Une étude transethnique de randomisation mendélienne révèle des relations causales entre les facteurs cardiométaboliques et l'insuffisance rénale chronique Ⅰ

Abstrait

Contexte : Cette étude visait à tester systématiquement si les facteurs de risque précédemment signalésmaladie rénale chronique(IRC) sont causalement liés à l'IRC dans les ascendances européennes et est-asiatiques en utilisant la randomisation mendélienne. Méthodes : Un total de 45 facteurs de risque avec des données génétiques d'ascendance européenne et 17 facteurs de risque chez les participants d'Asie de l'Est ont été identifiés comme expositions à partir de PubMed. Nous avons définiMRCpar diagnostic clinique ou par taux de filtration glomérulaire estimé de<60ml/min/1.73 m2. En fin de compte, 51 672 cas d'IRC et 958 102 contrôles d'ascendance européenne de CKDGen, UK Biobank et HUNT, et 13 093 cas d'IRC et 238 118 contrôles d'ascendance est-asiatique de Biobank Japan , China Kadoorie Biobank et Japan-Kidney-Biobank/ToMMo ont été inclus. Résultats : Huit facteurs de risque ont montré des preuves fiables deeffets causals sur la MRCchez les Européens, y compris la masse corporelle génétiquement préditeindice (IMC), hypertension,tension artérielle systolique, lipoprotéine de haute densité cholestérol, apolipoprotéine AI, lipoprotéine(a), diabète de type 2 (DT2) et néphrolithiase. Chez les Asiatiques de l’Est, l’IMC, le DT2 et la néphrolithiase ont montré des preuves d’un lien de causalité avec l’IRC. Dans deux analyses de réplication indépendantes, nous avons observé que l'augmentation du risque d'hypertension montrait des preuves fiables d'un effet causal sur l'augmentation du risque d'IRC chez les Européens, mais qu'en revanche, un effet nul était nul chez les Asiatiques de l'Est. Bien que la responsabilité envers le DT2 ait été démontréeeffets constants sur la maladie rénale chronique, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Conclusions : Huit facteurs de risque cardiométaboliques ont montré des effets causals sur l'IRC chez les Européens et trois d'entre eux ont montré une causalité chez les Asiatiques de l'Est, fournissant ainsi un aperçu de la conception des interventions futures visant à réduire le fardeau de l'IRC.

Mots clés:maladie rénale chronique, facteurs de risque cardiométaboliques, Randomisation mendélienne, causalité, étude transethnique

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Messages clé

• Cette étude génétique à grande échelle a trouvé des preuves solides étayant le rôle causal de huit facteurs de risque cardiométaboliques sur l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez les Européens et trois de ces facteurs de risque étaient causals chez les Asiatiques de l'Est. • Une comparaison trans-ethnique suggère que l'hypertension a un rôle causal important dans l'IRC chez les Européens mais aucun rôle substantiel chez les Asiatiques de l'Est.

• Les preuves génétiques suggèrent que le diabète de type 2 pourrait avoir des mécanismes indépendants du glucose pour influencer l'IRC.

• Cette étude a souligné l'importance de contrôler la multimorbidité des maladies cardiovasculaires et de l'IRC comme stratégie d'intervention pour réduire le fardeau de ces deux maladies.

Introduction

Maladie rénale chronique(IRC) touche 10 à 15 % de la population mondiale. Elle a un effet majeur sur la santé mondiale, à la fois comme cause directe de morbidité et de mortalité et comme complication importante des maladies cardiométaboliques.1–3 De 1990 à 2017, la mortalité mondiale standardisée selon l’âge pour de nombreuses maladies non transmissibles importantes a diminué. . Par exemple, la mortalité due aux maladies cardiovasculaires a été réduite de 30,4 %. Cependant, la baisse de la mortalité liée à l'IRC n'a été que de 2,8 %4. La majorité des essais interventionnels se sont concentrés sur le traitement de la maladie plutôt que sur la prévention primaire. Dans la littérature, une glycémie à jeun altérée, une pression artérielle élevée et un indice de masse corporelle (IMC) élevé comptent parmi les principaux facteurs de risque d’IRC. Cependant, même avec les interventions existantes pour ces facteurs de risque, le fardeau deMRCn’a pas diminué comme prévu.4 De plus, la sensibilisation à l’IRC est limitée parmi le grand public et les autorités sanitaires. Ainsi, une évaluation systématique des déterminants causals de l’IRC est nécessaire de toute urgence pour promouvoir un changement du traitement de la MRC.MRCpatients à la prévention de la maladie dans les groupes à haut risque.

Les essais contrôlés randomisés (ECR) bien conçus constituent généralement la meilleure approche pour estimer une relation causale entre un facteur de risque et une maladie. Alors que plusieurs études ont identifié des facteurs de risque de progression de l’IRC, il existe un manque de preuves fiables pour étayer leur rôle causal sur l’incidence de l’IRC. La randomisation mendélienne (MR) est une méthode épidémiologique qui peut être utilisée pour obtenir des preuves sur les effets causals de la modification des cibles d'intervention.5 La MR exploite l'attribution aléatoire de variantes génétiques à la conception et est, par conséquent, moins susceptible de confondre et de causalité inverse que la méthode traditionnelle. études d'observation. La disponibilité croissante des ressources d’association génétique offre une opportunité opportune de tester les effets causals de divers facteurs de risque sur l’IRC.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 million de participants du consortium CKDGen8, de la biobanque britannique9, de l’étude Trøndelag Health (HUNT)10, de la biobanque japonaise11, de la biobanque chinoise Kadoorie12 et du consortium Japan-Kidney Biobank/ToMMo.

Méthodes

Les données, les méthodes analytiques et le matériel d'étude seront mis à la disposition d'autres chercheurs dans le but de reproduire les résultats. Pour plus de détails, les données d'association génétique des facteurs de risque sélectionnés sont disponibles dans les tableaux supplémentaires (disponibles en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne). Les statistiques récapitulatives GWAS pour l'IRC et le DFGe qui ont été générées à l'aide des données de la UK Biobank et de CKDGen sont disponibles sur la base de données MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) et sur le site Web de CKDGen (//ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) respectivement. Les résultats GWAS de HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank et Japan-Kidney Biobank/ToMMo sont accessibles sur demande auprès des détenteurs de données. Le script analytique de l'analyse MR réalisée dans cette étude est disponible via le référentiel GitHub du package R « TwoSampleMR » (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Figure 1 Conception de l'étude de randomisation mendélienne trans-ethnique sur l'insuffisance rénale chronique

Étudier le design

Notre étude comprenait quatre composantes (Figure 1). Premièrement, nous avons identifié 45 facteurs de risque d’IRC en exploitant PubMed. Deuxièmement, nous avons estimé séparément les effets causals de ces facteurs de risque sur l’IRC et le DFGe dans CKDGen8, UK Biobank9, HUNT Study10, Biobank Japan11, China Kadoorie Biobank12 et le consortium Japan-Kidney-Biobank/ToMMo. Troisièmement, nous avons évalué les résultats sur la base de la solidité et de la cohérence des preuves entre les méthodes d'IRM et entre les études individuelles. Enfin, nous avons effectué des analyses de suivi approfondies pour confirmer les résultats concernant les phénotypes de pression artérielle, de glycémie et de lipides sanguins sur l'IRC. Enfin, une IRM non linéaire a été réalisée pour estimer les niveaux optimaux d'IMC et de glycémie à jeun pour réduire le risque d'IRC dans la biobanque britannique et l'étude HUNT.

Sélection des facteurs de risque Les facteurs de risque d'IRC ont été identifiés à partir d'une revue de la littérature utilisant MELODI-Presto13,14 pour effectuer une recherche dans la base de données PubMed (note complémentaire S1, disponible en tant que données supplémentaires sur l'IJE en ligne). Nous avons identifié 45 facteurs de risque d'IRC, notamment les phénotypes de tension artérielle, les phénotypes glycémiques, les phénotypes lipidiques, l'obésité, le tabagisme, la consommation d'alcool, les troubles du sommeil, la néphrolithiase, l'acide urique sérique, la maladie coronarienne, la densité minérale osseuse, l'homocystéine, la protéine C-réactive. , phénotypes de micronutriments (métaux sériques et vitamines), phénotypes de déshydratation et thyroïde. En recherchant les plus grands GWAS disponibles (garantissant un chevauchement minimum des échantillons avec les échantillons de résultats), nous avons extrait les variantes génétiques associées aux 45 facteurs de risque des études d'ascendance européennes et extrait 17 des 45 facteurs de risque des études d'ascendance d'Asie de l'Est (Tableau supplémentaire S1 et Supplémentaire). Note S1, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne). Pour sélectionner les variantes génétiques indépendantes, les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) significatifs à l'échelle du génome ont été regroupés par déséquilibre de liaison (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Association de variantes génétiques avec CKD et eGFR

Dans la biobanque britannique9, l’étude HUNT10 et la biobanque chinoise Kadoorie12, la maladie rénale chronique a été définie selon la 10e révision de la Classification internationale des maladies (CIM). Les cas d'IRC ont été définis comme des participants portant le code N18 de la CIM 10. Les participants souffrant de tout type de maladie rénale (N00 à N29) ont été exclus des contrôles afin de réduire la possibilité d'inclure des cas d'IRC dans le groupe témoin. Dans le consortium Japan-Kidney-Biobank/ToMMo, l'IRC a été définie comme un DFGe de<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

analyses statistiques

L'IRM est une méthode de variables instrumentales qui utilise des variantes génétiques comme instruments pour tester les relations causales entre une exposition (par exemple, l'IMC) et un résultat (par exemple, une maladie rénale chronique) et nécessite que trois hypothèses de base soient satisfaites (Figure complémentaire S1 et Note complémentaire S3, disponibles sous forme de Données supplémentaires sur IJE en ligne). Pour les expositions binaires [par exemple, diabète de type 2 (DT2)], nous avons converti les rapports de cotes (OR) [en multipliant log(OR) par log (2) (égal à 0,693), puis en exponentiant] afin de représentent le OU du résultat par doublement des chances de susceptibilité à l’exposition.16,17

Les estimations MR pour chaque facteur de risque ont été déterminées à l'aide d'une analyse pondérée par la variance inverse (MR-IVW), qui utilise l'approche de méta-analyse à effets aléatoires pour combiner les estimations du rapport de Wald18 de l'effet causal obtenu pour chacun des SNP testés. Un ensemble d’analyses de sensibilité, comprenant MR – Egger19, la médiane pondérée MR20, l’estimateur du mode MR21 et un test d’hétérogénéité22, ont été réalisés pour tester les hypothèses sous-jacentes de MR. Nous avons également examiné la possibilité d'une causalité inverse en utilisant le MR23 bidirectionnel et appliqué des analyses MR multivariables des phénotypes corrélés (note complémentaire S4, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne). Un seuil conservateur corrigé par Bonferroni (a=1,11 10–3, car 45 facteurs de risque ont été évalués) a été utilisé pour tenir compte de plusieurs tests. La note complémentaire S5 (disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne) démontre l'estimation de la force de l'instrument20 et les calculs de puissance.24,25 Les analyses MR et de sensibilité ont été réalisées à l'aide du package TwoSampleMR.26

Suivi

Analyses IRM Pour valider les différents schémas causals de la pression artérielle selon les ancêtres, nous avons effectué un ensemble d'analyses de suivi : (i) pour estimer l'influence potentielle de la taille de l'instrument et la puissance résultante des analyses IRM, nous avons mené de nouveaux GWAS d'Asie de l'Est de hypertension (N cas ¼ 40 318, N contrôles¼ 60 323),tension artérielle systolique(SBP),pression sanguine diastolique(DBP) etpression pulsée(PP) chez 100 641 participants chinois à la Kadoorie Biobank. En extrayant des instruments génétiques des GWAS puissants, nous avons encore augmenté la force des instruments (statistiques F) de l'hypertension de 275,19 à 330,85 (tableau supplémentaire S3, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne). En utilisant ces données comme instruments, nous avons effectué une IRM de validation entre les phénotypes de pression artérielle et l'IRC dans les trois études d'Asie de l'Est ; (ii) pour les instruments européens SBP et DBP, nous avons vérifié si leurs associations génétiques étaient répliquées dans les GWAS d'Asie de l'Est.27 Nous avons ensuite utilisé les SNP répliqués de SBP et DBP (tableau supplémentaire S5, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne) pour effectuer une deuxième IRM de validation (notée variante européenne þ analyse des effets de l'Asie de l'Est) ; (iii) nous avons comparé la direction de l'effet et l'hétérogénéité des effets génétiques de l'hypertension chez les Européens et les Asiatiques de l'Est à l'aide d'un test Z par paire et avons effectué une analyse IRM de sensibilité pour éliminer les instruments présentant une hétérogénéité.

Pour mieux comprendre les mécanismes causals liant le DT2 à l'IRC, quatre analyses IRM supplémentaires ont été réalisées : (i) nous avons validé les effets de huit phénotypes glycémiques sur l'IRC en utilisant le filtrage Steiger28 et l'IRM radiale ;29 (ii) nous avons considéré l'influence de la responsabilité génétique pour le diabète de type 1 (DT1)30 (tableau supplémentaire S2, disponible en tant que données supplémentaires sur l'IJE en ligne) sur l'IRC ; (iii) les participants avec des mesures de DFGe ont été stratifiés en populations diabétiques (N ¼ 11 529) et non diabétiques (N ¼ 118 460)31 et nous avons effectué des analyses IRM du DT2 et de cinq phénotypes glycémiques sur le DFGe dans ces deux sous-populations ; (iv) la rétinopathie diabétique a été incluse comme résultat de contrôle positif pour valider l'approche analytique. Les instruments pour le DT2 et les phénotypes glycémiques ont été utilisés comme expositions, tandis que les données CKD de CKDGen, UK Biobank et HUNT ainsi que les données sur la rétinopathie diabétique de UK Biobank SAIGE release32 ont été utilisées comme résultats (tableau supplémentaire S4, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne).

Pour valider les résultats de l'IRM des lipides sur l'IRC, les analyses suivantes ont été effectuées : (i) pour valider les résultats de l'IRM du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les Asiatiques de l'Est, nous avons effectué la même variante européenne þ Analyse des effets de l'Asie de l'Est pour augmenter la puissance des résultats de l'IRM (données HDL-C de Spracklen et al.33) (tableau supplémentaire S5, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne) ; (ii) nous avons testé l'effet indépendant du HDL-C et de l'apolipoprotéine AI sur l'IRC à l'aide d'un modèle MR multivariable (note complémentaire S4, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne) ; (iii) nous avons estimé l'effet des niveaux de protéine de transfert d'ester de cholestérol circulant34 sur l'IRC (tableau supplémentaire S2, disponible en tant que données supplémentaires sur l'IJE en ligne) ; (iv) étant donné que les niveaux de lipoprotéine (a) pour une taille d'isoforme d'apolipoprotéine (a) fixe peuvent varier, nous avons estimé l'effet de la taille de l'isoforme d'apolipoprotéine (a) sur l'IRC [répétitions de lipoprotéine (a) KIV2 et isoforme de protéine d'apolipoprotéine (a) données de taille de Saleheen et al.35] (tableau supplémentaire S2, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne).

Enfin, pour l’IMC et la glycémie à jeun, une approche polynomiale fractionnaire36–38 a été appliquée pour estimer la forme non linéaire de l’association entre ces facteurs de risque etMRCen utilisant les données de UK Biobank et HUNT (note complémentaire S6, disponible en tant que données supplémentaires sur IJE en ligne).

Évaluation des preuves IRM

Des études antérieures ont suggéré que les seuils de valeur P ne devraient pas être le seul critère pour définir la « signification ».39,40,41 Nous avons donc évalué les preuves IRM en utilisant trois critères : (i) la force des preuves IRM : si l'estimation MR-IVW de chaque facteur de risque a dépassé le seuil de valeur P corrigé par Bonferroni (P < 1,1·10–3) dans au moins une étude et a dépassé le seuil de réplication (P < 0,05) dans au moins une autre étude ; (ii) ajustement des hypothèses de RM : si les estimations de RM pour chaque facteur de risque ont montré la même direction d'effet dans les analyses de sensibilité de RM et ont montré l'influence limitée de la pléiotropie horizontale à l'aide du terme d'interception MR – Egger et du test d'hétérogénéité ; (iii) si la direction de l'effet MR de chaque facteur de risque sur l'IRC était cohérente dans plusieurs études. La figure 1 montre comment les preuves de RM ont été évaluées séparément chez les Européens et les Asiatiques de l'Est : les « preuves fiables » font référence aux facteurs de risque qui remplissent les trois critères, tandis que les « preuves faibles » font référence aux facteurs de risque qui ne remplissent pas tous les critères (par exemple, les preuves de RM). estimations avec de solides preuves d'IRM mais avec une directionnalité incohérente).

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