'hippocampe n'étaient corrélés que de manière significative et positive avec les muribaculaceae norank_f_. Sinon, des corrélations claires pourraient être identifiées entre les genres microbiens altérés et les hormones liées à l'axe HPA. En particulier, Dubosiella, norank_f_Muribaculaceae, norank_f_ Erysipelotrichacea et Peptococcus étaient fortement liés à la fonction de l'axe HPA. Les sérums CORT, CRF et ACTH présentaient des corrélations négatives avec Dubosiella, norank_f_Muribaculaceae et norank_f_Erysipelotrichacea, et des associations positives avec Peptococcus. En outre, Dubosiella et norank_f_ Erysipelotrichacea présentaient des associations négatives avec l'IFN- colique et le TNF- hippocampique, alors que des relations similaires existaient chez Allobaculum, Harryfinita et le TNF- sérique et hippocampique, ainsi que chez norank _f_Lachnospiracea et IFN- et TNF- sériques. En revanche, Peptococcus était positivement associé au TNF- colique et au TNF- sérique. De même, les muribaculaceae norank_f_ étaient positivement liées à l'IFN- et au TNF- sériques. Ces résultats ont indiqué que les genres microbiens altérés, en particulier certains genres appartenant à la famille Erysipelotrichaceae, Peptococcaceae et Muribaculaceae, qui étaient spécifiquement affectés par les TG, présentaient simultanément de fortes associations avec les hormones liées à l'axe HPA et les cytokines pro-inflammatoires, démontrant le rôle critique du microbiote intestinal dans la régulation de la fonction de l'axe HPA et de l'inflammation.

propriétés cistanche

TG et HT inhibent le métabolisme du tryptophane-kynurénine chez les rats CUMS

Les effets de TG et HT sur les taux de tryptophane et de kynurénine dans le sérum de rats, ainsi que sur l'expression d'IDO1 dans le côlon et l'hippocampe, ont été déterminés. Comme le montrent les Fig. 7 et Fig. 8, par rapport à celui du groupe témoin, le niveau de tryptophane dans le sérum a été significativement réduit dans le groupe CUMS, contrairement à l'augmentation du niveau de kynurénine et du rapport kynurénine sur tryptophane (Kyn /Trp) et l'expression de la protéine IDO1 dans le côlon et l'hippocampe. Comparativement au groupe CUMS, le taux sérique de Kyn/Trp dans le groupe FLX était significativement réduit (p< 0.05).="" tg="" and="" ht="" treatment="" resulted="" in="" a="" significant="" increase="" in="" the="" serum="" tryptophan="" level="" in="" cums="" rats="" (p="" <="" 0.05),="" and="" a="" decrease="" in="" the="" levels="" of="" serum="" kynurenine="" and="" kyn/trp="" (p="" <="" 0.05).="" in="" addition,="" tg="" significantly="" inhibited="" the="" expression="" of="" ido1="" protein="" in="" the="" colon="" of="" cums="" rats="" (p="" <="" 0.05),="" while="" a="" non-significant="" difference="" in="" the="" expression="" of="" ido1="" protein="" in="" the="" hippocampus="" was="" observed="" between="" cums="" and="" tg="" groups.="" however,="" the="" effect="" of="" ht="" on="" the="" expression="" of="" ido1="" protein="" in="" the="" colon="" and="" hippocampus="" was="" contrary="" to="" that="" of="" tg,="" indicating="" that="" tg="" and="" ht="" inhibited="" tryptophan-kynurenine="" metabolism="" by="" decreasing="" the="" expression="" of="" ido1="" in="" the="" colon="" and="" hippocampus="" of="" cums="" rats,="">

Fig. 5. Analyse de la diversité, de la composition et des différences du microbiote intestinal dans des échantillons cæcaux.

Discussion

Dans cette étude, deux modèles animaux différents ont été utilisés pour dépister les composés bioactifs en CT qui atténuent pour la première fois les comportements de type dépression. Le TP et le TO étaient très probablement des ingrédients inefficaces dans le CTE, tandis que le TG présentait le plus de potentiel dans le traitement de la dépression. Les études précédentes sur CT, ainsi que sur les plantes Cistanche, se sont principalement concentrées sur les bioactivités des glycosides phényléthanoïdes avec les teneurs les plus élevées et ont négligé l'importance des glycosides iridoïdes et d'autres ingrédients moins abondants. Fait intéressant, notre étude a montré que les glycosides phényléthanoïdes et iridoïdes présentaient des effets synergiques sur l'hyperactivité de l'axe HPA, une inflammation périphérique et neurale sévère et des déficiences dans l'hippocampe 5-HT et BDNF, qui peuvent être la raison critique de l'antidépresseur avantageux effet de la TG. Ces résultats suggèrent en outre les caractéristiques multicomposants et multicibles de la phytothérapie et nous rappellent que les constituants à des niveaux plus faibles, voire des ingrédients traces, pourraient également jouer un rôle clé dans les effets pharmacologiques.

Le stress chronique induit l'hyperactivité de l'axe HPA, ce qui favorise l'apparition de la dépression, ainsi que la suppression de l'axe HPG via une diminution de la libération de GnRH et/ou une sensibilité hypophysaire de la GnRH (Kirby et al., 2009). Pendant ce temps, l'AMPc et le GMPc sont des plaques tournantes intermédiaires importantes qui s'appuyaient sur de nombreux neurotransmetteurs et hormones pour exercer leurs effets physiologiques (Siawrys et al., 2002). Des études récentes ont systématiquement montré que la survenue d'une déficience rein-yang est étroitement liée au dysfonctionnement de l'axe hypothalamus-hypophyse-glande cible (Zhang et al., 2019). Dans le syndrome de déficience rénale-yang, des réductions marquées des taux sériques d'AMPc et d'AMPc/GMPc ont également été observées. Dans cette étude, nous avons constaté que la TG pouvait inhiber les taux sériques de CORT, de CRF et d'ACTH et augmenter les teneurs sériques en T et GnRH chez les rats CUMS, indiquant la récupération du dysfonctionnement des axes HPA et HPG après l'administration de TG. De plus, TG a inversé une diminution significative du niveau d'AMPc/GMPc sérique chez les rats soumis à la CUMS. Ainsi, le mécanisme sous-jacent potentiel de CT dans le traitement de la dépression et de la déficience rénale-yang peut être partiellement similaire et mérite d'être exploré plus avant. De plus, la production du désir et des comportements sexuels est un processus réflexe neuronal complexe. Les hormones sexuelles sont les principales sources d'excitation sexuelle centrale, et le manque d'hormones sexuelles peut entraîner une diminution du désir sexuel ou un dysfonctionnement sexuel (Holloway et Wylie, 2015). En particulier, une 5-HT excessive inhibe la libération de GnRH, qui est une raison dominante de l'apparition d'un dysfonctionnement sexuel chronique après un traitement à long terme avec des ISRS (Prasad et al., 2015). Dans notre étude, la fluoxétine (représentant des ISRS) était inefficace dans le dysfonctionnement de l'axe HPG. Cependant, bien que TG ait significativement amélioré le niveau de 5-HT dans l'hippocampe, des altérations similaires des taux sériques de T et de GnRH ont également été observées, améliorant ainsi la suppression de l'axe HPG. Ces résultats démontrent l'avantage distinct de CT dans le traitement de la dépression, et le mécanisme intrinsèque responsable de ces effets doit être étudié plus avant.

De plus en plus de preuves ont montré que l'intestin est une cible potentielle pour le traitement des maladies chroniques à l'aide de composés naturels à faible biodisponibilité (Zhou et al., 2020). Des recherches récentes (Wei et al., 2019) ont indiqué que le traitement CUMS induit des altérations du microbiome fécal et des défauts de la barrière intestinale, qui facilitent l'invasion bactérienne dans la muqueuse colique et exacerbent les réactions inflammatoires dans le côlon. Conformément à ce rapport, nos résultats ont montré que 4 semaines d'exposition au CUMS induisaient un appauvrissement important du nombre de cellules caliciformes et de l'épaisseur de la couche de mucus dans le côlon du rat, ainsi que l'apparition d'une perturbation de la barrière intestinale représentée par une perméabilité intestinale accrue, qui a été déterminée par mesurer la protéine ZO-1. De plus, des expressions accrues de facteurs pro-inflammatoires (tels que le TNF- et l'IFN-) ont été observées dans le côlon. En conséquence, ces résultats ont indiqué que bien qu'aucun dommage histologique évident n'ait été induit, le traitement CUMS a déclenché une inflammation du côlon et une perturbation de la barrière intestinale. Des études antérieures ont rapporté que la CT exerçait une efficacité améliorée dans la prévention de la colite induite par le DSS chez la souris (Jia et al., 2014). De manière incohérente, il a également été démontré que la TG atténue l'inflammation de bas grade dans le côlon et la perturbation de la barrière intestinale des rats CUMS, ce qui souligne son potentiel pour le traitement clinique des maladies liées à l'inflammation du côlon.

Des études approfondies ont également démontré que la relation entre le microbiote intestinal commensal, l'axe HPA et l'inflammation est complexe et joue un rôle crucial dans le développement de la dépression (Misiak, et al., 2020). Des altérations de la composition du microbiote intestinal peuvent contribuer à la libération accrue de cytokines et à la synthèse de petites molécules bioactives (Du et al., 2020). Certaines cytokines (comme le TNF- ) pourraient traverser la barrière hémato-encéphalique et sont de puissants activateurs de l'axe HPA (Misiak et al., 2020). À son tour, l'hyperactivation de l'axe HPA peut contribuer à la dysbiose du microbiote intestinal, à l'inflammation chronique du côlon et à l'altération de la perméabilité intestinale (Misiak et al., 2020). Conformément aux études antérieures, la modification du microbiote intestinal médicamentée par les TG est probablement responsable de ses effets d'amélioration sur la dépression. Nous avons observé que TG a inversé les abondances de taxons microbiens à différents niveaux chez les rats soumis à CUMS à un niveau similaire à ceux des témoins. En particulier, les principaux genres altérés appartenant à la famille des Peptococcaceae, des Erysipelotrichaceae et des Muribaculaceae se sont avérés fortement corrélés avec l'axe HPA et l'inflammation. Conformément à nos résultats, il a été rapporté que les familles Peptococcaceae, Erysipelotrichaceae et Muribaculaceae jouent un rôle important dans le maintien de l'intégrité de la barrière muqueuse et la survenue d'inflammation (Kankoush, 2015 ; Borton et al., 2017 ; Zhang et al., 2020). Par conséquent, nous avons supposé que TG pourrait modérer l'abondance de certains genres attribués à la famille Erysipelotrichacea, Peptococcaceae et Muribaculaceae, atténuant par la suite l'inflammation de bas grade dans le côlon, l'hyperactivité de l'axe HPA et la perturbation de l'intégrité de la barrière muqueuse. Fait intéressant, dans notre étude, un seul genre nommé nor ank_f_Muribaculaceae était corrélé avec 5-HT et BDNF dans l'hippocampe. Le mécanisme spécifique de la relation reste flou et doit être examiné plus avant. Sinon, les résultats suggèrent également qu'il est extrêmement difficile pour la majorité des genres modifiés causés par TG d'affecter directement les niveaux de 5-HT dans l'hippocampe. Pour expliquer comment les changements dans la composition du microbiote intestinal influencent le niveau de 5-HT hippocampique après le traitement aux TG, la relation complexe reliant le métabolisme du tryptophane, l'axe HPA, les cytokines inflammatoires et la 5-HT a retenu notre attention. Le tryptophane est un acide aminé essentiel pour l'homme et moins de 1 % est utilisé dans la synthèse des protéines, la majorité (plus de 90 %) étant convertie par IDO1 et tryptophane 2,3-dioxygénase 2 (TDO2) en kynurénines, et environ 5 % étant entraînés par la tryptophane hydroxylase dans la voie de la sérotonine (Duan, et al. 2018). Le niveau de 5-HT dans le cerveau dépend en grande partie de la disponibilité périphérique du tryptophane, étant donné que le tryptophane est transporté dans le cerveau via des transporteurs d'acides aminés neutres (Duan et al., 2018). IDO1, l'enzyme limitant la vitesse de la première étape de la voie de la kynurénine, est principalement induite par l'IFN- et d'autres cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1 et le TNF- (Kennedy et al., 2017), qui se sont révélés être associés au microbiote intestinal dans notre étude. Comme indiqué, une plus grande quantité de tryptophane est métabolisée par la voie de la kynurénine, réduisant ainsi de manière compétitive la conversion du tryptophane en 5-HT, et se liant à la diminution de 5-HT couramment observée dans la dépression (O'Mahony et al., 2015). Ainsi, des taux de tryptophane plus faibles et un Kyn/Trp plus élevé sont courants et coïncident avec un risque accru d'humeur dépressive. Après l'administration de TG, la surexpression d'IDO1 dans le côlon a été inhibée, entraînant une augmentation des taux sériques de tryptophane et une réduction du sérum Kyn/Trp, ce qui a révélé le lien potentiel entre le microbiote intestinal et l'hippocampe 5-niveau de HT affecté par TG. Pendant ce temps, le BDNF, un membre de la famille des neurotrophines, est essentiel pour la différenciation cellulaire, la survie neuronale, la formation des synapses et les processus de neuroplasticité dans la dépression (Greenberg et al., 2009). Des études récentes ont montré que le BDNF s'est avéré étroitement associé à la fonction de barrière de la muqueuse intestinale et au microbiote intestinal (Maqsood et Stone, 2016). De plus, il a été rapporté que les changements dans le microbiote intestinal ont le potentiel d'augmenter les niveaux d'expression du BDNF et donc d'influencer le développement de comportements de type dépressif (Du et al., 2020). Cependant, comme pour la variation 5-HT, il était extrêmement impossible pour la plupart des genres altérés causés par TG dans notre étude d'affecter directement les niveaux de BDNF dans l'hippocampe, et la connexion moléculaire intrinsèque et le mécanisme nécessitent un examen plus approfondi.

En revanche, HT, un métabolite du microbiote intestinal de TG, a également montré un effet antidépresseur dans la présente étude, ce qui est cohérent avec son activité neuroprotectrice avantageuse (Hu et al., 2014). Fait préoccupant, HT pourrait également modérer les cytokines pro-inflammatoires, les hormones liées à l'axe HPA et HPG et les concentrations d'HT hippocampique à un niveau similaire à celui des témoins chez les rats CUMS, tandis que la plupart des genres microbiens modifiés ont affecté par HT avait de faibles corrélations avec les indices physiologiques ci-dessus, suggérant que le microbiote intestinal pourrait ne pas être la cible de l'activité antidépressive de HT. De plus, HT a supprimé la surexpression d'IDO1 dans l'hippocampe mais pas dans le côlon, accompagnée d'une augmentation des taux sériques de tryptophane. L'apparition des différences apparentes entre TG et HT peut être due à l'excellente absorption de HT dans la circulation sanguine et à la capacité de HT à traverser la barrière hémato-encéphalique (Robles-Almazan et al., 2018), ce qui indique également que le la forte capacité métabolique du microbiote intestinal est particulièrement importante dans l'activité antidépressive des TG, en plus de ses fonctions physiologiques. Par conséquent, nous avons prouvé de manière préliminaire que l'interaction bidirectionnelle des composés phytochimiques et du microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le traitement de la dépression avec l'administration de TG (comme le montre la Fig. 9).

Compléments Alimentaires Cistanchejouer unrôle essentiel dans le traitement de la dépression.

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Conclusion

En résumé, TG était principalement responsable de l'activité antidépressive de CT, se reflétant dans les effets synergiques des glycosides phényléthanoïdes et iridoïdes sur l'hyperactivation de l'axe HPA, une inflammation périphérique et neurale sévère et des déficiences en 5-HT et BDNF chez l'hippocampe. De plus, le mécanisme moléculaire potentiel de l'effet antidépresseur des TG a été obtenu grâce à l'interaction bidirectionnelle des composés phytochimiques et du microbiote intestinal. De plus, l'amélioration de l'axe HPG supprimé et de l'anomalie des nucléotides cycliques par TG et HT, qui n'étaient pas régulés par un traitement avec des ISRS représentés par la fluoxétine, indiquait l'avantage distinct de CT dans le traitement de la dépression. De telles modulations représentent une stratégie prometteuse pour le traitement de la dépression à l'aide de la TDM et de plantes médicinales traditionnelles similaires.