Médecine traditionnelle chinoise chez les patients atteints du syndrome de Sjogren primaire : un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo

Arrière-plan:Le syndrome de Sjogren (SS) est une maladie auto-immune inflammatoire chroniqueprincipalement caractérisé par la sécheresse, la fatigue et la douleur. Thérapies actuelles pour les SS dans l’Ouestles médicaments sont limités. Le but de cette étude clinique était d’explorer l’efficacité etsécurité de l’utilisation de la formule de médecine traditionnelle chinoise (MTC) sur les patients atteints de SS primaire.

Méthode:Nous avons effectué un 12 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placeboessai clinique à l’hôpital universitaire médical Chung Shan. Nous avons inclus 42 patients avecSS âgés de 20 à 80 ans qui répondaient aux critères de classification de l'Groupe de consensus américain et européen (AECG). Patients qui avaient d’autres cas gravesles manifestations ou maladies systémiques ont été exclues de cet essai. Après la projection,les patients ont été assignés au hasard au groupe de traitement de MTC ou au groupe placebo (ratiode 2:1). Nous avons traité le groupe TCM avec 6 g de granules de Gan-Lu-Yin après le petit déjeuneret 6 g de Jia-Wei-Xiao-Yao-San combinés avec 1 g de Suan-Zao-Ren-Tang et 1 g deYe-Jiao-Teng tous les soirs après le dîner. Les patients du groupe témoin ont été traités avec unplacebo avec la même apparence et la même saveur, mais seulement un dixième de la dose de celui-cireçu par le groupe de traitement. La Ligue européenne contre les rhumatismes Sjogren’sL’indice ESSPRI (Syndrome Patient-Reported Index) a été utilisé comme critère d’évaluation principal à la semaine12. Les critères d’évaluation secondaires étaient l’indice d’activité de la maladie du syndrome de Sjogren (SSDAI),évaluation globale des médecins (PGA), échelle visuelle analogique (EVA), MultidimensionnelleInventaire de la fatigue et enquête sur les résultats médicaux Short Form-36, et le sommeil de PittsburghScore de qualité (PSQI). Des événements indésirables ont également été enregistrés.

Résultats:Sur les 42 patients randomisés, 28 patients ont été assignés à la MTCle groupe de traitement et 14 patients ont été assignés au groupe témoin. Pendant l’étude, 5 patients se sont retirés du groupe MTC et 7 se sont retirés du groupe témoin.

À la semaine 12, les scores ESSPRI des deux groupes s’étaient améliorés. Le score ESSPRI dele groupe de traitement a diminué de 0,62 (IC à 95 %P=0,557) et celle du placeboont diminué de 0,91 (P=0,557). Cependant, aucune différence significative n’a été observéeentre les deux groupes. La durée du sommeil dans le PSQI était de−0,61, qui présentait unamélioration de plus que le−0,21 par rapport au groupe placebo (P=0.914).

Conclusion:À la semaine 12, les scores ESSPRI n’ont pas révélé que l’utilisation de la MTCLa formule était efficace pour traiter les patients atteints du syndrome de Sjogren. Cependant, le PSQIont indiqué que cette formule pourrait prolonger la durée du sommeil du patient. Nous avons également trouvéque cette formule pourrait diminuer la pression artérielle des patients.

Mots-clés : Syndrome de Sjogren, Jia-Wei-Xiao-Yao-San, Gan-Lu-Yin, Cistanche, Anti-Fatigue, essai clinique randomisé, efficacité, innocuité

INTRODUCTION

Le syndrome de Sjogren primaire (pSS) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique caractérisée par le syndrome de Sicca. Plus de 80% des patients visitant les cliniques signalent des symptômes de sécheresse, de fatigue et de douleur (1). Dans l’ensemble, 20 à 40% sont potentiellement affectés par une manifestation grave du pSS (2, 3). Aucune thérapie médicamenteuse occidentale efficace n’a été découverte qui profite aux patients. Plusieurs agents biologiques ont été testés dans le cadre d’essais cliniques, mais peu de résultats cliniques ont été rapportés (1). En médecine orientale, les interventions impliquant la médecine traditionnelle chinoise (MTC) ont produit des résultats hétérogènes et incohérents (4). Cela pourrait être attribué au manque de critères d’évaluation normalisés et de connaissances fondées sur des données probantes concernant certains TCM. La classification des patients atteints de pSS sur la base de méthodes de diagnostic en médecine orientale est également une tâche difficile. Le mécanisme de Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) dans les maladies auto-immunes a été observé pour augmenter la plasticité synaptique et diminuer les niveaux de marqueurs inflammatoires en régulant à la hausse l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau de l’hippocampe (BDNF) (5-7). Suan-Zao-Ren-Tang (SZRT) pourrait réguler le système gamma-aminobutyrique acide-allergique (GABA) dans le plasma, ce qui est crucial dans l’étiologie des troubles psychiatriques (8). Les résultats d’études menées sur des animaux ont indiqué que Gan-LuYin (GLY) peut influencer l’activité musculaire lisse vasculaire (9) et exercer un effet anti-inflammatoire (10-12). Selon une étude, le taux de prévalence du syndrome de Sjogren est d’environ 0,8% en Chine, et la majorité des patients sont des femmes dans un rapport de 3: 1. Une autre étude a rapporté que plus de 90% des patients atteints de SPS en Chine sont traités par des médecins de MTC (13). Cependant, l’efficacité de la MTC pour les patients atteints de SPS en milieu clinique est inconnue. Par conséquent, le but de cette étude était d’observer l’efficacité et l’innocuité de l’utilisation d’une formule de MTC fréquemment prescrite et sélectionnée à partir de dossiers obtenus du système national d’assurance maladie en Chine.

MÉTHODESélection des patients

Les patients inclus dans cet essai étaient âgés de 20 à 80 ansans, répondait aux critères de classification de l’Européen américainGroupe de consensus, avait une Ligue européenne contre les rhumatismes(EULAR) Indice primaire des patients déclarés par le syndrome de Sjögren(ESSPRI) a obtenu un score supérieur à trois points et a signé unformulaire de consentement après avoir lu et accepté les détails dece procès. Les patients inscrits devaient satisfaire à l’un ou l’autre des 4des 6 critères de l’American European Consensus Group,y compris le n° 4 (histopathologie) ou le n° 6 (autoanticorps), ou 3des 4 critères objectifs (y compris les critères n° 3, n° 4, n° 5 ou n° 6).Les critères d’exclusion étaient des antécédents cardiovasculaires majeurs,troubles pulmonaires ou neuropsychiatriques, rénaux anormauxfonction, faible nombre sérique de globules blancs et grossesse.Pendant l’enquête, les patients pouvaient se retirer de l’essaisans fournir de raison. Patients ayant un taux d’observance de70 %, un score ESSPRI qui a augmenté de plus de 50 % deux fois, oudes événements indésirables graves ont été nécessaires pour se retirer de l’étudeaprès approbation du chercheur principal.

Conception de l’étude

Il s’agissait d’un programme de 12 semaines, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo.Essai clinique. Les participants ont été assignés au hasardà un groupe placebo ou à un groupe de traitement (rapport de 1:2).Les participants devaient retourner à la clinique pour des évaluations.dans les semaines 0, 4, 8 et 12.

Intervention

Patients assignés au groupe de traitement à l’inclusion par voie oralereçu 6 g de Gan-Lu-Yin (GLY) par jour après le petit-déjeuner, et 6 gde Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) combiné avec 1 g de SuanZao-Ren-Tang (SZRT) et 1 g de Ye-Jiao-Teng (YJT) après le dînertous les jours pendant 12 semaines. Un placebo avec un dixième de la dose de laLa formule de MTC et la même apparence ont été administrées par voie oraleaux patients du groupe témoin tous les jours. Concentréles médicaments à base de plantes ont été fabriqués par le Chuang Song-Zongusine pharmaceutique, et tous rencontrés Good ManufacturingExigences pratiques. Les participants n’étaient pas autorisés àprendre d’autres médicaments traditionnels à base de plantes chinoises pendant leétudier. Cependant, si les patients avaient commencé à prendre ce qui suitmédicaments autorisés plus de 2 semaines avant le dépistage,

FIGURE 1 |Profil de l’essai. 42 patients ont été randomisés dans les groupes MTC et placebo dans un rapport de 2:1. Dans le groupe MTC, 28 patients ont reçu 6 grammes de Gan Lu Yinaprès le petit déjeuner, et 6 g de Jia Wei Xiao Yao San combiné avec 1 g de Suan Zao Ren et 1 g de Ye Jiao Teng après le dîner le soir tous les jours. 14 patients par voie oralea reçu un placebo avec une dose d’un dixième de la formule de MTC et la même apparence tous les joursils devaient rester à une dose stable tout au long de lala période d’étude de 12 semaines : médicaments cholinergiques (Salagenou Exozac), des modulateurs immunitaires (Plaquenil, méthotrexate, ouproduits biologiques), hypnotiques et anxiolytiques (Stilnox, Antivan ouXanax), antidépresseurs, anti-inflammatoires non stéroïdiens,et analgésiques (tramadol, Ultracet ou Panadol). Uniquement pour des raisons de sécuritéà des fins où la posologie pourrait être modifiée, et une telle modificationa été faite par l’enquêteur. La Commission d’examen institutionnelde l’hôpital universitaire médical Chung Shan approuvé tousles procédures de cette étude.

Terminaison

Le critère d’évaluation principal était l’ESSPRI, qui a été utilisé pourévaluer les principales caractéristiques cliniques à l’aide d’un seul chiffre de 0 à 10pour chacune des trois échelles (sécheresse, fatigue et douleur). Unun score plus élevé indiquait des symptômes plus graves.Les critères d’évaluation secondaires au cours de la période d’étude de 12 semaines étaient les suivants :l’indice d’activité des maladies du syndrome de Sjogren d’EULAR, patientévaluation globale, échelle visuelle analogique, résultats médicauxFormulaire abrégé de l’enquête-36, Indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (IPQ),l’inventaire multidimensionnel de la fatigue et les ChinoisQuestionnaire sur la constitution médicale. Les EULAR Sjogren’sL’indice d’activité des maladies du syndrome a été conçu pour évaluer lel’activité systémique de la maladie dans les essais cliniques pour le SPS. Il passe en revue12 domaines sélectionnés d’activité de la maladie spécifique à un organe, chacundont est divisé en activité faible, activité modérée, etniveaux d’activité élevés (2,14). La médecine traditionnelle chinoiseL’échelle constitutionnelle est un outil de diagnostic des syndromes et, et ses résultats peuvent être utilisés pour déterminer unméthode de traitement.Sécurité

Tout au long de la période d’étude, des signes vitaux ont été enregistrés etdes examens physiques ont été effectués à chaque visite. Laboratoireles résultats des tests sériques et biochimiques ont été surveillés à des semaines0 et 12. Tous les événements indésirables ont été enregistrés. Questionnaires de MTCont été évalués aux semaines 4, 8 et 12. Les infirmières étudiantes examinéespatients utilisant un médicament concomitant et responsabilité en matière de médicamentsévaluation et vérification des médicaments à chaque visite.Analyse statistique

Les données originales ont été recueillies et vérifiées par des moniteurs à chaquevisite. Les données approximatives ont ensuite été saisies dans la base de données et analyséespar des chercheurs utilisant le logiciel SAS. Pour éviter les biais qui en résultentà partir de données manquantes, les résultats ont été modifiés en fonction dele principe de l’intention de traiter. Variables continues de l'ont été comparés à ceux de l’inclusion à l’aide d’unanalyse de la variance ou de l’élèvet-tester. Après le traitement duvariables catégorielles, les chercheurs ont utilisé le test exact de Fisher, lele test du chi carré, ou le test Cochran-Mantel-Haenszel à analyserles résultats.La taille estimée de l’échantillon a été calculée selon l’hypothèsed’un taux d’erreur de type 1 de 5 % et d’un taux d’erreur de type 2 de 20 %. Leles changements moyens attendus dans les scores ESSPRI à la semaine 12 de laétaient de quatre points dans le groupe de traitement et deuxdans le groupe placebo, et l’écart-type a été fixéà 2,75. Une taille d’échantillon de 30 patients a été assignée pour fournir20% de puissance pour comparer les résultats des deux groupes en utilisantun recto-versot-test et test de wilcoxon rank-sum. Parce que l'le taux d’arrêt attendu était de 30 % et le placebo et la MTCavaient un ratio de participants de 1:2, 72 patients d’observationétaient requis avant le début de l’inscription. À la suite deles restrictions budgétaires, le recrutement pour cette étude a pris fin etl’analyse a été effectuée après le recrutement de 42 patients.

TABLEAU 1 |Caractéristiques de base des participants à l’étude

RÉSULTATSSur les 42 patients dépistés, 28 ont été assignés au hasard àle groupe de traitement et 14 ont été assignés au placebogroupe. Au total, cinq participants du groupe placebo étaientretiré du procès; trois ont été retirés à la suite detraitement inefficace et les deux autres se sont retirés volontairement.Dans le groupe MTC, 7 patients se sont retirés volontairement et 21les patients ont terminé l’essai de 12 semaines. L’un d’eux avait un effet indésirable graveévénement (hydronéphrose), trois se sont volontairement retirés, un a manqué, et les trois autres ont été perdues lors du suivi (Graphique 1).D’une manière générale, l’état de santé des patients en MTCétait pire que celui des patients du groupe placebo àla ligne de base. Les scores PSQI des patients du groupe MTCétaient plus élevés que ceux des patients du groupe placebo (11,25±4,27 contre 10,57±5.03;P<>0,650). Pour les Chinois traditionnelsRésultats de l’échelle constitutionnelle médicale, les trois types constitutionnelsétaient dominants dans les groupes MTC et placebo (Tableau 1). Lela prévalence de ce type constitutionnel dans le groupe témoin était deplus élevé que dans le groupe MTC (64,29 contre 57,14 %).À la semaine 12, bien qu’il n’y ait pas de changements significatifs dans la plupart desdonnées de base et biochimiques, niveau d’IgG du groupe de traitementavaient diminué de 39,64 (P=0.042∗), de manière significative. L’ESSPRIles scores des deux groupes s’étaient améliorés. Cependant, les scores ESSPRIdu groupe de traitement a diminué de 0,62 (P=0,557) et ceuxdu groupe placebo a diminué de 0,91 (P=0.557). L’ESSPRIles scores des patients dans le groupe de traitement étaient plus élevés que ceuxdes patients du groupe témoin (Tableau 2;Graphique 2). Par rapport àsemaine 0, les scores ESSDAI du groupe de traitement de manière significativeamélioré. Mais aucune différence significative dans les scores ESSDAI n’étaittrouvé entre les deux groupes. De plus, les scores de la PGA avaienta diminué de façon significative dans le groupe de traitement (−1.37±2.37∗,P=0,075) que dans le groupe placebo (−0.24±1.36,P=0,075).la facette de la santé générale dans SF-36, les scores du traitementgroupe (7.14±11.82∗,P=0,330) avait manifestement soulevé cesdu groupe placebo (−3.57±9.29,P=0,330). Durée du sommeilpour le PSQI était−0,61, présentant une amélioration de plusque le−0,21 par rapport au groupe placebo (P=0.914;Graphique 3). Aucun des autres critères d’évaluation secondaires pour les deuxont démontré que la formule de MTC était efficace. Unun événement indésirable grave a été causé par l’hydronéphrose, mais il s’agissait desans rapport avec la formule de MTC.

DISCUSSION

Dans cet essai clinique de 12 semaines, en double aveugle et contrôlé par placebo,nous avons conclu que la formule GLY et JWXYS TCM n’avait paseffet significatif sur les patients atteints de PSS par rapport à un placebo,selon les scores ESSPRI. Digne de mention, par rapport àle placebo, la formule TCM pourrait prolonger le temps de sommeil totald’environ une demi-heure, selon les scores PSQI.Et, IgG qui était une prédisposition bien connue de pSS àl’hyperréactivité immunologique a diminué de manière significative àla fin de l’étude. La diminution de l’ESSDAI et du PGAet l’amélioration de la santé générale a été observée aprèsrecevoir un traitement de MTC. Les profils de sécurité ont révélé que cettela formule pourrait être tolérée par les patients atteints de SPS, bien queévénements indésirables bénins fréquents dans le système gastro-intestinalont été signalés.Les mauvaises performances cliniques de la MTC pourraient être attribuéesà plusieurs facteurs dans cet essai. Tout d’abord, la formule TCM ouosage que nous avons utilisé pour traiter les patients atteints de SPS peut ne pas avoirs’appliquait à la population que nous avons incluse. Bien que leles manifestations cliniques du groupe MTC étaient plus graves àau départ, il n’y avait pas de différences statistiques entre deuxgroupe. Les manifestations cliniques du groupe MTC étaientplus sévère au départ. Application d’autres médicaments à base de plantesou des doses comme interventions auraient été plus bénéfiquespour les patients. Deuxièmement, la période de suivi était trop courte pourdémontrer l’efficacité de la phytothérapie. Fondé sur des données probantesles données concernant GLY et JWXYS font encore défaut, et la plupartLes médecins de MTC prescrivent un traitement en fonction de leur cliniqueexpérience sans un solide soutien de la part de preuves scientifiques.Troisièmement, l’état de santé des patients des deux groupes n’était paséquivalent au niveau de référence. Des variables déséquilibrées peuvent avoir conduit àécarts dans les résultats. L’élargissement de la taille de l’échantillon pourraitréduire cet écart.L’amélioration de la qualité et de la durée du sommeil pourrait être unrésultat des JWXYS et SZRT. Recherches antérieures fondées sur des données probantesdémontré qu’une formule JWXYS et SZRT pouvait améliorerproblèmes liés au sommeil chez les femmes climatériques. JWXYS est efficacepour traiter l’insomnie, et SZRT peut prolonger la durée du sommeil en∼1 h après 1 mois de traitement (15–17). Les résultats des étudesmenées sur des animaux ont indiqué que GLY peut influenceractivité musculaire lisse vasculaire (9).Cette étude comportait certaines limites. Tout d’abord, la taille de l’échantillon estrelativement petite et la durée de l’étude est courte. Mais pour une étude pilote,nous pensions que cette étude exploratoire pouvait encore fournir d’importantesinformation. Deuxièmement, la posologie et les combinaisons à base de plantes étaientdécidé par l’expérience clinique des experts en MTC, mais pas précliniqueétude ou études de phase II de dosage. Cependant, nouscroient que les essais cliniques de MTC peuvent être lancés avec un projet pilote de phase IIpuisque ces formules avaient été utilisées dans la pratique clinique pourdes centaines d’années. Enfin, les résultats de l’étude ne peuvent pas être généralisésà d’autres populations, d’autres formules ou dosages de MTC parce que ceciest une étude exploratoire monocentrique à petite échelle (18–23).

CONCLUSION

À la semaine 12, les scores ESSPRI n’indiquaient pas l’efficacité de la formule de MTC dans le traitement des patients atteints du syndrome de Sjogren. Cependant, les scores PSQI ont révélé que cette formule pourrait prolonger la durée du sommeil des patients. Nous avons également découvert que cette formule pouvait diminuer le taux sérique d’IgG et la pression artérielle à la fin de l’étude. Seuls quelques événements indésirables bénins ont été observés.

DÉCLARATION DE DISPONIBILITÉ DES DONNÉES

Les contributions originales présentées dans l’étude sont incluses dans l’article / Matériel supplémentaire, d’autres demandes peuvent être adressées au(x) auteur(s) correspondant(s).

DÉCLARATION ÉTHIQUE L’examen éthique et l’approbation n’étaient pas requis pour l’étude sur les participants humains conformément à la législation locale et aux exigences institutionnelles. Les patients/participants ont donné leur consentement éclairé écrit pour participer à cette étude.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

H-HC, J-NL, M-CY et C-YC ont contribué à la conception et à la conception de l’étude. H-HC a écrit la première ébauche du manuscrit. J-NL a contribué au financement de l’acquisition et à l’administration du projet. M-CY et C-YC ont organisé la base de données et effectué l’analyse statistique. Y-TH et Y-FH ont écrit des sections du manuscrit. JW a contribué à la conception de l’étude, à la réalisation des expériences, à l’interprétation des données et à la révision critique / approbation finale du manuscrit. Tous les auteurs ont contribué à la révision du manuscrit, lu et approuvé la version soumise.

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