L'anomalie de la barrière intestinale induite par l'urémie chez les souris néphrectomisées aux cinq sixièmes est aggravée par l'administration de Candida grâce à une synergie de toxine urémique, de lipopolysaccharide et de (1→3)- -D-glucane, mais est atténuée par Lacticaseibacillus Rhamnosus L34

Abstrait

L'insuffisance rénale chronique (IRC) provoque une accumulation de toxine urémique et une dysbiose intestinale, ce qui induit en outre des fuites intestinales et une aggravation de l'IRC. Les lipopolysaccharides (LPS) des bactéries Gram-négatives et le (1→3)- -D-glucane (BG) des champignons sont les deux molécules microbiennes intestinales les plus abondantes. En raison de données limitées sur l'impact des champignons intestinaux dans les modèles de souris CKD, les influences des champignons intestinaux et de Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) sur la CKD ont été étudiées à l'aide de souris néphrectomie 5/6 (5/6Nx) administrées par C. albicans par voie orale. À 16 semaines après-5/6Nx, les souris Candida-5/6Nx ont présenté une augmentation de la protéinurie, de la glycémie sérique, des cytokines sériques (facteur nécrotique tumoral ; TNF- et interleukine-6), de l'alanine transaminase (ALT) et le niveau de dysbiose fécale (protéobactéries sur le microbiome fécal) par rapport à non-Candida-5/6Nx. Cependant, la créatinine sérique, la fibrose rénale ou l'anomalie de la barrière intestinale (dosage FITC-dextran et endotoxémie) sont restées comparables entre Candida et non Candida-5/6Nx. Les probiotiques L34 ont atténué plusieurs paramètres chez les souris Candida-5/6Nx, notamment la dysbiose fécale (Proteobacteria et Bacteroides), les fuites intestinales (isothiocyanate de fluorescéine (FITC)-dextran), la toxine urémique dérivée de l'intestin (triméthylamine-N-oxyde ; TMAO) et sulfate d'indoxyle ; IS), cytokines et ALT. In vitro, la SI associée au LPS avec ou sans BG a amélioré les lésions sur les entérocytes Caco-2 (résistance électrique transépithéliale et perméabilité FITC-dextran) et les macrophages dérivés de la moelle osseuse (cytokines surnageantes (TNF- et interleukine{{39} } ; IL-1 ) et des gènes inflammatoires (TNF- , IL-1 , récepteur d'hydrocarbure arylique et facteur nucléaire-κB)), par rapport à l'activation non-IS. Les milieux probiotiques ont atténué ces blessures. En conclusion, l'administration de Candida aggrave les lésions rénales chez les souris 5/6Nx par une inflammation systémique, en partie à cause des toxines urémiques induites par la dysbiose intestinale, qui ont été atténuées par les probiotiques. Les effets additifs sur les lésions cellulaires du poison urémique (IS) et des molécules microbiennes (LPS et BG) sur les entérocytes et les macrophages pourraient être un mécanisme sous-jacent important.

Mots clés

Lacticaseibacillus rhamnosus; Candidose; les toxines urémiques dérivées de l'intestin; fuite intestinale; 5/6 souris de néphrectomie ; maladie rénale chronique.

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Introduction

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est reconnue comme un fardeau mondial important depuis des décennies [1], provoquant une accumulation de divers produits chimiques métaboliques connus sous le nom de «toxines urémiques». Ces toxines principalement dérivées de composants alimentaires ou d'activités métaboliques dans le corps peuvent contribuer à diverses complications, telles que les maladies cardiovasculaires, les problèmes pulmonaires et la progression de la MRC [2]. Certaines toxines urémiques circulantes se forment dans le tractus gastro-intestinal, appelées toxines urémiques dérivées de l'intestin [3], notamment la triméthylamine-N-oxyde (TMAO), le sulfate d'indoxyle, le sulfate de p-crésol, l'acide hippurique et l'acide phénylacétique [4]. En raison du défaut d'élimination des toxines par les reins dans l'IRC avancée, les toxines accumulées sont excrétées de manière compensatoire dans le tractus intestinal et favorisent sélectivement la prolifération de bactéries intestinales pathogènes, appelée dysbiose intestinale [5]. La dysbiose améliore la production de toxines urémiques d'origine intestinale. Les toxines (dérivés intestinaux et non intestinaux) peuvent altérer les jonctions serrées épithéliales intestinales, ce qui entraîne la translocation de molécules microbiennes de l'intestin dans la circulation sanguine, appelée fuite intestinale ou translocation intestinale [6]. Bien que l'intestin soit une source de toxines urémiques dérivées de l'intestin, les toxines distribuées dans tout le corps (y compris l'intestin) induisent des dommages à plusieurs cellules, y compris les entérocytes et les tubules rénaux [7-9]. Le cercle vicieux dans lequel la CKD provoque une accumulation de toxine urémique et une dysbiose intestinale, qui induit en outre une fuite intestinale et aggrave la CKD, est appelé axe intestin-rein [10]. La translocation intestinale de molécules microbiennes et de toxines urémiques facilite la réaction inflammatoire et accélère la progression de la MRC [11].

Parmi les molécules microbiennes de l'intestin, le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries Gram-négatives et le (1→3)- -D-glucane (BG) des champignons sont les deux molécules les plus abondantes dans l'intestin [10]. Cependant, l'impact des champignons intestinaux dans les modèles murins est sous-estimé, car Candida albicans est moins abondant dans l'intestin de souris que dans l'intestin humain [12]. La quantité de Candida spp. dans les fèces de souris est insuffisante pour être détectable dans la coproculture [12], qui diffère de celle des fèces humaines [13]. Bien que les champignons intestinaux ne causent pas directement de maladie, ils affectent le microbiote intestinal et fournissent de la glycémie dans l'intestin [14], contribuant à l'aggravation de l'inflammation systémique suite à un défaut de la barrière intestinale (fuite intestinale). L'administration de Candida chez des souris ayant subi une néphrectomie bilatérale (lésion rénale aiguë) induit des fuites intestinales et des réponses inflammatoires plus sévères [11]. Cependant, il existe encore très peu d'études sur l'impact des champignons intestinaux sur les troubles urémiques, et un modèle d'IRC avec présentation de C. albicans n'a jamais été exploré. Étant donné que le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans la régulation de la production de toxines urémiques dérivées de l'intestin et que les toxines ainsi que l'endotoxémie aggravent la progression de l'IRC [15,16], l'utilisation de probiotiques pourrait prévenir la dysbiose intestinale, réduire le poison et retarder la progression de l'IRC. [17–19]. Laccaseibacillus rhamnosus L34 (L34), une souche de la flore intestinale isolée de la population asiatique [20], améliore l'intégrité de la perméabilité intestinale dans plusieurs modèles animaux de maladies aiguës [21]. En raison (i) de l'aggravation de la fibrose rénale et de la progression de l'IRC par inflammation systémique [22], (ii) de la fuite intestinale induite par l'inflammation systémique dans le modèle d'urémie aiguë [11], et (iii) des propriétés anti-inflammatoires des probiotiques [21, 23, 24], l'administration de L34 pourrait également aider à retarder la progression de l'IRC chez les souris IRC ayant reçu Candida.

Ici, nous avons exploré l'impact de C. albicans et de L34 sur l'histopathologie rénale, la progression de l'IRC, les marqueurs inflammatoires et les fuites intestinales dans le modèle murin de néphrectomie 5/6 (5/6Nx) administré par Candida. Pour comprendre les effets physiopathologiques des champignons sur l'IRC, BG (le principal composant de la paroi cellulaire fongique) a été utilisé in vitro avec du LPS (un composant majeur de la paroi cellulaire bactérienne à Gram négatif) et du sulfate d'indoxyle (une toxine urémique représentative d'origine intestinale) sur les entérocytes (cellules Caco-2) ​​et les macrophages (cellules dérivées de la moelle osseuse).

les bienfaits de Cistanche

Discussion

1. Gut Candida Altered Chronic Kidney Disease (CKD) chez les souris 5/6Nx par dysbiose intestinale, anomalie de la barrière intestinale et inflammation systémique

C. albicans dans les excréments de souris n'est détectable que par PCR [52], et non par culture [12], ce qui diffère des conditions humaines [13]. Candida a été administré par voie orale à des souris 5/6Nx pour examiner l'impact des champignons intestinaux sur l'IRC. Les souris Candida-5/6Nx présentaient des fuites intestinales plus graves (FITC-dextran à 8 semaines post-opératoires) avec une glycémie sérique plus élevée (glycémie) qui a peut-être aggravé la protéinurie et les lésions hépatiques (alanine transaminase (ALT)) et une augmentation de la glycémie cytokines par rapport aux souris 5/6Nx. Bien que Candida n'ait pas modifié la gravité de l'IRC déterminée par la créatinine sérique et la fibrose rénale, une glycémie plus élevée chez les souris Candida-5/6Nx a amélioré les réponses contre l'endotoxémie [7,53] qui a induit une protéinurie et une ALT élevée [26,27]. Bien que les champignons ne soient pas détectables dans les fèces de souris non-Candida 5/6Nx (données non présentées), la glycémie détectable chez ces souris confirme le rôle de la glycémie de la nourriture de souris dans le contenu intestinal [54]. Alors que le gavage de Candida dans l'insuffisance rénale aiguë (IRA) améliore l'inflammation et la mortalité induites par les fuites intestinales [11], l'inflammation systémique de l'intestin-Candida dans l'IRC n'est pas suffisamment grave pour augmenter la mortalité, en partie en raison de la compensation différente de l'urémie aiguë par rapport à l'urémie chronique [11]. 55]. L'impact de l'urémie aiguë sur les entérocytes pourrait être plus puissant que l'urémie chronique avec une meilleure adaptation aux micro-environnements cellulaires [55].

La dysbiose intestinale induite par l'urémie est le résultat d'une augmentation de l'excrétion intestinale des toxines urémiques accumulées qui favorisent la croissance des bactéries pathogènes intestinales, augmentent les toxines urémiques dérivées de l'intestin et améliorent l'inflammation systémique. Ces effets exercent des lésions sur l'endothélium vasculaire rénal [56, 57] et les cellules parenchymateuses [58, 59] qui provoquent un cercle vicieux de dysbiose intestinale induite par les toxines urémiques, et la dysbiose a encore amélioré la progression de la MRC grâce à l'accumulation plus élevée de toxines. Ensuite, ce cercle vicieux est peut-être facilité par les champignons intestinaux en raison de l'augmentation de la glycémie sérique avec la présence de Candida dans l'intestin. Fait intéressant, la glycémie spontanée et l'endotoxémie (sans infection systémique) chez les patients atteints d'IRC soutiennent le défaut de la barrière intestinale induit par l'IRC [60] qui pourrait être corrélé à la dysbiose intestinale. En effet, les champignons intestinaux chez les souris 5/6Nx ont facilité les protéobactéries pathogènes sans altération sur les Bacteroides et les Firmicutes par rapport aux non-Candida 5/6Nx. Le gavage de Candida (vivant ou tué par la chaleur) dans d'autres modèles de souris facilite les bactéries pathogènes fécales [30,31,61], peut-être en raison des propriétés de fermentation BG de certaines bactéries [62]. Ici, Candida a également amélioré la croissance de Helicobacter spp. et Allobaculum spp. qui pourraient être associés à une gastrite urémique et à une dégradation du mucus [32,33]. Par conséquent, une exploration plus approfondie des champignons intestinaux dans la MRC est intéressante.

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2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) souris 5/6Nx administrées par Candida atténuées par l'effet anti-inflammatoire sur les entérocytes et les macrophages

L'atténuation de l'entéropathie urémique (dysbiose intestinale et fuite intestinale) et des toxines urémiques d'origine intestinale par L34 a été démontrée [11]. Cependant, l'effet de L34 sur le modèle CKD avec administration de Candida n'a jamais été exploré. Malgré une inflammation plus profonde chez Candida-5/6Nx que non-Candida 5/6Nx, L34 a atténué la gravité de la maladie chez ces souris, comme indiqué par une lésion rénale (améliore la fibrose rénale et la protéinurie, mais pas la créatinine sérique), la barrière intestinale défaut (FITC-dextran, mais pas LPS et BG), toxines urémiques dérivées de l'intestin (TMAO et IS), inflammation systémique (cytokines sériques) et lésions hépatiques (ALT). Notamment, la créatinine sérique a une limitation en tant que biomarqueur CKD [63] et a un poids moléculaire (MW) supérieur à 4,4 kDa de FITC-dextran. Le poids moléculaire des molécules pathogènes (LPS et BG) [10] varie également. Par conséquent, après un traitement probiotique, la créatinine sérique, le LPS et la glycémie peuvent rester inchangés. En parallèle, L34 a amélioré la dysbiose intestinale comme démontré par une réduction des bactéries pathogènes possibles (Bacteroides, Proteobacteria et Helicobacter spp.) [11,32] avec une augmentation de Clostridium spp. (les Fermenteurs bénéfiques possibles) [64]. Cependant, L34 a augmenté les cyanobactéries (bactéries productrices de toxines) [41] et Allobaculum spp. (bactéries aux propriétés à la fois avantageuses et désavantageuses [32,33]). Bien que L34 n'ait pas modifié les Firmicutes (les bactéries très abondantes dans des conditions saines) dans l'analyse du microbiome, LEfSe a indiqué plusieurs bactéries du groupe Firmicutes chez les souris traitées par L34-. Comme la dysbiose intestinale [5], les fuites intestinales [6, 7], les toxines urémiques dérivées de l'intestin [6, 65] et les cytokines inflammatoires sont renforcées dans l'IRC avancée, l'atténuation de ces mécanismes pourrait retarder la progression de l'IRC [11]. Nos résultats confirment ces effets des probiotiques sur le retardement de la progression de la MRC.

De plus, l'impact du sulfate d'indoxyle (IS), une toxine urémique représentative d'origine intestinale, sur les entérocytes et les macrophages a été évalué in vitro à l'aide de l'extrait de L34 dans des milieux de culture. Le sulfate d'indoxyle est une forme soluble dans l'eau de l'indoxyle, une molécule convertie à partir de l'acide aminé tryptophane par les bactéries intestinales du côté luminal des intestins [47] et est métabolisé en SI par le foie et entre en contact avec la partie basolatérale des entérocytes par la circulation sanguine. [9]. IS favorise la production d'espèces réactives de l'oxygène qui induisent directement des dommages cellulaires et la mort cellulaire dans plusieurs organes [66,67]. Malgré la résistance de Caco-2 contre IS (viabilité cellulaire réduite à 10 mM d'IS), IS une faible concentration de 0.5–1 mM pourrait induire la mort cellulaire intestinale [9 ] et la perméabilité des entérocytes (dosage TEER et FITC-dextran) lorsqu'il est combiné avec LPS ou BG. Ces résultats impliquent un impact de l'IS sur les entérocytes au cours de l'urémie intestinale induite par la MRC [68]. En parallèle, les macrophages étaient plus sensibles à l'IS car la viabilité cellulaire était réduite dans l'IS à 2 mM, mais la combinaison de l'IS avec du LPS ou du BG n'a pas diminué la concentration d'IS. Sans IS, BG seul n'a pas induit de réponses macrophages, et BG avec LPS a démontré la tendance de l'effet pro-inflammatoire additif mais n'était pas différent de l'activation du LPS seul. Avec IS, l'effet pro-inflammatoire additif a été augmenté car IS plus LPS plus BG a induit un niveau plus élevé de cytokines inflammatoires que IS plus LPS. L'effet additif est peut-être dû à la signalisation similaire en aval via le facteur de transcription NFκB de TLR -4 et Dectin -1, les récepteurs de reconnaissance de formes de LPS et BG, respectivement, et le récepteur d'hydrocarbure aryle (le récepteur cytosolique d'IS) [69] comme démontré dans la figure d'hypothèse de travail (Figure 8). Malgré l'inflammation profonde de l'IS combiné avec LPS et BG, le LCM a atténué à la fois le défaut de perméabilité des entérocytes et l'inflammation des macrophages. Ces résultats confirment les avantages des probiotiques sur l'IRC [70], éventuellement par le biais d'exopolysaccharides anti-inflammatoires [71]. Bien que le PM de l'IS, à 0,23 kDa, soit suffisamment petit pour traverser la jonction serrée intestinale normale (PM inférieur à 0,6 kDa) [10,72], plusieurs probiotiques diminuent l'IS sérique [73,74], ce qui implique une diminution des bactéries avec la propriété de production IS au cours d'une MRC avancée. Des tests probiotiques sur d'autres modèles d'IRC pourraient être intéressants en raison de la différence possible dans l'interférence de la dysbiose intestinale et des réponses inflammatoires dans les modèles d'IRC individuels. Par exemple, la dysbiose intestinale pourrait être plus importante dans le modèle d'IRC induite par l'adénine orale en raison de son effet direct sur le microbiote intestinal avec des mécanismes inflammatoires liés à l'inflammasome (inflammation à médiation cristalline) [75–78]. Avec l'atténuation de la dysbiose intestinale et les propriétés anti-inflammatoires des probiotiques, une exploration plus approfondie dans d'autres modèles d'IRC et des études cliniques pour une application potentielle dans l'IRC sont justifiées.

Cistanche normalisé

conclusion

L'administration de Candida a amélioré les réponses intestinales et inflammatoires chez les souris CKD 5/6Nx grâce à l'activation inflammatoire additive de l'IS avec le LPS et le BG. L. rhamnosus L34 a atténué la gravité des souris Candida-5/6Nx, en partie grâce à l'amélioration de l'intégrité des entérocytes et aux macrophages anti-inflammatoires induits. Certains probiotiques constitueraient prochainement un important traitement adjuvant chez les patients atteints d'IRC.

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Somkanya Tungsanga 1,2 , Wimonrat Panpetch 3 , Thansita Bhunyakarnjanarat 3 , Kanyarat Udompornpitak 3 , Pisut Katavetin 1 , Wiwat Chancharoenthana 4,5 , Piraya Chatthanathon 6 , Naraporn Somboonna 6,7 ​​, Kriang Tungsanga 1 , Somying Tumwasorn 3 et Asada Leelahavanichkul 1, 3,

1. Département de médecine, Division de néphrologie, Faculté de médecine, Université Chulalongkorn, Bangkok 10330, Thaïlande ; s.tungsanga@gmail.com (ST) ; pkatavetin@yahoo.com (PC ); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Département de médecine, Division de médecine interne générale-néphrologie, Faculté de médecine, Université Chulalongkorn, Bangkok 10330, Thaïlande

3. Département de microbiologie, Faculté de médecine, Université Chulalongkorn, Bangkok 10330, Thaïlande ; mon-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (To) ; jubjiibb@hotmail.com (KU ); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Unité de recherche en néphrologie tropicale, Département de médecine tropicale clinique, Faculté de médecine tropicale, Université Mahidol, Bangkok 10400, Thaïlande ; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Unité d'immunologie tropicale et de recherche translationnelle, Département de médecine tropicale clinique, Faculté de médecine tropicale, Université Mahidol, Bangkok 10400, Thaïlande

6. Département de microbiologie, Faculté des sciences, Université Chulalongkorn, Bangkok 10330, Thaïlande ; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (N.-É.)

7. Unité de recherche sur le microbiome pour les probiotiques dans les aliments et les cosmétiques, Université Chulalongkorn, Bangkok 10330, Thaïlande