Choix de traitement pour les maladies de stockage du glycogène (GSD): Transplantation hépatique

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Partie Ⅰ : Facteurs modifiables affectant la préservation rénale dans la maladie de stockage du glycogène de type I après transplantation hépatique : une étude de cohorte monocentrique avec appariement de la propension

Yi-Chia Chan1, Kai-Min Liu & et al.

Introduction

Maladies de stockage du glycogène(GSD) sont des erreurs innées du métabolisme avec un stockage ou une utilisation anormaux du glycogène, causées par un déficit enzymatique, affectant la synthèse ou la dégradation du glycogène, ou par des mutations dans les protéines régulant le métabolisme du glycogène [1]. DSG (Maladies de stockage du glycogène) type I (GSD-1)(Maladies du stockage du glycogène-1) se compose de deux sous-types principaux, GSD (Maladies de stockage du glycogène)type la(GSD-Ia) (Maladies du stockage du glycogène-1a), et type Ib(GSD-Ib) (Maladies du stockage du glycogène-1b), causées par des mutations dans les gènes G6PC et SLC37A4, respectivement. Dans la glycogénolyse, le glucose 6- phosphate (G6P) est transporté du cytosol dans la lumière du réticulum endoplasmique (ER) via l'enzyme glucose 6- phosphate translocase (G6PT, codée par le gène SLC37A4). Le G6P est hydrolysé en glucose libre par l'enzyme glucose-6-phosphatase (G6Pase, codée par le gène G6PC) dans le RE. Une déficience dans l'une ou l'autre des fonctions enzymatiques réduit considérablement la production de glucose libre et entraîne l'accumulation de glycogène et un excès de graisse dans le foie,reins, et la muqueuse intestinale, ce qui entraîne par la suite une hypoglycémie, une acidose lactique, une hyperuricémie et une hyperlipidémie. Les manifestations cliniques se présentent généralement au cours de la première année de vie, avec des caractéristiques qui incluent souvent un retard de croissance, une hépatomégalie, une stéatose hépatique, une neutropénie (GSD-Ib) et un dysfonctionnement rénal, secondaire à une néphrocalcinose et/ou une glomérulosclérose [2-4].

Le développement d'un dysfonctionnement rénal dans GSD-I (Maladies du stockage du glycogène-1)cas a été signalé pour la première fois par Chen et al. en 1988 [2]. DSG (Maladies de stockage du glycogène)la néphropathie est une complication fréquemment rapportée, probablement principalement due à un déficit enzymatique dans lereinsou secondaire à l'environnement métabolique anormal résultant d'un déficit enzymatique dans le foie[5]. Cependant, si le dérangement métabolique est contrôlé, l'incidence deun reinles dégâts peuvent être inférieurs |6]. De plus, une étude a indiqué que GSD-I (Maladies du stockage du glycogène-1)les patients avec un traitement diététique précoce avaient moins de protéinurie que ceux avec un traitement tardif, ce qui suggère que la correction du dérèglement métabolique tôt dans la vie peut prévenir ou ralentir la progression de la maladie rénale [7].

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Le principe du traitement du GSD (Maladies de stockage du glycogène)est de maintenir une normoglycémie par une thérapie nutritionnelle continue ou fréquente avec du glucose, des repas ou de la fécule de maïs jour et nuit, affectant la qualité de vie des patients et de leurs parents [4,8]. Notamment, bien que l'optimisation des taux sériques de lactate, de lipides et d'acide urique avec une glucosothérapie continue puisse retarder ou prévenir l'apparition de complications associées [9, 10], le développement d'un adénome hépatique n'est pas rare dans les GSD-I bien contrôlés. (Maladies du stockage du glycogène-1)patients présentant un potentiel de rupture tumorale, d'hémorragie et de transformation maligne en carcinome hépatocellulaire [11]. Pour ces raisons,transplantation hépatique(LT) est également connu pour devenir indiqué chez certains patients [4,12-14].

Contrairement à la glucosothérapie, la LT (transplantation hépatique) fournit une greffe de foie saine qui non seulement corrige l'erreur génétiquement acquise du métabolisme, mais atténue également le risque de développer une croissance d'adénome ou une cirrhose du foie [12,14]. Bien que LT (transplantation hépatique)corrige l'homéostasie du glucose et les dérèglements métaboliques, certains GSD (Maladies de stockage du glycogène) patients recevant une LT (transplantation hépatique)évoluer vers une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale terminale (IRT)[7, 15]. Si le développement de CKD dans GSD-I (Maladies du stockage du glycogène-1)patients après LT (transplantation hépatique)est attribuable à la nature de la progression du GSD dans lereinslui-même ou secondaire à LT (transplantation hépatique)la chirurgie ou le traitement immunosuppresseur reste incertain. Par conséquent, cette étude visait à déterminer si le développement d'un dysfonctionnement rénal après LT (transplantation hépatique)est liée à la physiopathologie de la maladie et étudie les facteurs affectant les résultats à long terme de la fonction rénale chez les patients GSD-I après LT (transplantation hépatique).

Les maladies de stockage du glycogène causent des dommages aux reins

Patients et méthodes Population et conception de l'étude

Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan, maintient une base de données longitudinaledonneur vivant transplantation hépatique(LDLT) et enregistre toutes les informations démographiques, préopératoires, périopératoires, pathologiques et de suivi. Au total, 339 enfants ont subi une LDLT pédiatrique (donneur vivanttransplantation hépatique)dans notre institution de juin 1994 à décembre 2019. Il y avait 1l GSD-I (Maladies du stockage du glycogène-1)cas, cependant, deux patients sont décédés avant 2019 (l'un en raison d'une pancréatite et l'autre d'un rejet chronique), avec neuf GSD-I survivants (Maladies du stockage du glycogène-1)patients faisant l'objet d'une surveillance régulière en ambulatoire. Pour tous les GSD (Maladies de stockage du glycogène)receveurs, fonction hépatique et rénale, biochimie métabolique, développement de la croissance et expression génique du GSD (Maladies de stockage du glycogène)mutation ont été étudiées. Minimiser les biais associés aux complications liées au LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique)procédures et immunosuppression à long terme qui peuvent affecter la fonction rénale, nous avons recruté des patients atteints d'atrésie biliaire (BA) recevant LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique)comme contrôle. Pour ajuster le biais dû aux variations des caractéristiques de base, nous avons appliqué une analyse d'appariement des scores de propension dans les groupes BA biliaires de notre centre pour comparaison avec le GSD (Maladies de stockage du glycogène)groupes. Les scores de propension ont été calculés par régression logistique, en ajustant les covariables préopératoires suivantes : âge, sexe, taux de créatinine sérique (Scr) préopératoire et score de maladie hépatique terminale (PELD) pédiatrique. Une correspondance 1:2 a été effectuée en utilisant la méthode d'appariement du plus proche voisin. Les caractéristiques des patients ont été résumées dans le tableau 1.

Tableau 1 Caractéristiques cliniques et biochimiques de la population étudiée

Critères d'inclusion et d'exclusion

Dans cette étude rétrospective, tous les GSD-I vivants (Maladies du stockage du glycogène-1)patients (n=9) ayant subi une LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique)en raison d'une mauvaise réponse au traitement médical ont été inclus ; les patients décédés avant 2019 ont été exclus. Tous les GSD-I (Maladies du stockage du glycogène-1)(n{{0}}) et les bénéficiaires sélectionnés de BA(n=20) ont consenti à participer à l'étude sans abandon ultérieur dû à la perte de suivi. L'étude a été approuvée par l'Institutional Review Board (IRB no. 201800281B0C101) et les patients inscrits ont reçu un consentement éclairé écrit.

Définitions et formules

Le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a été calculé à l'aide de la formule de Schwartz mise à jour pour les enfants (1-18 ans) et déplacé vers la formule de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) à l'âge adulte [16,17]. La microalbuminurie a été définie comme une augmentation anormale du taux d'excrétion d'albumine dans la plage spécifique de 30-299 mg d'albumine par g de créatinine (rapport microalbumine sur créatinine, ACR) ; la macroalbuminurie a été définie comme une augmentation anormale du taux d'excrétion d'albumine de 300 mg d'albumine par g de créatinine ou plus [18]. Nous avons adopté les définitions dechroniqueun reinmaladie(CKD) utilisé dans la directive Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) 2012 [19], où il a été défini comme une atteinte rénale ou MDRD avec un DFGe<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

Aiguun reinblessure(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0 fois la ligne de base ou supérieure ou égale à 4.0 mg/dL, avec une augmentation aiguë d'au moins 0.5 mg/dL, ou la nécessité d'un remplacement rénal thérapie dans les 7 jours. La production d'urine n'a pas été enregistrée dans cette étude et n'a pas été incluse dans la classification de l'IRA (Aiguun reinblessure). Post-LT (transplantation hépatique)AKI (Aiguun reinblessure)est basé sur les changements de SCr par rapport à la créatinine de base dans les 7 jours postopératoires [21].

Des examens échographiques ont été utilisés pour déterminer laun reinlongueur, mesurée comme la distance maximale de pôle à pôle le long du plan longitudinal en centimètres (cm). Bilatéralun reinla longueur mesurée était exprimée en z score comme correspondant à la distribution normale au sein d'une même tranche d'âge [22, 23]. La néphromégalie est définie comme se situant en dehors de 2 écarts-types (ET) au-dessus de la taille moyenne par groupe d'âge.

Collecte de données

Les variables démographiques et opératoires comprenaient l'âge, le sexe et l'étiologie sous-jacente de la maladie hépatique, en plus du diagnostic coïncident d'adénome hépatique lors de l'examen histologique du foie explanté. Les variables préopératoires mesurées comprennent le score PELD, la taille corporelle (BH), le poids corporel (BW), l'indice de masse corporelle (IMC), l'albumine sérique, l'aspartate transaminase (AST), la bilirubine totale (Bil), le SCr, le DFGe, la glycémie à jeun, l'acide urique (UA), cholestérol total (Chol) et taux de triglycérides (TG). Les variables périopératoires comprennent la perte de sang peropératoire et le rapport pondéral greffon-receveur (GRWR). Les données postopératoires comprenaient l'hypertension de novo (HTN), l'IRA (Aiguun reinblessure), le développement de la croissance, ainsi que les fonctions hépatique et rénale, étant surveillés en continu tous les trois à six mois dans la clinique externe.

Le critère de jugement principal de cette étude était les changements dynamiques à long terme de la fonction rénale après la TH (transplantation hépatique)tel qu'évalué par la Cr sérique, l'eGFR, la présence d'albuminurie et les modifications de l'échographieun reinlongueur. Les critères de jugement secondaires comprenaient le GSD (Maladies de stockage du glycogène)étude génétique des Taïwanais, correction des troubles métaboliques et paramètres de croissance ajustés à l'âge des receveurs (taille, poids et IMC) après LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique).

Foie traitement de transplantationun reinmaladiecausé parMaladies de stockage du glycogène

Évaluation préopératoire, prise de décision et LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique)procédure

L'évaluation préopératoire comprenait un examen psychologique et une évaluation radiologique de l'anatomie vasculaire et biliaire hépatique du donneur et du receveur avec une angiographie par tomodensitométrie hépatique, une imagerie par résonance magnétique et une échographie. La décision de passer à LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique)a été faite lors de réunions pluridisciplinaires hebdomadaires.

Thérapie immunosuppressive

Tous les LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique)les patients de la cohorte ont reçu un schéma initial standard de triple immunosuppression de cyclosporine A (CyA), de prednisolone et d'azathioprine. Les taux sériques cibles de CyA ont progressivement diminué de 1 000 à 100-150 ng/ml au cours du premier mois suivant la LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique). La prednisolone a été sevrée sur un à deux ans et l'azathioprine a été arrêtée un an après la LDLT (donneur vivanttransplantation hépatique). Lorsque le rejet s'est produit ou que les patients pédiatriques sont passés à l'âge adulte, la CyA a été remplacée par la prise orale de tacrolimus (FK) comme inhibiteur alternatif de la calcineurine (CNI). Chez les patients avec un SCr élevé au cours du suivi, un inhibiteur de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) a été administré à la place des CNI pour préserver la fonction rénale.

Extraction d'ADN et séquençage Sanger

L'ADN génomique des neuf GSD-I (Maladies du stockage du glycogène-1)patients a été extrait du sang total à l'aide du kit de sang Gentra Puregene (QIAGEN) suivi du protocole du fabricant. Des amorces ont été conçues pour le séquençage des exons des gènes G6PC et SLC37A4 de l'ADN du patient (fichier supplémentaire 1 : tableau S1). La réaction en chaîne par polymérase (PCR) a été réalisée à l'aide du cycleur thermique T100 (Bio-Rad, Hercules, CA, États-Unis) avec Fast-Run "Advanced Taq Master Mix (Protech, Taiwan). Les produits de la PCR ont ensuite été séquencés à l'aide d'un séquenceur d'ADN ABI3730 ( Applied Biosystems, Foster City, Californie, États-Unis).

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analyses statistiques

Les données ont été collectées et analysées à l'aide du logiciel statistique IBM SPSS version 20 (IBM Corporation, Armonk, NY). Variables qualitatives dans les deux GSD (Maladies de stockage du glycogène)et les groupes BA ont été exprimés par la fréquence des événements et l'incidence cumulée (en pourcentage) et comparés à l'aide du test du chi carré. Les variables quantitatives ont été exprimées par leur médiane avec intervalle et comparées à l'aide du test U de Mann-Whitney. Pré-LT (transplantation hépatique)et post-LT (transplantation hépatique)les données ont été comparées à l'aide du test des rangs signés de Wilcoxon. La variation annuelle de l'eGFR (moyenne ± 2 SD) a été regroupée et calculée par une équation d'estimation généralisée. L'association entre l'âge de départ de la fécule de maïs et la micro-albuminurie a été réalisée avec le test de Spearman. Valeur PA<0.05 was="" considered="" statistically="">

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