Régulation à la hausse de la télomérase et suppresseurs de tumeurs: se concentrer sur les interventions anti-âge Partie 2

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Interventions au niveau de la population basées sur la télomérase et/ou la régulation à la hausse de la suppression tumorale

La littérature exposée jusqu’à présent (bien qu’insuffisante en tant qu’examen complet) fournit des preuves solides du potentiel de régulation à la hausse de la télomérase et des suppresseurs de tumeurs pour réduire le risque et / ou améliorer la gravité des maladies liées à l’âge, en particulier en ce qui concerne la dégénérescence des tissus / organes (qui a une perte de capacité d’auto-renouvellement des tissus due à l’épuisement des ASC comme facteur causal clé). Chez l’homme, la mise en œuvre de telles interventions est un défi non trivial, impliquant plusieurs facteurs individuels et démographiques (y compris biologiques / médicaux, socio-économiques et politiques).qu’est-ce qu’un cistancheMalgré cette complexité, il est évident que certaines interventions qui seraient très utiles en milieu clinique (p. ex., à des fins de traitement) ne seraient même pas réalisables pour réduire le risque de maladies liées à l’âge chez tout un groupe de personnes au niveau de la population (et vice versa)? Il n’est guère discutable qu’au niveau de la population, les interventions visant à prévenir ou à réduire le risque de maladie soient préférables aux approches thérapeutiques.bioflavonoïdesEn outre, les stratégies préventives sont normalement moins coûteuses et plus faciles à mettre en œuvre par la planification et les politiques de santé. Les exemples les plus courants et les plus illustratifs sont les interventions liées aux habitudes alimentaires ou d’exercice. Puisqu’il s’agit essentiellement de comportements, ils peuvent être influencés au niveau de la population par des stratégies ciblées en masse, telles que des campagnes éducatives, des politiques économiques (par exemple, rendre les produits alimentaires sains plus accessibles) et des initiatives d’infrastructure (par exemple, des pistes cyclables).

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Resvératrol

En ce qui concerne l’activité de la télomérase, il existe des exemples d’interventions diététiques et liées à l’exercice avec un grand potentiel à appliquer au niveau de la population. L’un des exemples les plus populaires est peut-être le resvératrol, bien que des résultats définitifs n’aient pas encore été obtenus. Il existe cependant des preuves d’un rôle bénéfique de ce phénol dans la santé humaine en retardant le vieillissement. En prenant l’exemple de l’athérosclérose, il a été démontré que TERTexpression était activée par le traitement au resvératrol de manière dose-dépendante dans les cellules progénitrices endothéliales in vitro, ce qui s’accompagnait d’une inhibition de l’apparition de la sénescence des cellules progénitrices endothéliales in vitro [30]. En outre, il existe des preuves que le traitement au resvératrol peut immortaliser les cellules déficientes en p53, renforçant ainsi l’importance de réponses efficaces de suppression tumorale pour contrer les conséquences potentiellement tumorigènes de la régulation ascendante de la télomérase [31]. La pertinence de ces résultats est mise en évidence par les preuves des rôles causaux du raccourcissement des télomères dans l’athérosclérose[32] et par le fait que la régulation à la hausse du TERT a été discutée comme une stratégie potentielle pour promouvoir l’angiogenèse pour des applications de génie tissulaire [33].

La traduction des avantages potentiels du resvératrol en gains réels pour la santé de la population dépendrait, par exemple, de l’incorporation de ces substances dans l’alimentation. À cet égard, il a été démontré que le vin rouge et l’administration orale de resvératrol chez des rats normaux préservent la fonction vasculaire en retardant son vieillissement, bien qu’aucune différence de durée de vie n’ait été observée [34]. Fait important, une réduction des niveaux de p53 a également été observée, ce qui soulève une préoccupation concernant le risque de cancer associé au resvératrol. À cet égard, une étude utilisant des lignées cellulaires cancéreuses a rapporté que le traitement au resvératrol active la voie p53 [35]. On peut supposer qu’une telle controverse est attribuable aux états physiologiques nettement différents des systèmes biologiques où les expériences ont été effectuées. Il est plausible d’émettre l’hypothèse que, alors que dans les lignées cellulaires cancéreuses, le resvératrol active la voie p53 en réponse à un environnement cellulaire avec des niveaux élevés de stress et d’instabilité génomique, dans les cellules de rat normales, il n’y aurait pas de telle « signalisation déclenchante » pour la voie p53.acheter cistanchePar conséquent, les niveaux de p53 dans les cellules normales du rat pourraient être diminués en conséquence plutôt indirecte de l’état d’environnement cellulaire plus sain induit par l’administration de resvératrol (une telle hypothèse, bien que plausible, nécessite une confirmation expérimentale). Néanmoins, le resvératrol est un candidat potentiel pour retarder l’apparition de maladies liées à l’âge au niveau de la population (éventuellement par la consommation de vin) dans le contexte de la régulation à la hausse de la télomérase et de la suppression tumorale. En fait, il a été démontré que le resvératrol augmente la durée de vie et favorise les avantages physiologiques pour les souris d’âge moyen suivant un régime riche en calories [36], ce qui peut être une intervention bénéfique même pour les personnes ayant de mauvaises habitudes alimentaires et / ou l’obésité.

Restriction calorique/alimentaire

L’apport calorique est un aspect crucial de l’alimentation, avec des implications importantes pour différents états de santé humaine, y compris l’augmentation du risque de plusieurs maladies liées à l’âge. Fait intéressant, il a été démontré que la restriction calorique (parfois appelée restriction alimentaire, qui consiste à réduire l’apport calorique total tout en maintenant une nutrition adéquate) augmente la durée de vie et réduit le risque de maladies liées à l’âge (y compris le cancer)[37]. Contrairement au resvératrol, les avantages de la restriction calorique pour un vieillissement en meilleure santé ont été étudiés de manière exhaustive et démontrés dans différentes espèces et contextes, y compris les états normaux et pathologiques (comme examiné ailleurs [38]). Cependant, il est important de noter que cette intervention n’est pas universellement reconnue comme efficace chez l’homme[39]. En effet, les effets de la restriction calorique ont été démontrés pour dépendre d’aspects tels que le fond génétique [40] et la phase de la vie où elle se produit [41-44].

Cistanche peut anti-âge

Compte tenu des preuves liant la restriction calorique au vieillissement, il est en quelque sorte intuitif d’étudier les rôles de la biologie des télomères dans une telle relation. Cependant, les preuves dans ce contexte sont relativement rares. Une association négative entre l’activité des télomères (et la prolifération cellulaire) et la restriction calorique a été rapportée dans une étude sur les cellules hépatiques de souris prétraitées avec l’aflatoxine BI[45], qui est connue pour induire des dommages à l’ADN et considérée comme un facteur de risque important de carcinome hépatocellulaire [46]. Dans une étude plus récente sur les fibroblastes pulmonaires fœtaux normaux et immortalisés, il a été démontré que la restriction du glucose inhibe la croissance, induit l’apoptose et diminue l’expression du TERT dans le dernier, mais prolonge la durée de vie et régule à la hausse le TERT dans le premier, et que ces impacts différentiels sur l’expression du TERT ont été partiellement médiés par des mécanismes épigénétiques [47]. Cette étude a donc fourni des preuves que la restriction du glucose (et éventuellement calorique) peut avoir à la fois des effets anticancéreux (lorsqu’elle se produit dans les cellules cancéreuses ou précancéreuses) et anti-âge (dans les cellules normales), avec des conséquences différentes en ce qui concerne la régulation de la télomérase en fonction du contexte cellulaire et pathologique. La même année, une autre étude (chez la souris) a révélé que la restriction calorique à court terme à l’âge adulte réduit le nombre de cellules sénescentes dans l’épithélium et le foie de l’intestin grêle en association avec une amélioration de l’entretien des télomères en l’absence de régulation à la hausse de la télomérase [48]. Des preuves d’un rôle de la restriction calorique dans la régulation à la hausse de l’activité de la télomérase en augmentant les niveaux d’expression du TERT ont été récemment rapportées chez la souris, en plus d’un rôle synergique entre la télomérase et la restriction calorique chez la souris healthspan et longévité [49]. Les études discutées ci-dessus sont conformes à la théorie selon laquelle la restriction calorique protège contre les dommages à l’ADN en limitant le métabolisme [50, 51], prolongeant ainsi la durée de vie en réduisant l’accumulation de dommages à l’ADN (ce qui est une caractéristique du vieillissement [2]).cistanchÉtant donné que l’accumulation de dommages à l’ADN est également une caractéristique du cancer [16], la restriction calorique est suggérée pour imiter partiellement un environnement protecteur contre le cancer et, par conséquent, on s’attendrait à ce qu’elle interagisse avec l’entretien des télomères pour réguler le vieillissement et les déficiences liées à l’âge compte tenu des résultats de l’étude sur les souris SUPER-M [26] et d’un autre élément de preuve (tel qu’examiné ailleurs [17). Une telle attente a en effet été observée expérimentalement en soumettant des souris transgéniques surexprimant le TERT à une restriction calorique [49].cistanche AustralieEn outre, la rapamycine et la metformine (deux substances qui ont été suggérées pour agir comme mimétiques de restriction calorique [38]) ont été mises en évidence pour réguler à la hausse les réponses de suppression tumorale (comme examiné ailleurs [52]). Ainsi, la notion que la restriction calorique a à la fois des propriétés anticancéreuses et anti-âge peut s’expliquer par la régulation à la hausse des réponses de suppression tumorale par cette intervention (en plus des preuves récentes d’un rôle dans l’augmentation de l’expression du TERT), induisant ainsi la sénescence et / ou l’apoptose dans les cellules cancéreuses ou prolongeant la durée de vie dans les cellules normales.

Activité physique

La prise de conscience des bienfaits de l’activité physique pour la santé humaine est répandue non seulement dans les médias et la culture en général, mais aussi dans la littérature scientifique. Le potentiel de santé publique de la promotion de l’activité physique n’est guère discutable puisqu’il a été démontré que l’inactivité physique est un facteur de risque important pour plusieurs maladies chroniques et qu’elle réduit l’espérance de vie dans le monde [53]. Il est important de noter que la prévalence de l’inactivité physique a tendance à augmenter avec l’âge, probablement en raison de conditions telles que la sarcopénie (qui est, à son tour, améliorée par l’activité physique)[54-56].

Les avantages bien établis de l’activité physique pour la durée de vie et la santé (en particulier en ce qui concerne les maladies chroniques) soulèvent la possibilité d’un rôle pour la biologie des télomères. Dans une étude sur les effets cardiaques protecteurs de l’activité physique, il a été démontré que l’exercice volontaire à court et à long terme augmente l’expression cardiaque 7ERT et l’activité de la télomérase chez la souris, ce qui s’est avéré être un médiateur de ces avantages [57]. Plus récemment, les effets à long terme de l’exercice (sur une période de 1 an) sur des souris (âgées de 8 semaines au départ) sur la dynamique des télomères ont été évalués. Bien que l’exercice ait été observé pour réduire le raccourcissement des télomères dans le foie et les tissus cardiaques, des effets opposés ont été trouvés dans le muscle squelettique. Notamment, l’activité de la télomérase était régulée à la hausse par l’exercice dans les muscles squelettiques, mais ne changeait ni dans le foie ni dans les tissus cardiaques [58]. Il est important de noter qu’un récent essai contrôlé randomisé sur l’exercice de qigong (intervention de 4 mois chez 64 patients atteints de fatigue chronique ou de syndrome de fatigue chronique) a montré une augmentation de l’activité de la télomérase dans les cellules sanguines périphériques [59], fournissant ainsi des preuves importantes d’un rôle causal de l’activité physique dans la biologie des télomères. En ce qui concerne les réponses de suppression tumorale, bien qu’il existe des preuves d’un effet de régulation à la hausse associé à l’activité physique, la littérature est rare. Il a été démontré que l’exercice aigu active l’AMPK (codé par PRKAAI et PRKAB1; ID du gène Entrez: 5562 et 5564, respectivement) et p38 MAPK (codé par MAPK14; EntrezGene ID:1432)phosphorylation dans les biopsies musculaires squelettiques de jeunes hommes (n = 6)[60], suggérant que l’activation de p53 pourrait également se produire [61,62]. En effet, une étude plus récente portant sur 10 hommes actifs a comparé deux protocoles d’activité physique différents et a obtenu des résultats similaires, avec une phosphorylation accrue de l’AMPK, du p39 MAPK et du p53 dans les biopsies musculaires squelettiques [63].

Remarques finales et conclusions

Dans ce manuscrit, trois interventions couramment étudiées ayant le potentiel d’être traduites en stratégies anti-âge au niveau de la population ont été soulignées et brièvement discutées. Il est important de noter qu’une évaluation appropriée des preuves existantes concernant les interventions anti-âge qui ont un impact sur l’allongement des télomères et / ou la suppression tumorale nécessiterait une revue systématique approfondie. L’objectif du présent manuscrit, cependant, était de présenter le concept de transposition des connaissances obtenues à partir de l’étude sur les souris SUPER-M dans les avantages réels pour la santé publique basés sur la littérature scientifique. Il convient également de noter que le manuscrit s’est concentré sur des interventions adaptées aux stratégies au niveau de la population, bien que des interventions plus adaptées à une application au niveau individuel soient également importantes, en particulier dans le cadre clinique. Des exemples de telles interventions seraient les activateurs de la télomérase (par exemple, TA-65° [64-66], complément alimentaire 20070721-GX [67], GRN510 [68], astragaloside IV et cycloa stragenol [69,70]) et MDM2 (un inhibiteur de p53, codé par MDM2; EntrezGene ID:4193)inhibiteurs [71-74] pour améliorer le maintien des télomères et réguler à la hausse les réponses de suppression tumorale, respectivement.

En effet, les interventions au niveau individuel visant à réguler à la hausse les réponses de télomérase et de suppression tumorale auraient plusieurs applications. Le plus évident serait de traiter les maladies liées à l’âge, telles que le cancer ou les déficiences causées par l’épuisement des ASC. Cette application peut être facilement étendue à la prévention du développement ultérieur de maladies diagnostiquées à un stade précoce, démontrant ainsi le potentiel de telles interventions pour les niveaux secondaire et tertiaire de prévention des maladies [75]. En outre, les interventions au niveau individuel seraient applicables au niveau primaire de la prévention des maladies dans le contexte de la « stratégie individuelle à haut risque » de deux manières distinctes. L’une serait de promouvoir un effet anti-âge aigu (à suivre par des stratégies au niveau de la population) pour contrer soit les effets secondaires des approches thérapeutiques auxquelles l’individu avait été soumis (par exemple, la chimiothérapie, dont il a été démontré qu’elle induisait à la fois le raccourcissement des télomères et des dommages à l’ADN[76,77), soit les effets négatifs de comportements tels que le tabagisme excessif (qui est considéré comme accélérant le raccourcissement des télomères [78, 79]). L’autre application serait de réduire le risque de maladie chez les personnes sensibles (p. ex., porteurs de profils génétiques associés à la maladie très pénétrante). Les interventions au niveau individuel seraient également utiles dans les sous-groupes de population où les interventions disponibles au niveau de la population ne seraient pas réalisables et/ou nuisibles/controversées. Par exemple, stimuler l’activité physique est moins efficace (ou même pas efficace) pour les personnes ayant un handicap physique prématuré ou des malformations congénitales qui imposent des difficultés majeures pour faire de l’activité physique régulière (en particulier chez les personnes de faible position socio-économique). Un autre exemple est une restriction calorique chez les personnes âgées en raison du risque de favoriser la perte de masse musculaire [38]. Un résumé des applications des interventions au niveau de la population et au niveau individuel visant à réguler à la hausse les réponses à la télomérase et à la suppression tumorale est fourni à la figure 1. Malgré les applications importantes des interventions anti-âge au niveau individuel, les stratégies de santé publique bénéficient davantage des interventions au niveau de la population. Dans ce manuscrit, nous suggérons que le resvératrol (principalement par la consommation de vin), la restriction calorique et l’activité physique sont des expositions ayant un effet anti-âge potentiel en ce qui concerne le maintien des télomères et les réponses de suppression tumorale. Afin d’obtenir des preuves supplémentaires dans les populations humaines, une stratégie intéressante serait d’utiliser la randomisation mendélienne en utilisant des marqueurs génétiques dans les gènes impliqués dans les voies liées à ces interventions (par exemple, les SNP mTOR comme proxies de restriction calorique et les SNP ALDH2 dans les populations où le vin est la boisson alcoolisée la plus consommée - comme proxys de consommation de vin) comme variables instrumentales pour tenter de recueillir des preuves causales solides (en supposant que les exigences de la randomisation mendélienne sont satisfaites) [80]. Néanmoins, des évaluations plus définitives dépendent d’essais contrôlés randomisés bien menés. À cet égard, il serait particulièrement important que les groupes soient randomisés pour recevoir différentes combinaisons de chaque stratégie afin de comprendre comment ils agissent ensemble pour influer sur le vieillissement et les maladies liées à l’âge. Enfin, compte tenu de la nature multifactorielle du vieillissement, les interventions qui ciblent des facteurs autres que le maintien des télomères et les réponses de suppression tumorale sont importantes à considérer et à étudier afin de développer les interventions anti-âge les plus appropriées au niveau de la population et de l’individu.

Cet article est extrait de Vieillissement et maladie • Volume 5, Numéro 1, février 2014