Avancées toxicologiques de la médecine traditionnelle en 2020

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Ya-Ru Li, Shu-Li Man, Long Ma, Wen-Yuan Gao

1 State Key Laboratory of Food Nutrition and Safety, Key Laboratory of Industrial Microbiology, Ministry of Education, Tianjin Key Laboratory of Industry Microbiology, China International Science and Technology Cooperation Base of Food Nutrition/Safety and Medicinal Chemistry, College of Biotechnology, Tianjin University of Science et technologie, Tianjin 300457, Chine ;

2 Tianjin Key Laboratory for Modern Drug Delivery and High Efficiency, School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, Chine.

Points forts

1. Foie, un rein, etcœurétaient les principaux organes cibles toxiques de la médecine traditionnelle en 2020.

2. En 2020, les embryons de poisson zèbre et Caenorhabditis elegans étaient populaires pour évaluer la sécurité de la médecine traditionnelle.

3. L'évaluation de la sécurité d'Aconitum Carmichael Debx., Tripterygium wilfordii Hook. f., Polygonum multiflorum Thunb., etc. était encore un sujet brûlant en 2020.

Tradition

Cet examen toxicologique annuel résume les différentes méthodes d'analyse toxique de la médecine traditionnelle, évalue les modèles, les organes cibles toxiques, les mécanismes toxiques, les problèmes de recherche populaires et les herbes en 2020.

Résumé

Il y a eu de nombreux types de recherches concernant la toxicologie de la médecine traditionnelle et des produits naturels actifs au cours des 12 derniers mois. Cet examen toxicologique annuel a résumé différentes méthodes d'analyse toxique de la médecine traditionnelle, évalué des modèles, des organes cibles toxiques, des mécanismes toxiques, des problèmes de recherche populaires et des herbes en 2020. Caenorhabditis elegans est venu à utiliser pour l'évaluation de la toxicité. La technologie omique telle que la génomique, le transcriptome, la métabolomique et la protéomique a été largement appliquée. La recherche en toxicologie de 2020 a démontré que lefoie, un rein, etcœurétaient les principaux organes cibles toxiques de la médecine traditionnelle. Leurs mécanismes toxiques comprenaient l'apoptose cellulaire, les troubles métaboliques, le stress oxydatif, les dommages inflammatoires, la fibrose hépatique et rénale et même l'induction de la carcinogenèse. De plus, l'évaluation de la sécurité d'Aconitum Carmichael Debx., Tripterygium wilfordii Hook. F. et Polygonum multiforme Thunb. ainsi que leurs méthodes de désintoxication étaient encore un sujet brûlant. Par conséquent, l'étude du mécanisme de toxicité des organes cibles, les méthodes de traitement et d'extraction, le contrôle de la qualité et le contrôle des doses, de nouveaux modèles et méthodes devraient être utilisés dans la prévention de la toxicologie de la médecine traditionnelle à l'avenir.

Mots clés:Médecine traditionnelle, Produit naturel, Herbe, Organes cibles toxiques, Évaluation de la sécurité

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Arrière plan

La médecine traditionnelle (MT) joue un rôle de plus en plus important dans le traitement médical. En 2020, plusieurs articles ont fait référence à l'avancée de la toxicité de TM comme Polygonum multiflorum Thunb. [1, Crochet de Triptergium wilfordii. [2].rhubarbe anthraquinones [3] acide usnique(UA)[4], Dioscorea bulbifera L.[5] et ainsi de suite. Par exemple, Yuan et al. ont proposé une nouvelle perspective de l'hépatotoxicité associée aux triptolides impliquée dans la protéine inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'interleukine bêta de type FADD cellulaire stimulant les lipopolysaccharides NF-kB et NF-KB dans Acta Pharm Sin B [2]. Li et al. ont rapporté que Dioscorea bulbifera L. induisait une hépatotoxicité due à son activation métabolique des périodes de furanoditer diosbulbine B ainsi que 8-épidiosbulbine E dans Drug Metab Rev [5]. Pendant ce temps, Superman et al. ont utilisé un modèle cinétique combiné in vitro basé sur la physiologie pour prédire la toxicité hépatique de la monocrotaline chez le rat par rapport à la lasiocarpine et à la ligne de crête dans Arch Toxicol [6]. Ils ont découvert que la monocrotaline provoque une toxicité hépatique et une cancérogénicité attribuées à son activation métabolique hépatique par le cytochrome P450 (CYP).

Dans le même temps, de multiples théories et nouvelles technologies de détection ont été appliquées. Par exemple, des outils informatiques-méthodes silico ont été utilisés pour évaluer l'hépatotoxicité du kava (Piper methysticum) [7] et de la monocrotaline [6. La plaque à ultra-faible adsorption et le modèle inversé ont été utilisés pour établir un système d'évaluation de l'hépatotoxicité de Polygonum multiflorum [8]. La technologie Omics a été appliquée pour mieux comprendre les mécanismes toxiques des différentes MT [9]. En 2020, la Chine a joué un rôle clé dans la promotion de l'essor rapide de la MT. L'analyse statistique de la publication annuelle des études toxicologiques sur le TM par pourcentage relatif sur différents pays a été présentée à la figure 1. Les États-Unis se sont classés au deuxième rang des pays importants, tandis que la Malaisie était à égalité avec l'Inde et le Maroc aux troisième et quatrième places. De plus, l'évaluation toxicologique des TM est précieuse et importante pour leur application rationnelle.

Cette revue a résumé différentes méthodes d'analyse toxique de TM en 2020. Les herbes mentionnées dans cet article doivent être utilisées avec prudence. Par conséquent, l'étude du mécanisme de toxicité des organes cibles, les méthodes de traitement et d'extraction, le contrôle de la qualité et le contrôle des doses, de nouveaux modèles et méthodes devraient être utilisés dans la prévention de la toxicologie de la MT à l'avenir.

Toxicité organique

Le foie était considéré comme le principal organe cible toxique de la MT

Le foie, en tant que tissu important pour le métabolisme des médicaments, est un organe cible toxique majeur pour la MT. En 2020, il y a eu un grand nombre de recherches portant sur la relation entrefoiemétabolismeet l'hépatotoxicité, y compris le métabolisme des sphingolipides, le métabolisme de la phénylalanine, le métabolisme de la tyrosine et le métabolisme des glycérophospholipides impliqués dansoxydantstress, induit par les lipopolysaccharidesinflammation, et l'oxydation catalysée par le CYP du cycle furane.

Par exemple, l'analyse des voies métaboliques a montré que Polygonum multiflorum Thunb. a perturbé le métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine, puis a entraîné une lésion hépatique primaire. Au fil du temps d'administration, Polygonum multiflorum Thunb. induit l'alternance du métabolisme de la vitamine B6, des acides biliaires et de la bilirubine, puis conduit à une aggravation des lésions hépatiques ]. Le système de modèle de micro-tissus d'hépatocytes primaires de rat était une preuve supplémentaire des composants hépatotoxiques potentiels de Polygonum multiflorous Thunb. appartenant au monoterpène de type émodine ou rhéine. Ses métabolites comme l'émodine-8-O-bêta-D-glucoside et l'éther méthylique d'émodine ont montré plus de toxicité [8]. La protéomique sans étiquette a indiqué que son composé principal, l'émodine, ciblait directement l'acadyl/complexe IV pour induire un stress oxydatif et inhiber la bêta-oxydation des acides gras, le cycle de l'acide citrique et la phosphorylation oxydative dans les mitochondries hépatiques [10]. De plus, l'utilisation à long terme ou à forte dose d'émodine a réduit l'expression de l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase 2B7 en inhibant l'expression du facteur nucléaire hépatocytaire 4alpha et a ainsi induit des lésions hépatiques [11].

Les lésions hépatiques induites par la capsule de Xianling Gubao (herbe constituante : Epimedium brevican, Dipsaci Radix, Salvia miltiorrhiza, le numéro approuvé par la China Food and Drug Administration : Z20025337) appartenaient à des lésions hépatiques idiosyncrasiques induites par des médicaments, qui étaient favorisées par un léger stress immunitaire induit par le dose non toxique de lipopolysaccharide et a provoqué une reprogrammation métabolique, y compris le métabolisme des sphingolipides, le métabolisme de la phénylalanine et le métabolisme des glycérophospholipides [12]. Le triptolide est un composant actif majeur de Triptergium wilfordii Hook. a également induit une hépatotoxicité basée sur une hypersensibilité hépatique stimulée par les lipopolysaccharides. La transcriptomique a suggéré que l'activité transcriptionnelle dépendante de NF-κB et la production de protéines inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'interleukine bêta de type FADD devraient contribuer à l'hypersensibilité hépatique associée au triptolide [2]. Les voies de signalisation PI3K/AKT, MAPK, TNF-alpha et p53 ont également participé à l'apoptose des hépatocytes induite par le triptolide [13]. La métabolomique a indiqué que des altérations métaboliques des glycérophospholipides, des acides gras, des leucotriènes, des purines et des pyrimidines se produisaient après l'exposition au triptolide. Les acylcarnitines ont été identifiées comme des biomarqueurs potentiels pour la détection précoce des lésions hépatiques induites par les triptolides [13]. De plus, la pharmacocinétique du triptolide et l'expression circadienne de Cyp3a11 hépatique ont été utilisées pour expliquer l'hépatotoxicité induite par Tripterygium wilfordii [14].

Cortex dictamnus et Dioscorea bulbifera L. contenaient de nombreux composés furanes qui étaient hépatotoxiques et résultaient de l'oxydation catalysée par le CYP du cycle furane. Par exemple, plusieurs paranoïdes du Cortex dictamnus tels que l'obakunone, la dictamnine, la fraxinellone et la limonine ont été métabolisés en époxyde réactif ou en cis-ènedione, induisant ainsi des lésions hépatiques [15]. Les principaux composants toxiques de Dioscorea bulbifera L. comme les périodes furanoditer diosbulbine B et 8-épidiosbulbine E ont été médiés par le CYP et ont ensuite réagi avec des sites nucléophiles de protéines et d'ADN [5], ou ont interagi avec des polyamines, des amines biogènes et des acides aminés. acides qui étaient impliqués dans la voie métabolique des polyamines et donc induisaient l'apoptose et la mort cellulaire des cellules hépatiques [16].

En outre, la pharmacochimie sérique et la toxicologie du réseau ont été utilisées pour cribler les composants hépatotoxiques potentiels et les mécanismes possibles du Radix Aconiti Lateralis traité. Les résultats ont obtenu une chaîne de preuves toxicologiques impliquant sa promotion du stress oxydatif, des troubles métaboliques, de l'apoptose cellulaire, de la réponse immunitaire et de la libération excessive de facteurs inflammatoires [17]. Les cellules T cytotoxiques naturelles du foie de souris in vitro et in vivo ont indiqué que la matrine supprimait la viabilité cellulaire, augmentait la cytotoxicité et induisait des protéines liées à l'apoptose comme la caspase activée -3 et la caspase -9 pour induire des lésions hépatiques [18] .

Selon les récentes revues de 2020, les composés de kava (Piper methysticum) ont induit une hépatotoxicité par déplétion en glutathion, inhibition du CYP, formation de métabolites réactifs, toxicité mitochondriale et activité cyclooxygénase [7]. L'UA en tant qu'hépatotoxine isolée des lichens a également induit une déplétion en adénosine triphosphate, une diminution du glutathion, un stress oxydatif induit, une peroxydation lipidique et un stress organite. Cependant, ses mécanismes de réponses pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires, CYP détoxifiant l'UA en non toxique ou transformant l'UA en métabolites réactifs, etc., étaient encore inconnus [4].

Le rein était considéré comme le deuxième organe cible toxique dans la MT

Récemment, les chercheurs se sont concentrés sur le rôle du métabolisme dans la MT néphrotoxique connue, notamment Polygonum multiflorum Thunb., la colchicine et Aristolochia debilis. Il est démontré que la néphrotoxicité est causée par Polygonum multiflorum Thunb. étaient des processus dynamiques qui affectaient différentes voies métaboliques à différents moments d'administration, tels que le métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine [1]. induisant la colchicineun reindéficienceétait principalement associée à son interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P [19]. Pendant ce temps, l'interaction d'Aristolochia debilis avec le transporteur anionique organique de la protéine cible 1 joue un rôle clé dans la médiation de la néphropathie liée à l'acide aristolochique [20, 21].

En outre, les méthodes de traitement ont affecté la néphrotoxicité de certains TM. Par exemple, bien que deux types de méthodes d'ébullition et de cuisson à la vapeur atmosphérique basées sur la pharmacopée d'Aconiti kusnezoffii Radix aient causé certains dommages à laun rein, leur toxicité était inférieure à celle des herbes brutes [22].

De plus, en tant qu'aliment et plante sans effet toxique potentiel, les calices d'Hibiscus sabdariffa ont augmenté de manière significative les niveaux de globuline, d'urée, de créatinine et d'indice athérogène dans l'étude subchronique [23]. L'extrait au méthanol de Tetrorchidium didymostemon a augmenté de manière significative l'expression des gènes du facteur de nécrose tumorale alpha etun reinblessuremolécule-1. Il a également régulé à la hausse l'expression du gène de la catalase, en particulier dans leun rein[24]. De plus, l'extrait au méthanol d'Imperata cylindrica a induit une néphrotoxicité autour de la dose de 1 g/kg pc, ce qui a entraîné une variation significative de l'indice rénal relatif et une diminution de l'aspartate aminotransférase, du taux de créatinine, des triglycérides et du cholestérol total [25]. Par conséquent, ces extraits doivent être utilisés avec prudence.

Autres organes cibles toxiques de la MT

Comme indiqué en 2020, Radix Aconiti kusnezoffii provoquant des modifications de la fréquence cardiaque et de l'intervalle QT a été évalué à l'aide d'un modèle toxicocinétique-toxicodynamique de toxicité indirecte [26]. Le mécanisme cardiotoxique de Radix Aconiti Lateralis Preparata brut a été exploré et comparé à sa combinaison avec Glycyrrhiza et des matériaux préparés [27]. En outre, l'aconitine et la mésaconitine induisant des effets arythmogènes étaient liés à leur augmentation du pic INa via l'accélération de l'activation du canal sodique et l'inhibition de l'INa/K. La mésaconitine a montré un effet arythmogène plus puissant que l'aconitine [28]. De plus, les chercheurs ont découvert que la relation entre les doses thérapeutiques et toxiques de ces médicaments est faible et incontrôlable. La chloroquine entraîne une mort cardiaque subite après une intoxication gastro-intestinale [29]. De plus, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique ont été utilisées pour analyser la cardiotoxicité induite par la digoxine dans la revue de 2020 [30].

En outre, les propriétés toxicologiques de l'extrait alcalin-éthanol d'Anemone radiant Regel [31], des extraits toxiques de racines d'Aconitum sinomontanum Nakai [32] et de la racine latérale d'Aconitum Carmichael Debeaux traité Hei-Shun-Pian avec pelure [33] ont également été signalé. Il a été rapporté que la toxicité intestinale des anthraquinones de rhubarbe était associée à son activité pro-apoptose et pro-autophagie [3]. La paire de plantes réglisse-Yuanhua a induit des lésions de l'iléon en affaiblissant les fonctions de barrière épithéliale et muqueuse [34]. La toxicité pulmonaire des alcaloïdes pyrrolizidiniques était liée à l'activation métabolique pour former des déshydro-AP réactifs, qui généraient des adduits pyrrole-protéine [35]. Ces extraits doivent être utilisés avec prudence. Dans l'ensemble, l'analyse statistique de la publication annuelle faisant référence à différents organes cibles toxiques induits par la MT a été résumée à la figure 2.

Avancées actuelles

Différents modèles ont été utilisés pour évaluer l'innocuité de la TM

À l'heure actuelle, l'évaluation de la sécurité a été appliquée aux niveaux cellulaire, organique et individuel. Les rongeurs ont été considérés comme les modèles individuels communs pour analyser la sécurité des MT ou des produits naturels. Par exemple, la toxicité du triptolide a été évaluée sur des cellules rénales et des cellules souches de carcinome mammaire [36]. Ses effets inhibiteurs sur le développement de la néovascularisation choroïdienne ont également été évalués chez la souris [37]

Pendant ce temps, un modèle de poisson zèbre était de plus en plus considéré comme un modèle fiable, rapide, à moyen débit et rentable pour l'évaluation de l'embryotoxicité. En 2020, il a été utilisé dans l'évaluation de la toxicité de Hystrix Brachyura Bezoar [38], Curcuma longa [39], du chitosane de bas poids moléculaire [40], du Ru(II) cyclométallisé [41], des oligosaccharides non digestibles [42] et Antirhea borbonica [43].

Fait intéressant, Caenorhabditis elegans a d'abord été utilisé pour accéder aux effets toxiques des graines de Peganum harmala L.. Les chercheurs ont découvert que la létalité de Caenorhabditis elegans était considérablement augmentée lorsqu'ils étaient exposés à l'extrait à l'éthanol de graines de Peganum harmala L. à {{0}}.25, 0.50 , et 1.00 mg/mL (P < 0,01),="" et="" la="" durée="" de="" vie="" moyenne="" a="" été="" significativement="" diminuée="" (p="">< 0,01).="" en="" outre,="" l'exposition="" aux="" graines="" de="" peganum="" harmala="" l.="" pourrait="" induire="" une="" toxicité="" sur="" la="" longueur="" du="" corps,="" la="" taille="" du="" couvain="" et="" le="" comportement="" de="" locomotion="" [44].="" à="" l'exception="" de="" ceux-ci,="" drosophila="" [45]="" était="" populaire="" dans="" l'évaluation="" de="" la="" sécurité="" de="" divers="" composés="" chimiques="" récemment.="" cependant,="" il="" n'y="" a="" eu="" aucune="" recherche="" à="" ce="" sujet="" dans="" tm.="" à="" l'avenir,="" l'application="" de="" la="" drosophile="" dans="" l'évaluation="" de="" la="" toxicité="" de="" la="" tm="" pourra="" être="">

Omics et autres nouvelles technologies d'étude toxicologique Récemment, le développement rapide de la technologie omics fournit de nouvelles idées et de nouveaux outils pour les sciences de la vie et la recherche médicale [9]. Par exemple, une étude d'association à l'échelle du génome a été appliquée pour révéler le métabolisme et la toxicité de l'émodine [11]. La protéomique a démontré que l'émodine provoquait un dysfonctionnement mitochondrial pour provoquerfoieoxydantdégâts[dix]. L'effet antihypoxique de Salvia przewalskii Maxim. était principalement associée à son stress antioxydant [46]. De plus, antiprolifératif etanti-inflammatoireles effets de Tussilago farfara [47], les effets toxicologiques du cinabre [48] et les mécanismes hépatotoxiques causés par Fructus Psoraleae [49] ont été mieux compris grâce à l'utilisation de la protéomique chimique quantitative. La métabonomique et la transcriptomique ont été utilisées pour comprendre de manière exhaustive les lésions hépatiques induites par le triptolide [13]. Le rhododendron et les métabolites secondaires de la biosynthèse ont été explorés via un séquençage de novo du transcriptome [50].

Pendant ce temps, plusieurs autres technologies ont été appliquées dans l'évaluation de la toxicité du TM. Par exemple, la pharmacocinétique a été utilisée dans la toxicité de Polygalae Radix [51]. La toxicocinétique a été utilisée pour étudier Gelsemium elegans [52]. De plus, l'approche in vitro-in silico [6], les foldscopes [39], les nanotechnologies [53] et les empreintes chromatographiques [54] ont également été utilisées progressivement.

Autres questions brûlantes en 2020

Récemment, les chercheurs se sont non seulement concentrés sur l'évaluation de la sécurité et de la toxicité de la MT, mais ont également prêté attention à l'évaluation de la sécurité des aliments naturels comme le chitosane [55], le fucoïdane [56] et les fibres. Par exemple, 500 mg/mL d'oligosaccharides de tourteau de palmiste sont apparus toxiques pour les larves de poisson zèbre [42]. Carcinome hépatocellulaire induit par les fibres fermentescibles chez la souris en dérégulant le microbiote intestinal et en induisant une cholestase et une inflammation hépatique [57, 58]. Par conséquent, une revue récente a résumé que l'application inadéquate de fructanes de type inuline a aggravé le développement de la stéatose hépatique non alcoolique, entraînant des symptômes gastro-intestinaux, un cancer du foie etintestinalinflammation[59].

Conclusion

Pris ensemble, l'étude effet-toxicité-chimique, la toxicocinétique, les foldscopes, les méthodes silico et la technologie omique sont utilisées dans la recherche en toxicologie depuis 2020. Outre les rongeurs et les embryons de poisson zèbre, Caenorhabditis elegans est devenu utilisé pour l'évaluation de la toxicité de la MT. La recherche toxicologique de 2020 a démontré que lefoie, un rein, etcœurétaient les principaux organes cibles toxiques de TM. Leurs mécanismes toxiques comprenaient l'apoptose cellulaire, les troubles métaboliques, le stress oxydatif, les dommages inflammatoires, la fibrose hépatique et rénale et même l'induction de la carcinogenèse. De plus, l'évaluation de la sécurité d'Aconitum Carmichael Debx., Triptervgium wilfordii Hook. F. et Polvgonum multiflora Thunb. ainsi que leurs méthodes de désintoxication étaient encore un sujet brûlant. Par conséquent, l'étude du mécanisme de toxicité de la MT ciblant les organes, les méthodes de traitement et d'extraction, le contrôle de la qualité et le contrôle de la dose, de nouveaux modèles et méthodes devraient être utilisés dans la prévention de la toxicologie de la MT à l'avenir.

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